非諾貝特軟膠囊及其製備方法

2023-06-11 06:37:56

專利名稱：非諾貝特軟膠囊及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種非諾貝特軟膠囊，主要是軟膠囊內容物的組成，以及這種非諾貝特軟膠囊的製備方法。
非諾貝特在肝臟代謝，半衰期約20h，在體內分子中的酯鍵水解生成具有藥理活性的非諾貝特酸。非諾貝特代謝後85％-90％由尿排出，少量經糞排洩。
非諾貝特在水中不溶，口服後吸收約60％，服藥後4-6h達血藥峰濃度，每日服用300mg，可得到較為穩定的血藥濃度15μg/mL。
為了提高非諾貝特的體外溶出度和體內生物利用度，主要是將其微粉化，如製成固體分散體後再過120目篩，或者直接微粉化或與表面活性劑共微粉化，以提高在水中的溶出度。
目前非諾貝特藥物的劑型主要為片劑和膠囊，但這種膠囊是細顆粒膠囊，而不是軟膠囊。
國內有報導將非諾貝特與PVP製成固體分散體，粉碎後壓片，測定片劑溶出度，高於未製成固體分散體的製劑。但固體分散技術目前難以在生產中推廣。
EP 256933公開了將非諾貝特微粉化至50μm，加粘合劑製成顆粒劑，與普通製劑(粒徑150μm)比較，溶出度有所提高。
EP 330532公開了非諾貝特與表面活性劑月桂基硫酸鈉共微粉化，以聚乙烯吡咯烷酮水液制粒後裝入膠囊，這種工藝製成的非諾貝特膠囊，生物利用度高於EP 256933的生物利用度。
由福赫尼實驗室股份有限公司申請的CN 1243438A公開了一種即刻釋放型非諾貝特組合物，組成為非諾貝特小於20μm，親水性聚合物為聚乙烯吡咯烷酮(佔20％以上)和可有可無的表面活性劑。以此組成製成的片劑15分鐘溶出近90％。該專利中公開了用水分散惰性載體，微粉化非諾貝特、表面活性劑、親水性聚合物等結合以提高溶出度和生物利用度，但該專利用到的輔料品種多，量大，佔82.3％，非諾貝特僅佔17.7％。
由埃迪安埃迪法姆藥品實驗室申請CN1360499A公開了含微粉化非諾貝特、表面活性劑(月桂基硫酸鈉)和作為增溶助劑的粘合性纖維素衍生物(優選羥丙基甲基纖維素)的藥物組合物，非諾貝特佔60％-75％，體內生物利用度提高。
本發明的上述發明目的是通過下述技術方案來實現的。
首先，本發明提供一種非諾貝特軟膠囊，其中軟膠囊的內容物含有下述組分(A)非諾貝特10～55重量％；(B)聚合度為200～600的聚乙二醇15～65重量％；(C)聚合度大於600～6000的聚乙二醇0.2～10％；(D)C2～C6二元醇0～25重量％。
同時，本發明提供一種上述非諾貝特軟膠囊的製備方法，該方法包括將基質即聚合度為200～600的聚乙二醇、聚合度大於600～6000的聚乙二醇和C2～C6二元醇的一部分與非諾貝特混合均勻，經膠體磨研磨粉碎，然後再加入剩餘部分的上述基質，在保溫30～50℃的條件下灌裝、軋囊。
本發明的特點是將非諾貝特加至水性基質或油性基質中，少量非諾貝特溶解，呈分子狀態存在，未溶解的部分經膠體磨使成2～8μm、優選2～5μm微粒，製成一種軟膠囊，從而明顯提高體外溶出度。本發明的特點在於不加表面活性劑和增溶劑，不制粒。將非諾貝特加至水溶性的聚合度為200～600的聚乙二醇中，優選PEG400中，經膠體磨粉碎至最好2～5μm，少量非諾貝特溶解於PEG400中，大部分微粒被PEG400包裹、溼潤，囊殼破裂後，由非諾貝特---PEG組成的內容物立即與水接觸並溶解，明顯提高體外溶出度。
本發明的非諾貝特軟膠囊，其內容物之一為聚合度為200～600的聚乙二醇，優選其用量為30～55重量％，更優選為40～50重量％。另一種內容物為聚合度大於600～6000的聚乙二醇，優選聚合度為1000～2000的聚乙二醇，更優選聚合度為1000～1540的聚乙二醇，它們的用量優選為1～4重量％。另一種組分為C2～C6二元醇，為可加可不加的組分。當膠囊較大，其中的非諾貝特用量比例相對較少時，可以加入相對較多量的C2～C6二元醇，例如10～25重量％。
本發明中的非諾貝特最好為2～5μm，經膠體磨粉碎而成。每粒軟膠囊含微粉化非諾貝特100mg或200mg，最好佔內容物重的30％～50重量％。所述C2～C6二元醇例如為乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、丁二醇、己二醇等。優選使用乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇和丁二醇。
本發明的非諾貝特，經微粉化後製成軟膠囊劑型，囊殼一般由明膠、甘油及水組成。含水量2-5％，囊殼崩解時限10-15分鐘。
本發明也可採用油性基質製成軟膠囊，油性基質包括植物油如麻油、棉籽油等、氫化植物油及蜂蠟，非諾貝特加至溶化後的油中經膠體磨粉碎至2～8μm，優選2～5μm，非諾貝特佔內容物的30-50重量％。
表1 實施例1組成表配方 含量(g)所佔比例(重量％)非諾貝特200 49.4PEG4000 5 1.3PEG400 180 44.41，2-丙二醇 20 4.9溶出度試驗溶出介質水；溫度37℃±2℃；轉速100轉/分；取樣體積8mL；表面活性劑十二烷基硫酸鈉；檢測方法HPLC法。溶出度試驗結果見表2。
表2 溶出度測定結果樣品 時間(分)15 3045實施例1(％溶解)12.789.2 95.515分鐘時的溶出較低，系軟膠囊崩解稍慢所致，30分鐘後樣品溶出度即較大。
表3實施例2組成表配方 含量(g) 所佔比例(重量％)非諾貝特 200 49.4PEG10005 1.3PEG400 180 44.41，2-丙二醇204.9表4 溶出度測定結果樣品 時間(分)1530 45實施例1(％溶解) 23.2 92.8 96.4由於PEG1000粘度減小，可提高最初的溶出速率。
表5實施例3組成表配方 含量(g) 所佔比例(重量％)非諾貝特 100 32.2PEG1000 4 1.3PEG400194 62.61，2-丙二醇 10 3.2
表6溶出度試驗結果樣品時間(分)15 30 45實施例3(％溶解) 25.7 92.2 97.1本實施例降低了內容物的稠度，提高了最初的溶出度。
表7實施例4組成表配方 含量(g)所佔比例(重量％)非諾貝特 10035.5PEG10004 0.6PEG400 18063.8表8 實施例4溶出度試驗結果樣品 時間(分)15 30 45實施例4(％溶解)29.2 91.9 97.4實施例4 樣品的穩定性取實施例4製備的軟膠囊，按市售包裝(鋁塑包裝)置溫度為40℃。相對溼度為75％條件下加速試驗6個月，檢查外觀，測定含量和溶出度，試驗表明非諾貝特軟膠囊質量基本穩定，結果見表9。
表9實施例4樣品穩定性試驗結果時 間 性狀 含量(標示量 溶出度 (標示量％)(月) ％)0 囊殼軟 100.2 30分鐘 91.845分鐘 97.1
1囊殼軟 99.8 30分鐘 90.445分鐘 95.92囊殼軟 100.430分鐘 91.145分鐘 97.73囊殼軟 100.030分鐘 92.345分鐘 98.56囊殼軟，未見老 99.6 30分鐘 91.045分鐘 97.2實施例4 樣品在飢餓動物體中的藥動學試驗試驗在8個動物體中進行，試驗樣品實施例4製成的軟膠囊。在規定時間內採集血樣，測定水解後生成的非諾貝特酸。藥動學參數AUC、Cmax、Tmax的測定結果如下。
表10藥動學參數藥動學參數 實施例4樣品AUC0-t(μg.h/mL) 121.5Cmax(μg/mL) 4.83Tmax(小時) 5.7綜上，與已公開的專利比較，本發明處方獨特，不制粒，不加表面活性劑，囊殼破裂後，即時大量溶出；在製備工藝過程中，非諾貝特與聚乙二醇共微粉化，同時又充分溼潤，具有溶出快、生物利用度高的優點。
權利要求
1.一種非諾貝特軟膠囊，基於軟膠囊內容物的總重量，軟膠囊的內容物含有下述組分(A)非諾貝特10～55重量％；(B)聚合度為200～600的聚乙二醇15～65重量％；(C)聚合度大於600～6000的聚乙二醇0.2～10％；(D)C2～C6二元醇0～25重量％。
2.權利要求1所述的非諾貝特軟膠囊，其中所述非諾貝特的含量為30～50重量％，聚合度為200～600的聚乙二醇的含量為30～55重量％。
3.權利要求1或2所述的非諾貝特軟膠囊，其中所述聚合度為200～600的聚乙二醇為聚合度為400的聚乙二醇，所述聚合度大於600～6000的聚乙二醇為聚合度為1000～2000的聚乙二醇，所述C2～C6二元醇為乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇或丁二醇。
4.權利要求3所述的非諾貝特軟膠囊，其中聚合度為400的聚乙二醇的含量為40～50重量％，聚合度為1000～2000的聚乙二醇的含量為1～4重量％。
5.權利要求1或2所述的非諾貝特軟膠囊，其中非諾貝特微粒的粒徑大小為2～8μm。
6.權利要求1所述的非諾貝特軟膠囊的製備方法，該方法包括將基質即聚合度為200～600的聚乙二醇、聚合度大於600～6000的聚乙二醇和C2～C6二元醇的一部分與非諾貝特混合均勻，經膠體磨研磨粉碎，然後再加入剩餘部分的上述基質，在保溫30～50℃的條件下灌裝、軋囊。
7.權利要求6的方法，其中所述非諾貝特的含量為30～50重量％，聚合度為200～600的聚乙二醇的含量為30～55重量％。
8.權利要求5或6的方法，其中所述聚合度為200～600的聚乙二醇為聚合度為400的聚乙二醇，所述聚合度大於600～6000的聚乙二醇為聚合度為1000～2000的聚乙二醇，所述C2～C6二元醇為乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇或丁二醇。
9.權利要求8的方法，其中聚合度為400的聚乙二醇的含量為40～50重量％，聚合度為1000～2000的聚乙二醇的含量為1～4重量％。
10.權利要求5或6的方法，其中在膠體磨中將非諾貝特研磨成2～8μm的微粒。
全文摘要
本發明涉及含有微粉化的非諾貝特及聚乙二醇製成的軟膠囊。膠囊內容物含非諾貝特、聚合度為200～600的聚乙二醇、聚合度為大於600～6000的聚乙二醇，以及可有可無的C
文檔編號A61P3/00GK1460471SQ03148239
公開日2003年12月10日 申請日期2003年7月4日 優先權日2003年7月4日
發明者餘少鋒, 李志平 申請人:杭州兆鋒醫藥科技有限公司