具有抗hiv活性的取代1,2,3－三唑並嘧啶新化合物，製備方法及用途的製作方法

2023-06-19 16:50:11 2

專利名稱:具有抗hiv活性的取代1,2,3－三唑並嘧啶新化合物，製備方法及用途的製作方法
本發明涉及取代嘌呤和其類似物取代1，2，3-三唑類新化合物。該類新化合物對HIV-1 mRNA的TAR RNA區域具有結合作用，能夠抑制HIV-1 Tat與TARRNA的結合，從而幹擾病毒的複製，產生抗病毒活性。抑制HIV-1體外複製實驗結果表明，在不顯示毒性的劑量下，該類化合物顯示了很好的抗病毒活性，這與體外轉錄的實驗結果相吻合。
HIV TAR RNA是存在於HIV-1病毒新生mRNA 5』末端的基因組結構，其在HIV-1病毒複製中的作用是與HIV-1 Tat蛋白結合，從而激活病毒的轉錄，促進病毒轉錄物延長，提高完整mRNA的轉錄水平，使病毒得以有效複製。目前抗HIV-1藥物的主要針對病毒複製和轉錄兩個階段的關鍵酶蛋白酶和逆轉錄酶，但這兩種酶由於病毒本身的變異和遺傳異質性而極易產生耐藥性，在一定程度上限制了此類藥物的使用和療效。因此，研究者再次回到HIV-1病毒的基礎研究中，發現了Tat蛋白與TAR RNA的結合在HIV-1生命周期中的重要作用。因此HIV-1 Tat TAR RNA相互作用成為近年來HIV研究領域的熱點之一。目前，國外有一些研究機構在從事以Tat TAR RNA相互作用為靶抗HIV藥物的研究；本課題組是國內最早開展對該靶點進行藥物設計合成及抗病毒活性評價的課題組，已經申請相關專利，並發表多篇研究論文。因此，如果能以TAR RNA為作用靶點，發現一種新的抗HIV-1的藥物，就可以達到醫治愛滋病患者的目的。
本發明中所涉及的化合物的分子結構為全新結構，經生物活性評價證明是能有效抗HIV-1的物質，因此可用於愛滋病的治療。
本發明更確切的涉及(I)和(II)化合物。
其中R1所代表的基團選自
S(CH2)nR3，其中R3代表其中R3代表氨基(C1～C6)烷基、取代氨基(C1～C6)烷基，單取代胍基(C1～C6)烷基，雙取代胍基(C1～C6)烷基，各基團的烷基部分可以是直鏈或支鏈的，n是1～4的整數，S(CH2)nCOR3，S(CH2)nCONHR3，(CH2)nR3，(CH2)nNHR3，(CH2)nOR3，(CH2)nSR3，(CH2)nCOR3和(CH2)nCONHR3其中的R3是如上定義的，R2所代表的基團選自氫、直鏈或支鏈(C1～C6)烷基、芳基、雜環、胺基直鏈或支鏈(C1～C6)烷基、羥基直鏈或支鏈(C1～C6)烷基，芳基直鏈或支鏈(C1～C6)烷基，雜環直鏈或支鏈(C1～C6)烷基，R4所代表的基團選自(CH2)nR5，其中R5代表的基團選自氨基直鏈或支鏈(C1～C6)烷基、取代氨基直鏈或支鏈(C1～C6)烷基，單胍基直鏈或支鏈(C1～C6)烷基，二胍基直鏈或支鏈(C1～C6)烷基，n是1～4的整數，(CH2)nNHR5，(CH2)nOR5，(CH2)nSR5，(CH2)nCOR5和(CH2)nCONHR5其中的R5是如上定義的，Ra和Rb可以相同或不同，彼此獨立的所代表的基團選自氫，直鏈或支鏈(C1～C6)烷基、氨基、直鏈或支鏈烷基(C1～C6)氨基、芳基、雜環、芳胺基、雜環胺基......。
所有化合物及其在藥學上可接受的酸或鹼所形成的加成鹽，毫無疑問--「芳基」可被理解為苯基、萘基、四氫萘基、二氫萘基、茚基或2，3-二氫茚基，各自任選的被一個或多個相同或不同的基團取代，取代基選自滷素、羥基、氰基、硝基，直鏈或支鏈(C1～C6)烷基、直鏈或支鏈(C1～C6)烷氧基、氨基、直鏈或支鏈氨基(C1～C6)烷基，--其中各烷氧基部分可以是直鏈或支鏈的--，直鏈或支鏈(C1～C6)醯基、直鏈或支鏈(C1～C6)烷氧基羰基，直鏈或支鏈(C1～C6)烷基氨基羰基和氧代。
--「雜環」被理解為飽和或不飽和的單-或-二環基團，具有芳族和非芳族特徵，具有5至12個環原子，含有一個、兩個或三個相同或不同的雜原子，雜原子選自氧、氮、硫，雜環被理解為可以任選的被一個或多個相同或不同的取代基取代，取代基選自滷素、羥基、直鏈或支鏈(C1～C6)烷基、直鏈或支鏈(C1～C6)烷氧基、硝基、氧代和氨基(任意被一個或兩個直鏈或支鏈(C1～C6)烷基取代)。
在雜環中，可以象徵性而不加任何限制的提到吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、4-H-吡喃-4-酮、吡嗪基、嘧啶基、異噁唑基、四唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、1，2，3-噻二唑基......。
在藥學上可接受的酸中，可以不加限制的提到鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、樟腦酸等。
在藥學所接受的鹼中，可以不加任何限制的提到氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺等。
按照一種有利的變例，優選的本發明化合物是，其中，R1是S(CH2)nCOR3，n＝1，其中R3是如式(I)定義的。R4是(CH2)nCOR5，n＝1，其中R5是如式(II)定義的。按照一種有利的變例，優選的取代基R1是CONR3aR3b其中當R3a代表氫原子時，R3b代表氨基(C1～C6)烷基，胍基(C1～C6)烷基。優選取代基R4是(CH2)nCONR5aR5b其中當R5a代表氫原子時，R5b代表氨基(C1～C6)烷基，胍基(C1～C6)烷基。
按照本發明，優選的取代基R2是氫原子和胺基直鏈(C1～C6)烷基。尤其有利的是R2代表氫原子和N，N-二甲基胺基丙基、N，N-二乙基胺基乙基。
按照本發明，優選的化合物是N-(2-氨基乙基)-2-(2-二乙基胺基-6-甲基-9H-嘌呤-8-巰基)乙醯胺N-(3-氨基丙基)-2-(2-二乙基胺基-6-甲基-9H-嘌呤-8-巰基)乙醯胺N-(2-氨基乙基)-2-[2-二乙基胺基-9-(2-二乙基胺基乙基)-6-甲基-9H-嘌呤-8-巰基]乙醯胺N-(3-氨基丙基)-2-[2-二乙基胺基-9-(2-二乙基胺基乙基)-6-甲基-9H-嘌呤-8-巰基]乙醯胺N-(2-氨基乙基)-2-[2-二乙基胺基-9-(3-二甲基胺基丙基)-6-甲基-9H-嘌呤-8-巰基]乙醯胺N-(3-氨基丙基)-2-[2-二乙基胺基-9-(3-二甲基胺基丙基)-6-甲基-9H-嘌呤-8-巰基]乙醯胺
N-(2-氨基乙基)-2-(5-二乙基胺基-7-甲基-[1，2，3]三唑[4，5-d]並嘧啶-3-)乙醯胺N-(3-氨基丙基)-2-(5-二乙基胺基-7-甲基-[1，2，3]三唑[4，5-d]並嘧啶-3-)乙醯胺2-(2-二乙基胺基-6-甲基-9H-嘌呤-8-巰基)-N-(2-胍基乙基)-乙醯胺2-(2-二乙基胺基-6-甲基-9H-嘌呤-8-巰基)-N-(3-胍基丙基)-乙醯胺2-[2-二乙基胺基-9-(2-二乙基胺基乙基)-6-甲基-9H-嘌呤-8-巰基]-N-(2-胍基乙基)-乙醯胺2-[2-二乙基胺基-9-(2-二乙基胺基乙基)-6-甲基-9H-嘌呤-8-巰基]-N-(3-胍基丙基)-乙醯胺2-[2-二乙基胺基-9-(3-二乙基胺基丙基)-6-甲基-9H-嘌呤-8-巰基]-N-(2-胍基乙基)-乙醯胺2-[2-二乙基胺基-9-(3-二乙基胺基丙基)-6-甲基-9H-嘌呤-8-巰基]-N-(3-胍基丙基)-乙醯胺2-(5-二乙基胺基-7-甲基-[1，2，3]三唑[4，5-d]並嘧啶-3-)-N-(2-胍基乙基)乙醯胺2-(5-二乙基胺基-7-甲基-[1，2，3]三唑[4，5-d]並嘧啶-3-)-N-(3-胍基丙基)乙醯胺優選化合物以及它們與藥學上可接受的酸或鹼所形成的加成鹽構成本發明完整內容的一部分。
本發明還涉及式(I)化合物和式(II)化合物的製備方法，其特徵在於使用(III)化合物作為原料 其中，Ra、Rb是如上定義的。
按照有機合成常規的取代條件，與氨(胺)反應得到式(IV)化合物 其中Ra、Rb、R2是如上定義的。
按照有機合成中硝基還原的反應條件，將式(IV)中的硝基結構還原為氨基(胺基)，得到式(V)化合物
其中Ra、Rb、R2是如上定義的。
按照有機合成中的環合反應條件，使該式(V)化合物與二硫化碳反應得到式(VI)化合物；與酸和亞硝酸鈉作用得到式(VII)化合物 其中Ra、Rb、R2是如上定義的。
按照有機合成中烷基化的反應條件，使式(VI)化合物和(VII)化合物分別與氯乙酸乙酯在鹼催化下反應，分別得到式(VII)化合物和式(IX)化合物 其中Ra、Rb、R2是如上定義的。
按照常規的醯胺化條件，用式(X)化合物處理式(VII)化合物，用式(XI)化合物處理式(IX)化合物R3aNHR3b(X) R5aNHR5b(XI)其中R3a、R3b、R5a、R5b是如上定義的。
得到式(Ia)化合物，即式(I)化合物的一個特定例子和式(IIa)化合物，即式(II)化合物的一個特定例子 其中Ra、Rb、R2、R3a、R3b、R5a、R5b是如上定義的。
將式(Ia)化合物和式(IIa)化合物分別置於式(XII)化合物作用下
得到(Ib)化合物，即式(I)化合物的一個特定例子和式(II)化合物，即式(IIb)化合物的一個特定例子 其中Ra、Rb、R2、R3a、R5a是如上定義的。
化合物(Ia)和(IIa)、(Ib)和(IIb)構成本化合物的整體。如果必要的話，這些化合物按照常規純化工藝進行純化，如果需要的話，可以任選的用藥學上可以接受的酸或鹼轉化為加成鹽。
式(III)、(X)、(XI)、(XII)化合物是商業上可以得到的化合物，或者是按照有機合成的已知方法得到的化合物。
本發明還涉及藥物組合物，包含至少一種式(I)和式(II)化合物或與藥學上可接受的酸或鹼所形成的加成鹽作為活性成分，單獨或結合一種或幾種藥學上可接受的、惰性的、無毒的賦形劑或載體。
在按照本發明的藥物組合中，可以特別提到適用於口服、胃腸外(靜脈內、肌肉或皮下)，經皮或透皮、經鼻、直腸、經眼或呼吸給藥的那些，尤其是片劑或糖衣丸、舌下片、扁囊劑、膠囊劑、酊劑、栓劑、霜劑、軟膏劑、皮膚凝膠、可注射或可飲用製劑、氣霧劑、滴眼劑或滴鼻劑等。
本發明化合物具有抗HIV-1活性。含有至少一種式(I)或式(II)化合物的藥物組合因此可以用於愛滋病的治療。
作為藥物，由於劑量因患者年齡與體重、給藥途徑、疾病性質與嚴重性和所接受的任何其它治療而異。
下列實施例闡述而絕非限制本發明所用原料和試劑是已知的產品，或者是按照已知操作製備的產品。
實施例和合成步驟中所述化合物的結構是按照常規的光譜技術(紅外、NMR、EI質譜、FAB+--質譜......。
實施例1N-(2-氨基乙基)-2-(2-二乙基胺基-6-甲基-9H-嘌呤-8-巰基)乙醯胺步驟AN2，N2-二乙基-6-甲基-5-硝基-嘧啶-2，4-二胺將2-N，N-二乙基胺基-4-氯-6-甲基-5-硝基-嘧啶1.0g以20ml無水乙醇溶解，加入26％的5ml濃氨水，常溫攪拌12h，蒸除乙醇及過量氨水，水洗後乾燥得預期產物。
步驟BN2，N2-二乙基-6-甲基-嘧啶-2，4，5-三胺將步驟A中得到的產物2.21g以30ml無水甲醇溶解，10％Pd/C 0.11g催化下常溫常壓加氫還原，反應24h後，濾除催化劑，蒸除溶劑，得預期產物。
步驟C2-N2，N2-二乙胺基-6-甲基嘌呤-8-硫酮將步驟B中的產物1.9g溶於20ml無水乙醇中，加入KOH 0.56g，攪拌下常溫滴加二硫化碳0.5ml，滴加完畢後常溫反應1h，加熱回流5h。蒸除乙醇，殘餘物以15ml水溶解，以15％的HCl調節pH＝3，生成大量白色固體，無水乙醇重結晶獲得預期產物。
步驟D(2-二乙基胺基-6-甲基-9H-嘌呤-8-)巰基乙酸乙酯將步驟C中的產物1.5g溶於含有氯乙酸乙酯1.16g，無水碳酸鉀1.3g，碘化鉀0.05g的50ml的四氫呋喃中，常溫攪拌反應12h，濾除無機鹽，濾液濃縮後柱層析得預期產物。
步驟EN-(2-氨基乙基)-2-(2-二乙基胺基-6-甲基-9H-嘌呤-8-巰基)乙醯胺將步驟D中的產物5a 0.45g溶於10ml含有0.42g 1，2-乙二胺的無水甲醇中，氮氣保護下回流8h。減壓蒸除溶劑和部分1，2-乙二胺，柱層析得預期產物。
淡黃色粘稠物FAB+MS3371H NMR3.49，3.44，3.23，2.67，2.43，1.10實施例2N-(3-氨基丙基)-2-(2-二乙基胺基-6-甲基-9H-嘌呤-8-巰基)乙醯胺操作步驟同實施例1，在步驟E中使用1，3-丙二胺作為反應物。
淡黃色粘稠物FAB+MS3511H NMR3.49，3.21，3.15，3.00，2.50，2.41，2.20，1.50，1.20，0.98實施例3N-(2-氨基乙基)-2-[2-二乙基胺基-9-(2-二乙基胺基乙基)-6-甲基-9H-嘌呤-8-巰基]乙醯胺操作步驟同實施例1，在步驟A中使用N，N-二乙基乙二胺作為反應物。
黃色油狀物FAB+MS437.2(M+1)1H NMR8.59，4.06，3.83，3.62～3.69，3.29～3.35，2.75～2.82，2.63，2.56～2.63，1.10～1.27，實施例4N-(3-氨基丙基)-2-[2-二乙基胺基-9-(2-二乙基胺基乙基)-6-甲基-9H-嘌呤-8-巰基]乙醯胺操作步驟同實施例3，在步驟E中使用1，3-丙二胺作為反應物。
黃色油狀物FAB+MS450.7(M+1)1H NMR8.57，4.03～4.08，3.82，3.66，3.30～3.37，2.60～2.79，2.55，2.52～2.58，1.56～1.65，1.00～1.20實施例5N-(2-氨基乙基)-2-[2-二乙基胺基-9-(3-二甲基胺基丙基)-6-甲基-9H-嘌呤-8-巰基]乙醯胺操作步驟同實施例1，在步驟A中使用N，N-二甲基-1，3-丙二胺作為反應物。
黃色油狀物FAB+MS422.01H NMR8.54，4.04～4.09，3.84，3.66，3.29～3.35，2.78～2.82，2.57，2.32，2.24，1.93～1.98，1.20實施例6N-(3-氨基丙基)-2-[2-二乙基胺基-9-(3-二甲基胺基丙基)-6-甲基-9H-嘌呤-8-巰基]乙醯胺操作步驟同實施例5，在步驟E中使用1，3-丙二胺作為反應物。
黃色油狀物FAB+MS436.81H NMR4.03～4.08，3.83，.3.66，3.30～3.34，2.68～2.71，2.55，2.30～2.35，2.24，1.92～1.97，1.56～1.63，1.19實施例7N-(2-氨基乙基)-2-(5-二乙基胺基-7-甲基-[1，2，3]三唑[4，5-d]並嘧啶-3-)乙醯胺步驟F5-二乙胺基-7-甲基-3H-[1，2，3]三唑並[4，5-d]嘧啶將1.1g N2，N2-二乙基-6-甲基-嘧啶-2，4，5-三胺溶於3ml 36％的乙酸中，在-5℃滴加2ml含0.45g亞硝酸鈉的水溶液，後在35℃水浴下反應4h。將反應混合物傾入100ml冷水中，將析出的固體過濾乾燥，即得預期產物。
黃色晶體熔點169～171℃，EI-MS2061H NMR3.81，2.84，1.63，1.39步驟G(5-二乙基胺基-7-甲基-[1，2，3]三唑並[4，5-d]嘧啶-3-)-乙酸乙酯將步驟F中得到的產物0.8g溶於30ml含有0.6g氯乙酸乙酯、0.6g無水碳酸鉀和0.05g碘化鉀的丙酮中，回流反應8h，濾除無機鹽後旋幹溶劑，柱層析獲得預期產物。
黃色晶體熔點90～92℃EI-MS2921H NMR5.21，4.24，3.72，2.80，1.33，1.21步驟HN-(2-氨基乙基)-2-(5-二乙基胺基-7-甲基-[1，2，3]三唑[4，5-d]並嘧啶-3-)乙醯胺將步驟G中的產物0.5g溶於15ml含有0.52g乙二胺的無水乙醇中，氮氣保護下加熱回流8h，j減壓蒸除溶劑和部分乙二胺，柱層析得預期產物。
白色固體熔點163～166℃EI-MS3061H NMR5.14，3.73，3.34，2.80，2.78，1.65，1.24實施例8N-(3-氨基丙基)-2-(5-二乙基胺基-7-甲基-[1，2，3]三唑[4，5-d]並嘧啶-3-)乙醯胺操作步驟同實施例7，在步驟G中使用1，3-丙二胺作為反應物。
白色固體熔點155～157℃EI-MS3201H NMR5.11，3.73，3.39，2.78，2.71
實施例92-(2-二乙基胺基-6-甲基-9H-嘌呤-8-巰基)-N-(2-胍基乙基)-乙醯胺步驟I將0.15g三氧化硫脲一水合物在1h內於35℃下分批加入15ml溶有0.4g實施例1得到的化合物的無水乙醇中，在35～45℃保溫反應2h，蒸出除溶劑，柱層析純化。
淺黃色粘稠固體FAB+MS379.81H NMR4.10，3.90，3.32，3.20，2.62，1.02實施例102-(2-二乙基胺基-6-甲基-9H-嘌呤-8-巰基)-N-(3-胍基丙基)-乙醯胺操作同實施例9，在步驟I中使用實施例2得到的化合物作為反應物。
淺黃色粘稠固體FAB+MS393.41H NMR3.48，3.08，3.20，2.63，2.43，1.50，1.20，1.01實施例112-[2-二乙基胺基-9-(2-二乙基胺基乙基)-6-甲基-9H-嘌呤-8-巰基]-N-(2-胍基乙基)-乙醯胺操作同實施例9，在步驟I中使用實施例3得到的化合物作為反應物。
淺黃色粘稠固體FAB+MS479.1(M+1)1H NMR4.63，4.28，3.81，3.43，3.21～3.24，3.11～3.23，2.99～3.06，2.34，1.13，0.97，實施例122-[2-二乙基胺基-9-(2-二乙基胺基乙基)-6-甲基-9H-嘌呤-8-巰基]-N-(3-胍基丙基)-乙醯胺操作同實施例9，在步驟I中使用實施例4得到的化合物作為反應物。
淺黃色粘稠固體FAB+MS493.4(M+1)1H NMR4.59，3.76，3.28～3.33，3.12～3.17，3.00～3.10，2.41，1.40～1.70，1.13，1.00實施例132-[2-二乙基胺基-9-(3-二乙基胺基丙基)-6-甲基-9H-嘌呤-8-巰基]-N-(2-胍基乙基)-乙醯胺操作同實施例9，在步驟I中使用實施例5得到的化合物作為反應物。
淺黃色粘稠固體
FAB+MS464.91H NMR4.26～4.31，3.61，3.46，3.18～3.29，3.01～3.07，2.68，2.40，2.16～2.21，0.99實施例142-[2-二乙基胺基-9-(3-二乙基胺基丙基)-6-甲基-9H-嘌呤-8-巰基]-N-(3-胍基丙基)-乙醯胺操作同實施例9，在步驟I中使用實施例6得到的化合物作為反應物。
淺黃色粘稠固體FAB+MS477.81H NMR4.30，3.61，3.48，3.37，3.04～3.17，2.68，2.41，2.19，1.62，0.99實施例152-(5-二乙基胺基-7-甲基-[1，2，3]三唑[4，5-d]並嘧啶-3-)-N-(2-胍基乙基)乙醯胺操作同實施例9，在步驟I中使用實施例7得到的化合物作為反應物。
淺黃色粘稠固體FAB+MS349.5(M+1)1H NMR5.10，3.48～3.56，3.55，3.10，2.53，1.08實施例162-(5-二乙基胺基-7-甲基-[1，2，3]三唑[4，5-d]並嘧啶-3-)-N-(3-胍基丙基)乙醯胺操作同實施例9，在步驟I中使用實施例8得到的化合物作為反應物。
淺黃色粘稠固體FAB+MS362.71H NMR5.10，3.50，3.17，2.99，2.56，1.64，1.01實施例18轉錄水平拮抗HIV-1 Tat TAR RNA的結合我們成功構建了兩個質粒，一個是Tat基因表達質粒(plasmid I)，另一個是以HIV-1 LTR片段為啟動子，含有氯黴素乙醯轉移酶(CAT)報告基因的質粒(plasmid II)。轉染大腸桿菌後，經酶切鑑定得到陽性克隆。利用磷酸鈣介導這兩種質粒共轉染293 T細胞，24小時後加入3種樣品，濃度為30μmol/L。收集48小時培養上清液，用CAT ELISA試劑盒在405/490nm波長下檢測上清液中的CAT活性。考察樣品對Tat-TAR相互作用的影響。
以未加樣品plasmid I、II共轉染體系的CAT活性為100％，用相對活性表示加樣共轉染體系的CAT活性。
實施例19抑制HIV-1複製體外實驗。
採用MT4細胞與HIV IIIB株進行試驗，使用的病毒量分別為100TCID50和1000TCID50(tissue cultured dose).MT4細胞和HIV IIIB株與不同劑量下的藥物培養5天後，在顯微鏡下觀察CPE(細胞病變---空泡、腫脹、融合等)。
設立五組實驗對照藥物+MT4細胞空白對照MT4細胞+HIV IIIB陰性對照水+MT4細胞+HIV IIIB陽性對照AZT+MT4細胞+HIV IIIB實驗組藥物+MT4細胞+HIV IIIB。
權利要求
1.式(II)化合物 其中R4所代表的基團選自(CH2)nCONHR5，其中R5代表的基團選自氨基直鏈或支鏈(C1～C6)烷基、取代氨基直鏈或支鏈(C1～C6)烷基，單胍基直鏈或支鏈(C1～C6)烷基，二胍基直鏈或支鏈(C1～C6)烷基，n＝1～4，(CH2)nR5，(CH2)nNHR5，(CH2)nOR5，(CH2)nSR5，(CH2)nCOR5，其中的R5是如上定義的，Ra、Rb彼此獨立代表的基團選自氫原子、直鏈或支鏈(C1～C6)烷基、氨基、直鏈或支鏈烷基(C1～C6)氨基、芳基、雜環、芳胺基、雜環胺基，所有化合物及其在藥學上可接受的酸或鹼所形成的加成鹽。
2.根據權利要求
1的式(II)化合物，它是R4為(CH2)nCONHR5，其中n＝1，R5為2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-胍基乙基或3-胍基丙基，Ra為N，N-二乙基胺基，Rb為甲基的化合物任意其中之一，及其與藥學上可接受的酸或鹼所形成的加成鹽。
3.式(II)化合物的製備方法，其特徵在於使用(III)化合物作為原料 其中，Ra、Rb是如上定義的，按照有機合成常規的取代條件，與氨(胺)反應得到式(IV)化合物 其中Ra、Rb、R2是如上定義的，按照有機合成中硝基還原的反應條件，將式(IV)中的硝基結構還原為氨基胺基)，得到式(V)化合物 其中Ra、Rb、R2是如上定義的，按照有機合成中的環合反應條件，使該式(V)化合物與酸和亞硝酸鈉作用得到式(VII)化合物 其中Ra、Rb是如上定義的，按照有機合成中烷基化的反應條件，使(VII)化合物與氯乙酸乙酯在鹼催化下反應，得到式(IX)化合物 其中Ra、Rb是如上定義的，按照常規的醯胺化條件，用式(XI)化合物處理式(IX)化合物R5aNHR5b(XI)其中R5a是氫，R5b是氨基(C1-C6)烷基。得到式(IIa)化合物，即式(II)化合物的一個特定例子 其中Ra、Rb、R5a、R5b是如上定義的。將式(IIa)化合物置於式(XII)化合物作用下 得到式(IIb)化合物，即式(II)化合物的一個特定例子 其中Ra、Rb、是如上定義的，R5a是胍基烷基。
4.藥物組合物，包含至少一種根據權利要求
任意一項的式(II)化合物作為活性成分或與藥學上可接受的酸或鹼所形成的加成鹽作為活性成分，單獨或結合一種或幾種藥學上可接受的、惰性的、無毒的賦形劑或載體。
5.根據權利要求
1至2任意一項的式(II)化合物作為抗愛滋病用途。
專利摘要
式(II)化合物及其與藥學上可接受的酸或鹼所形成的加成鹽及藥物其中R
文檔編號A61P31/18GK1995042SQ200610170282
公開日2007年7月11日 申請日期2005年3月18日
發明者楊銘, 袁德凱, 龐瑞芳, 張春雷 申請人:北京大學導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan