化妝活性物質的製備方法
2023-06-11 20:40:11 2
專利名稱：化妝活性物質的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種以高產率和高純度製備式I化合物的新方法。
(式I)其中R是氫或具有1-6個碳原子的烷基，該烷基是直鏈的、支鏈的或環狀的，且在鏈或環中的任何位置有或沒有雜原子(氧、氮或硫)，式I化合物是由式II化合物製備的。
(式II)本發明特別用於製備可用於製備化妝組合物的化合物。
背景和現有技術間苯二酚及其衍生物具有廣泛的各種應用。間苯二酚的最大消耗是在輪胎工業中，其中優選的硬化樹脂是基於間苯二酚的。間苯二酚及其衍生物的其它增值應用是在化妝品產品中。一些化合物例如2，4-二羥基苯乙酮已經用於防曬或者用於提供防曬作用的組合物中。
據報導，烷基和芳基間苯二酚具有有價值的治療和抗菌性能。特別是，據報導，當4-烷基間苯二酚施用到人皮膚上時，它具有美化皮膚的作用，而且具有低的毒性和刺激性。烷基間苯二酚例如4-正丁基間苯二酚已經用於護膚霜和護膚液中，它們具有良好的漂白和抗微生物作用。已經報導2-烷基間苯二酚(其中烷基是直鏈的)具有皮膚褪色性能。
Snythetic Communications 15(14)，1315-24(1985)描述了一種製備4-乙基間苯二酚的方法，其中使2，4-二羥基苯乙酮與硼氰基氫化鈉在甲醇介質中反應。該方法難以在工業規模上實施，而且不是成本有效的，因為硼氰基氫化鈉不是催化劑，而是反應物之一，所以該反應產生了許多難以通過環境安全的方式處理的副產物。
有許多關於使用鋅和汞化合物由式II化合物製備式I化合物的出版物。J.Am Chem.Soc.，52，4866-82(1930)報導了一種以82％的產率製備4-乙基間苯二酚方法，其中2，4-二羥基苯乙酮與Zn和氯化汞在鹽酸溶液中反應。Rec.trav.Chim.50，848-50(1931)描述了以84％的產率製備式I化合物的方法，其中R是碳鏈長度為5的直鏈烷基，其中使相應的酮在Zn和稀鹽酸的存在下反應。已經在Acad.Rep.Populare Romine.Studii cercetari chim.，3，13-18(1955)中報導了以71％的產率製備相同的產物，其中使用Zn和氯化汞作為催化劑。上述方法在工業上是不可行的，因為該方法包括使用有毒的和環境不友好的含汞化學品，這些化學品難以處理。
Tr.Tallin.Politekhn.In-ta(543)78-83(1983)報導了從2，4-二羥基苯乙酮在鹽酸存在下製備4-乙基間苯二酚，其是非催化性反應。報導的最大產率僅僅是42％，所以在工業上不可行。
Australian Journal of Chemistry，22(3)，601-5(1969)描述了通過2，4-二羥基苯乙酮與硼氫化鈉反應製備4-乙基間苯二酚，該反應是非催化性反應。該反應不是工業可行的反應，因為需要使用大量的硼氫化鈉，而且存在下遊提純問題。
已經在Journal of Medicinal Chemistry 29(5)，606-11(1986)中報導了製備更高碳鏈長度為14的式I化合物，其中使式II的相應化合物與氫氣和乙酸用鈀作為催化劑在乙醇介質中反應。該反應以低產率製得所需產物，反應速率隨著時間的推移逐漸變慢。
J.Am Chem.Soc.，(1939)，61，249-54描述了用鈀催化劑還原二羥基苯乙酮，得到僅僅低產率的4-乙基間苯二酚，所以該研究沒有繼續。
所以在本領域中需要開發一種以高產率和高純度製備式I化合物的方法，進而該方法是工業可行的方法。本發明人已經發現通過式II化合物與氫源在選自鎳、阮內鎳和鈀中的至少兩種催化劑的混合物存在下反應可以以很高產率和高純度製備式I化合物。
發明目的因此，本發明的目的是以高產率和高純度製備式I化合物。
本發明的另一個目的是在單步反應中製備高產率和高純度的式I化合物，從而僅僅需要一個反應容器。
本發明的另一個目的是使用可以以經濟的價格獲得並且為了更經濟目的而易於再循環使用的化學品/原料來製備式I化合物。
本發明的另一個目的是通過一種不會產生難以分離或對環境不利的副產物的方法並且使用可以以經濟的價格獲得的化學品/原料來製備式I化合物。
發明概述根據本發明的基本方面，提供了一種製備上述式I化合物的方法，包括使上述式II化合物與選自氫或水的氫源在選自鎳、阮內鎳和鈀中的至少兩種催化劑的混合物存在下，在低於7.0的pH下在含有碳鏈長度至多為3的醇的溶劑介質中反應，使得鈀含量不大於催化劑的10重量％。
根據本發明的優選方面，提供了一種製備上述式I化合物的方法，包括使上述式II化合物與氫氣在300-750psig的壓力下在選自鎳、阮內鎳和鈀中的至少兩種催化劑存在下，在低於7.0的pH下在含有碳鏈長度至多為3的醇的溶劑介質中反應，使得鈀含量不大於催化劑的10重量％。
根據本發明的另一個優選方面，提供了一種製備上述式I化合物的方法，包括使上述式II化合物與和含有碳鏈長度至多為3的醇的溶劑介質混合的水在選自鎳、阮內鎳和鈀中的至少兩種催化劑存在下，在低於7.0的pH下反應，使得鈀含量不大於催化劑的10重量％。
特別優選的是該反應在4.0-7.0的pH下進行。
本發明的詳細描述本發明提供了一種從式II化合物製備式I化合物的新方法。
對應於通式I的化合物具有以下結構， 其中R是氫或具有1-6個碳原子的烷基，該烷基是直鏈的、支鏈的或環狀的，且在鏈或環中的任何位置有或沒有雜原子(氧、氮或硫)。
該方法是單步反應，涉及使式II化合物與選自氫或水的氫源在選自鎳、阮內鎳和鈀中的至少兩種催化劑的混合物存在下，在低於7.0的pH下在含有碳鏈長度至多為3的醇的溶劑介質中反應，使得鈀含量不大於催化劑的10重量％。
對應於通式II的化合物具有以下結構 其中R是氫或具有1-6個碳原子的烷基，該烷基是直鏈的、支鏈的或環狀的，且在鏈或環中的任何位置有或沒有雜原子，例如氧、氮或硫。
儘管在本發明中的原料是對應於通式II的化合物，但是該方法也可以用通式II化合物的前體進行，由該前體進行的反應是本領域公知的，可以用於先製備式II化合物，然後可以進行本發明方法。
該反應基本上在選自鎳、阮內鎳和鈀中的兩種或更多種催化劑的存在下進行。鎳催化劑可以原樣使用或可以例如載附在二氧化矽上。優選的是，當使用鈀時，鈀是披鈀碳的形式。當使用鎳和阮內鎳兩種催化劑時，它們可以按照任何比例使用。當鈀是催化劑之一時，鈀的存在量是催化劑的0.01-10重量％，更優選是催化劑的0.01-2重量％，最優選是催化劑的0.01-1重量％。催化劑的用量是式II化合物的0.1-40重量％，更優選是式II化合物的5-30重量％。
氫源是氫或水。當氫用作氫源時，優選的氫氣壓力是150-750psig。水也可以用作氫源。當水以大於溶劑介質的50重量％使用時，該反應可以在大氣壓下進行。可以用包含最多75％水的溶劑介質進行本發明的方法。
該反應在包含碳鏈長度至多為3的醇的溶劑介質中進行。溶劑介質可以含有除醇之外的溶劑，這些優選的溶劑是1，2-二氯乙烷和四氫呋喃。所用的醇可以是100％純度或可以包含水/水分。所有式II化合物不是必須溶解在溶劑介質中。當水是氫源時，水可以與溶劑介質混合。醇優選是甲醇、乙醇或異丙醇。該反應在低於7.0的pH下進行，優選4.0-7.0。酸性物質可以用於達到反應介質的pH。可以使用的酸性物質包括甲磺酸，硫酸，鹽酸，磷酸，對甲苯磺酸，乙酸，氯化鋅和酸性離子交換樹脂例如Amberlyst(從RohmHass獲得)和Dowex(從Dow Chemicals獲得)。一種或多種酸可以用於該反應中。
本發明的反應優選在20-80℃下進行。
在反應結束時，所需的產物可以通過使用任何公知的分離方法分離溶劑來提純。從溶劑分離所需產物的優選方法是蒸餾溶劑並隨後過濾催化劑。當溶劑介質含有水和醇時，通過在反應結束時蒸餾分離出醇。產物可溶於餘量的水中，而式I化合物的未反應物質不溶於水，可以然後將其分離並循環用於進一步反應。
下面將通過非限制性實施例說明本發明。
實施例方法和材料氣相色譜分析/質譜分析法(GC-MS)GC-MS是在Finigen MAT質譜儀上進行，它配備有A200SAutosampler Series Plus氣相色譜分析以及GCQ 2.0MS/MSSoftware。使用DB-1柱(60米)。
氣相色譜分析(GC)GC是在Chemito 2000氣相色譜儀上進行(火焰離子化)，使用BP1毛細管柱(30米×0.25mm)。注射溫度設定在250℃。
紅外(IR)IR譜是在使用NaCl池的Shimutzu FT-IR-8101A光譜儀上記錄。峰位置按照cm-1列出，分為vs(非常強)、s(強)、m(中等)、w(弱)或br(寬)。
質子核磁共振(NMR)NMR譜在Bruker 200MHz儀器上記錄。化學位移按照百萬分之一份記錄，四甲矽烷作為內標。自旋多重度如下表示s(單峰)，d(雙峰)，t(三重峰)，m(多重峰)和br(寬峰)。氘化的NMR溶劑在所示位置上含有99.00-99.9％的氘。
所有溶劑是試劑級的，並原樣使用。所有試劑是從Aldrich或SigmaChemical Companies購買，並在無特別說明時按照原樣使用。
實施例1向氫化反應器(1升)中加入76g的2，4-二羥基苯乙酮(0.5摩爾)、甲醇(300ml)和7.6g的阮內鎳(F型，從Kallin獲得)。該反應器用氮氣吹掃數次。將氫氣壓力調節到500psi，並將反應混合物加熱到75-80℃保持至多12小時。將深棕色反應混合物(pH＞8.0)冷卻到室溫並過濾。在旋轉蒸發器(rotavap)上除去溶劑(低於60℃)，稠的液態棕色殘餘物用GC、NMR和質譜分析表徵。光譜數據表明以低產率(小於30％)獲得4-乙基間苯二酚，並獲得一些副產物，包括2，4-二羥基苯乙酮的二聚體。
實施例2向氫化反應器(1升)中加入76g的2，4-二羥基苯乙酮(0.5摩爾)、甲醇(300ml)和15.2g的阮內鎳(F型，從Kallin獲得，pH為8-9)。該反應器用氮氣吹掃數次。將氫氣壓力調節到400psi，並將反應混合物加熱到75-80℃保持至多10小時。將反應混合物(pH＞8.0)冷卻到室溫並過濾。在旋轉蒸發器上除去溶劑(低於60℃)，稠的棕色殘餘物用GC、NMR和質譜分析表徵。光譜數據表明以低產率(小於30％)獲得乙基間苯二酚，並獲得一些副產物，包括2，4-二羥基苯乙酮的二聚體。
實施例3將2，4-二羥基苯乙酮(76g，0.5摩爾)加入1升高壓釜反應器，並加入甲醇(300ml)和阮內鎳(15.2g，用水和水/甲醇洗滌數次達到7.0的pH)和750mg的Pd/C。用100-200psi的氮氣檢查高壓釜是否有洩漏。用氫氣將高壓釜加壓到300psi，並在70℃攪拌8小時。在此期間，95％的氫氣理論值被消耗。然後排出反應物，並用微孔過濾器過濾內容物，得到淺黃色溶液。該溶液進行真空濃縮，得到固體。該固體從1，2-二氯乙烷中結晶，得到70％分離產率的4-乙基間苯二酚。從反應混合物中回收未反應的2，4-二羥基苯乙酮(約27％)，並循環使用。4-乙基間苯二酚的結構通過NMR、氣相色譜分析、IR和質譜分析表徵。
實施例4將2，4-二羥基苯乙酮(76g，0.5摩爾)加入1升高壓釜反應器，並加入甲醇(300ml)、乙酸(5ml)和阮內鎳(15.2g，用水和水/甲醇洗滌數次)和750mg的Pd/C。該體系的pH是5.0。用氮氣檢查高壓釜是否有洩漏。用氫氣將高壓釜加壓到500psi，並在70-75℃攪拌至多8小時。在此期間，97％的氫氣理論值被消耗。然後排出反應物，並用微孔過濾器過濾內容物，得到黃色溶液。該溶液進行真空濃縮，得到固體。該固體從1，2-二氯乙烷中結晶，得到85％分離產率的4-乙基間苯二酚。從反應混合物中回收未反應的2，4-二羥基苯乙酮(約13％)，並循環使用。4-乙基間苯二酚和2，4-二羥基苯乙酮的結構通過NMR(參見
圖1)、氣相色譜分析(參見圖2)、IR(參見圖3)和質譜分析表徵。質譜分析顯示質量是138。
實施例5在三頸圓底燒瓶(配備有冷凝器、加料漏鬥和機械攪拌器)中加入15.2g阮內鎳和載附在二氧化矽上的鎳的混合物(比例是50∶50)。加入100ml的50∶50乙醇/水混合物，並將反應物在回流條件下加熱。將在100ml水/乙醇和10ml乙酸中的15.2g 2，4-二羥基苯乙酮置於加料漏鬥中，並緩慢加入該混合物(滴加)。反應物用微孔過濾器過濾，得到淺黃色溶液。該溶液進行真空濃縮，得到固體。該固體從1，2-二氯乙烷中結晶，得到80％分離產率的4-乙基間苯二酚。從反應混合物中回收未反應的2，4-二羥基苯乙酮(約17％)，並循環使用。4-乙基間苯二酚和2，4-二羥基苯乙酮的結構通過NMR、氣相色譜分析、IR和質譜分析表徵。
實施例6-16進行實施例6-16的條件總結在表1中。進行這些實驗的工序也列在表1中，這些工序在下面作為工序-1和工序-2給出。
工序-1向氫化反應器(1升)中加入2，4-二羥基苯乙酮、醇(300ml)和催化劑或催化劑混合物。該反應器用氮氣吹掃。將氫氣壓力調節到100-500psi，並將反應混合物加熱到70-80℃保持至多12小時。過濾催化劑並使用旋轉蒸發器除去溶劑(低於60℃)，殘餘物用GC、NMR和質譜分析表徵。
工序-2在三頸圓底燒瓶(配備有冷凝器、加料漏鬥和機械攪拌器)中加入催化劑或催化劑混合物。加入100ml的50∶50乙醇/水混合物，並將反應物加熱到回流條件。將含有酸或者不含酸的在100ml水/乙醇混合物中的2，4-二羥基苯乙酮置於加料漏鬥中，並加入該混合物(滴加2-4小時)。反應物用微孔過濾器過濾，並進行真空濃縮，得到固體。該固體從1，2-二氯乙烷中結晶，得到4-乙基間苯二酚。從介質中回收未反應的2，4-二羥基苯乙酮，並循環使用。4-乙基間苯二酚和2，4-二羥基苯乙酮的結構通過NMR、氣相色譜分析、IR和質譜分析表徵。
表1
實施例3-5和實施例11-16證明了式I化合物可以使用本發明方法以高產率獲得。
權利要求
1.一種製備式I化合物的方法 其中R是氫或C1-6烷基，該烷基是直鏈的、支鏈的或環狀的，且在鏈或環中的任何位置有或沒有氧、氮或硫雜原子，其中使式II化合物 與選自氫或水的氫源在選自鎳、阮內鎳和鈀中的至少兩種催化劑的混合物存在下，在低於7.0的pH下在含有碳鏈長度至多為3的醇的溶劑介質中反應。
2.根據權利要求1的方法，其中鈀含量不大於催化劑的10重量％。
3.根據權利要求1或2的方法，其中鈀含量是催化劑的0.01-1重量％。
4.根據權利要求1-3任一項的方法，其中氫源是壓力為300-750psig的氫氣。
5.根據權利要求1-3任一項的方法，其中氫源是水。
6.根據前述任一項權利要求的方法，其中溶劑介質是最多75％的水。
7.根據前述任一項權利要求的方法，其中反應在4.0-7.0的pH下進行。
8.根據前述任一項權利要求的方法，其中催化劑的用量是式II化合物的5-30重量％。
9.根據前述任一項權利要求的方法，其中反應在20-80℃下進行。
10.根據前述任一項權利要求的方法，其中鈀是披鈀碳的形式。
11.根據前述任一項權利要求的方法，包括額外的第一步，即使式II化合物的前體反應以製備式II化合物。
全文摘要
本發明涉及一種製備式(I)化合物的方法，其中R是氫或C
文檔編號C07C39/08GK1812950SQ200480018275
公開日2006年8月2日 申請日期2004年6月28日 優先權日2003年7月8日
發明者R·巴特, V·R·達努卡, B·哈裡基安 申請人:荷蘭聯合利華有限公司