一種含阿戈美拉汀的腸溶膠囊的藥用組合物的製作方法

2023-06-11 08:56:01 1

專利名稱：一種含阿戈美拉汀的腸溶膠囊的藥用組合物的製作方法
技術領域：
本發明屬於藥物緩釋製劑工藝領域，更具體的說，是一種含活性成分阿戈美拉汀的腸溶膠囊，主要用於抑鬱症的治療。
背景技術：
藥品名稱阿戈美拉汀英文名Agomelatine化學名稱N-[2-(7-甲氧基-I-萘基)乙基]乙醯胺結構式
O分子式=C15H17NO2分子量243·30據統計資料顯示全球每年用於抑鬱症醫療上的費用總計約為600億美元。中國目前抑鬱症的患病率約為3% 5%，抑鬱症患者估計有3600萬人，抑鬱症在我國造成的直接經濟負擔約為141億元，間接經濟損失約481億元，總經濟負擔達到621億元。抑鬱症作為高速發展的現代經濟的「副產品」，已經越來越廣泛地影響著人們的生活。阿戈美拉汀是一個具有全新作用機制的抗抑鬱新藥，它的創新性，在於其獨特的作用機理。它是全球首個褪黑素(MT1，MT2)受體的激動劑，同時也是五羥色胺2c (5HT2C)受體的拮抗劑。該產品對各種程度的抑鬱症患者均具有卓越的療效，對抑鬱症的所有核心症狀包括情緒低落、焦慮、內疚感、精神運動遲緩、睡眠障礙和日間疲勞等均有療效，更加徹底和持續性的緩解抑鬱症，該產品還可顯著降低患者復發的機率。阿戈美拉汀的藥物作用機理與目前普遍採用的抗抑鬱藥物完全不同，阿戈美拉汀分子直接與神經突觸後膜的五羥色胺2c(5HT2c)受體結合，從而發揮其抗抑鬱療效，且不增加突觸間隙的5-羥色胺濃度。這種獨特的作用機理使得阿戈美拉汀在迅速有效地發揮其抗抑鬱療效的同時，最大限度地避免了藥物副作用的發生。晝夜生理節律模式的破壞已被認為是抑鬱症病理生理學中的病原學因素之一，而這種內在節律的紊亂正是情緒異常變化的特徵，因此該類節律損傷的正常化已被認定為抗抑鬱症藥療效的新指標。褪黑素是一種內源性神經激素，僅在夜晚由松果體的垂體前葉分泌產生，並作用於集中存在於下丘腦視交叉上核(SCN)的褪黑素受體，參與調解哺乳動物的晝夜生理節律，是眾所周知的體內時間守護者，校正著受外部晝夜循環調節的生物鐘。阿戈美拉汀的另外一個獨特作用靶點在褪黑素受體，通過對MT1，MT2受體的激動作用，阿戈美拉汀很好地改善了患者的睡眠質量，同時提高患者日間的覺醒狀態。睡眠狀態的好壞與抑鬱症的轉歸有著互為因果的關係。據報導，80%的抑鬱症患者均不同程度地存在著睡眠障礙的問題。睡眠質量的改善直接促進了抑鬱症患者整體臨床狀況的改善。阿戈美拉汀在人體生理pH範圍的水溶液中溶解度極低，但由於其普通劑量(25mg/片)與其溶解度比值約為100ml，因此按BCS分類將其歸為高溶解性藥物。其口服吸收迅速，吸收率在80%以上，但由於首過效應作用，使其的生物利用率很低(約3%)。阿戈美拉汀的用藥個體差異也很大。CN101152143A公開了含阿戈美拉汀的固體藥物組合物，其發明中包含活性成分阿戈美拉汀和一種非離子型親水表面活性劑。通過此種組合提高阿戈美拉汀的人體生物利用度。本發明人認為正是由於首過效應的作用引起其生物利用率低，僅通過此種方法並不能解決根本問題。

發明內容
本發明主要由兩部分組成含藥部分和腸溶部分。其在胃中不釋放或少量釋放藥物，進入腸道後腸溶部分開始溶解同時釋放出全部藥物。其中腸部分可以是腸溶膠囊囊殼，也可以是在腸道生理條件下可以溶解的腸溶聚合材料。第一釋放過程是指釋放介質在pHl-4範圍內，體外釋放度測定實驗中從O到2小時的過程。合適的釋放度測定實驗是按照中國藥典2010年版附錄關於腸溶製劑釋放度記述的測定方法，在溶出儀中37 V下的釋放介質中進行，或作本領域內技術人員熟知的變動。在此過程期間溶解的藥物比率是藥物總量的0-20%。在根據本發明的劑型的有利實施方案中，0-10%或以下部分被分配到此範圍以內溶解。第二釋放過程是指釋放介質在pH5. 8-7. 6範圍內，體外釋放度測定實驗中，2小時以後(即第一釋放過程後)藥物仍持續的溶解釋放分布的時間段。本發明因而提出藥物劑型的第二釋放過程完全溶解時間是在第一釋放過程後接下來的2小時之內，並優選在I小時之內。本發明的劑型含有I-IOOmg阿戈美拉汀活性成分，並優選3_50mg阿戈美拉汀。本發明的藥物組合物主要包括以下幾個部分(I)含藥部分含藥部分可通過將藥物阿戈美拉汀溶解於溶液包附於空白小丸；也可以與賦形劑混合後製備成小丸；還可以和稀釋劑混合加工成藥物輔料混合物，直接用於充填腸溶膠囊。空白小丸可以是糖丸也可以微晶纖維素丸等市售成品；賦形劑可以是蔗糖、微晶纖維素和澱粉等；稀釋劑可以是微晶纖維素、澱粉、羥丙甲纖維素、聚維酮、可壓性澱粉、甘露醇、山梨醇及乳糖的混合物製備.可以加入其它的功能賦形劑如崩解劑和潤滑劑。本領域內任何技術人員均熟知對這些功能賦形劑以及稀釋劑的選擇。或者，可通過用水等潤溼劑或粘合劑將藥物與合適的稀釋劑、崩解劑和粘合聚合物的混合物制粒；整粒並乾燥顆粒；加入潤滑齊 ，繼而填充入腸溶膠囊來製備。所用方法是藥學文獻敘述的常規方法。(2)腸溶部分用限制擴散的聚合物包衣將含藥小丸包腸溶衣可以製備腸溶小丸；也可以是市售成品的腸溶膠囊囊殼。合適的聚合物可以選自羥丙甲纖維素酞酸酯(HPMCP)、醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、丙烯酸樹脂II、丙烯酸樹脂III和甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物如Rohm Pharma出售的Eudragit S和Eudragit L及卡樂康公司(Colorcon)出售的雅克宜(Acryl-EZE)等。包衣方法可以包括在包衣鍋或流化床包衣設備中，將聚合物溶液噴到小丸上。根據所採用的聚合物的性質，溶劑可以是有機溶劑或含水溶劑。具體方法可參照廠家提供使用方法。其用量為小丸重的5% -20%，優選8% -15%。(3)隔離層由於輔料理化性質不同和選擇不同，因此使小丸本身具有不同程度的酸鹼性，如果顯酸性則延長腸溶衣溶解，如果顯鹼性則加速腸溶衣溶解。合適的隔離層可以選自聚維酮(PVP)、羥丙甲纖維素(HPMC)和OPADRY系列等水溶性包衣材料。根據所採用的聚合物的性質，溶劑可以是有機溶劑或含水溶劑。具體方法可參照廠家提供使用方法。其用量為素片重的1% _5%，優選2% -3%。·由於原料幾乎不溶於水溶液，因此為了提高其溶解度，同時避免由於原料批次不同導致的粒徑大小及大小比例的不同所帶來的溶解吸收問題，所以將原料預處理。如粉碎，可以單獨粉碎，也可以與一種或幾種輔料共同粉碎；所用輔料可以是乳糖、澱粉、甘露醇、二氧化矽、硬脂酸鎂、羥丙甲纖維素和聚維酮等。處理後原料粒徑不大於120 μ m，優選不大於90 μ m。當然當原料以溶解狀態應用時則可以無需處理。取腸溶膠囊，照釋放度測定法(附錄XD第二法方法2)，採用溶出度測定法第三法裝置，以O. lmol/L鹽酸溶液(9-1000) 250ml為溶出介質，分別調節轉速50轉/分，依法操作，經2小時時取樣，並立即將攪拌槳升出液面，棄去各溶出杯中的酸液。隨後在各溶出杯中加入預熱至37°C ±0. 5°C ρΗ6· 8磷酸緩衝液(取O. lmol/L鹽酸溶液和O. 2mol/L磷酸鈉溶液，按3 I混合均勻)250ml作為釋放介質,轉速不變,繼續依法操作,經10min、20min、30min、45min和60min時分別取樣,作為供試溶液，並即時補充相同溫度相同體積的釋放介質。應用高效液相，在230nm波長出測定。


圖I阿戈美拉汀腸溶膠囊實施例I釋放曲線；圖2阿戈美拉汀腸溶膠囊實施例2釋放曲線；圖3阿戈美拉汀腸溶膠囊實施例3釋放曲線；圖4阿戈美拉汀腸溶膠囊實施例4釋放曲線；圖5阿戈美拉汀腸溶膠囊實施例5釋放曲線。
具體實施例方式下列實施例是對本發明的進一步解釋，但不意味著限制本發明實施例I含2mg阿戈美拉汀的腸溶小丸阿戈美拉汀2. 6g2%羥丙甲纖維素(70%乙醇) 150g空白小丸120g工藝a、將處方量的阿戈美拉汀溶於處方量的2%羥丙甲纖維素(50%乙醇)中；
b、將空白小丸置於流化床中預熱，使物料溫度為40°C ；C、以3ml/min速度將藥液包附於小丸上至完。隔離衣層羥丙甲纖維素2g水IOOg工藝a、將處方量的羥丙甲纖維素溶於處方量的水中；b、將含藥小丸IOOg置於流化床中預熱，使物料溫度為40°C ；·C、以3ml/min速度包衣至完。腸溶衣層
Eudragit SIOg
氫氧化鈉溶液(lmol/1)3.5g
水90
檸檬酸三乙酯Ig
滑石粉2.5g工藝a、將處方量的Eudragit S分散於30g的水中；b、將氫氧化鈉溶液(lmol/1)在攪拌條件下滴入至完，並繼續攪拌30分鐘，加入處方量的檸檬酸三乙酯和滑石粉，配成包衣液備用；C、將上述含藥小丸置於流化床中預熱，使其溫度為40°C ；d、以4ml/min速度包衣，當片重增重6%和8%時取樣適量；剩餘包衣液噴至完,於40°C通風烘箱中固化4小時。後按中間體含量裝填普通膠囊中。實施例2含3mg阿戈美拉汀的腸溶小丸阿戈美拉汀4. 5g10%聚維酮(70% 乙醇)250g空白小丸180g隔離衣層聚維酮3g水IOOg工藝a、將處方量的聚維酮溶於處方量的水中；b、將含藥小丸150g置於流化床中預熱，使物料溫度為40°C ；C、以3ml/min速度包衣至完。腸溶衣層
Eudragit L30D-5550g
水150g
檸檬酸三乙酯1.5g
滑石粉4g
工藝a、將處方中各組分按處方量混勻備用；b、將上述含藥小丸置於流化床中預熱，使片床溫度為40°C ；C、以4ml/min速度包衣，當片重增重6%和8%時取樣適量；剩餘包衣液噴至完,於40°C通風烘箱中固化4小時。後按150mg每粒裝填普通膠囊中。實施例3含5mg阿戈美拉汀的腸溶膠囊將原輔料混合均勻，以200mg每粒罐裝腸溶膠囊。
阿戈美拉汀5g
乳糖(Starlac)95g
乳糖(Flowlac200)14
Stachl50085g
二氧化矽0.5g
硬脂酸鎂0.5 g實施例4含IOmg阿戈美拉汀的含藥小丸將原輔料在一起混合，加水製成軟材，通過擠壓製成含藥小丸。阿戈美拉汀IOg蔗糖240g水QS隔離衣層0padry03B137314g水30g工藝a、將處方量的0padry03B13731分散於處方量的水中；b、將含藥小丸200g置於流化床中預熱，使片床溫度為40°C ；c、以3ml/min速度包衣至完。腸溶衣層Acryl-EZE 93097269 BEIGE 20g水IOOg工藝a、將Acryl-EZE 93097269 BEIGE分散於水中並持續攪拌30分鐘；b、將上述小丸置於流化床中預熱，使物料溫度為30°C ；C、以4ml/min速度包衣，當片重增重6%和8%時取樣適量；剩餘包衣液噴至完，於40 V通風烘箱中固化4小時。按中間體含量填充膠囊。實施例5含25mg阿戈美拉汀的腸溶膠囊將下列物質中的前五種在一起混合，溼法制粒，乾燥並整粒。然後將顆粒與二氧化娃混合按192mg每粒填充腸溶膠囊中。阿戈美拉汀25g
乳糖IOOg
預膠化澱粉50g
聚維酮4.8g 竣甲 疋粉納12g
水QS
二氧化矽0.2 g
權利要求
1.一種含阿戈美拉汀的腸溶膠囊的藥用組合物，其特徵在於主要由含藥部分和腸溶材料部分組成，含藥部分和腸溶材料部分之間可以有一層隔離層。
2.根據權利要求I所述的藥物組合物，其特徵在於它含有的活性成分以阿戈美拉汀計為Img-IOOmg,優選3_50mg阿戈美拉汀。
3.根據權利要求I所述的藥用組合物，其特徵在於，釋放度測定實驗在釋放介質PH值1-4條件下，O到120分鐘釋放藥物是總量的0-20%。
4.根據權利要求I所述的藥用組合物，其特徵在於，釋放度測定實驗在釋放介質PH值5. 8-7. 6條件下，120分鐘以後的時間段內持續溶解分布的那一部分完全溶解時間是在120分鐘之內，優選60分鐘之內。
5.根據權利要求I所述的藥用組合物，其特徵在於稀釋劑選自微晶纖維素、澱粉、可壓性澱粉、甘露醇、山梨醇、乳糖中的一種或多種的混合物；崩解劑選自羧甲澱粉納、交聯聚維酮、交聯羧甲纖維素鈉中的一種或多種的混合物；潤滑劑選自硬脂酸鎂、二氧化矽或兩者混合物；空白小丸可以是糖丸也可以微晶纖維素丸等市售成品。
6.根據權利要求I所述的藥物組合物，其特徵在於腸溶材料可以選自羥丙甲纖維素酞酸酯(HPMCP)、醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、丙烯酸樹脂II、丙烯酸樹脂III和甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物，也可以是市售成品的腸溶膠囊囊殼。
7.根據權利要求I所述的藥物組合物，其特徵在於隔離層材料可以選自聚維酮(PVP)、羥丙甲纖維素(HPMC)和OPADRY系列等水溶性包衣材料。
8.根據權利要求1-7任一項所述的藥物組合物，其特徵在於用於治療抑鬱、焦慮、調整睡眠節律及調節生物鐘作用。
全文摘要
一種含阿戈美拉汀的腸溶膠囊的藥用組合物，其特徵在於主要由含藥部分和腸溶材料部分組成。含有的活性成分阿戈美拉汀為1mg-100mg。本發明的腸溶製劑用於治療抑鬱、焦慮、調整睡眠節律及調節生物鐘作用，具有主藥含量少和生物利用度高等優點。
文檔編號A61P25/20GK102949376SQ20111019870
公開日2013年3月6日 申請日期2011年8月25日 優先權日2011年8月25日
發明者王博, 李洪起, 任曉文, 連瀟嫣 申請人:天津藥物研究院