一種四乙醯葛根素的合成及純化方法
2023-06-11 14:08:01
專利名稱：一種四乙醯葛根素的合成及純化方法
技術領域：
本發明涉及一種化學合成及純化方法，更具體的說涉及一種四乙醯葛根素的合成及純化方法。
背景技術：
天然藥物葛根素是從豆科植物野葛/w/erari/ lcbata (willld)ohwi或甘葛根A thomsonii benth的根莖中提取出來的活性成分,尤其是在防止冠心病、心肌梗塞、心律失常、高血壓、動脈粥樣硬化及腦血管病方面有十分廣闊的應用前景。但是，由於葛根素為異黃酮類物質化學結構特點，B環受到吡喃環羰基的立體阻礙影響，在空間上只能形成大的共軛體系而成為非平面結構，其晶格排列非常精密，剛性較強，且7，4』上二酚羥基可形成分子氫鍵，使葛根分子間的作用力量增大，導致葛根素的熔點較高，溶解性差，生物利用度小，在臨床利用收到了一定的限制。因此，開發溶解性優良，生物利用度高的葛根素類衍生物具有極大的現實意義。近年來，對於葛根素的結構修飾方面的研究屢有報導，可以得到一系列的葛根素衍生物，其中，四乙醯葛根素被業界認為是綜合效果最好的葛根素衍生物。楊大堅等在專利(CN 100572374C)以及(CA1763030A)中公開了四乙醯葛根素的製備方法，即通過葛根素一步直接乙醯化工藝路線，合成四乙醯葛根素，反應過程中同時富產五乙醯葛根素和六乙醯葛根素，得到這三種組分的質量比為15:20:25，可以看出這種方法四乙醯葛根素的產率很低，反應終點判斷控制比較困難，後期純化過程需要矽膠柱分離，生產成本很高。邱立勤等在專利(CN 101792434A)中公開了四乙醯葛根素的製備方法，其公開了一種採用乙醯酐為醯化試劑將葛根素醯化為六乙醯葛根素，然後在將六乙醯葛根素脫醯基為四乙醯葛根素等方法，該方法製備四乙醯葛根素的收率低於45%。
發明內容
為解決上述問題，本發明提供了四乙醯葛根素的合成方法，本方法在合成條件上進行了優化，在脫醯基反應中，採用了以乙酸乙酯為溶媒，氨水為鹼性試劑，雖然在專利(CN101792434A)也提及了採用乙酸乙酯為反應溶劑，氨水為鹼性試劑；但是，這裡的公開是幾乎將所有適合進行合成反應的有機溶劑全部簡單的羅列；將所有的弱鹼性試劑全部羅列；並沒有公開使用每一種反應溶劑，鹼性試劑的具體技術方案，且在實施例中也只是公開了採用甲醇為反應溶劑，甲酸胺為鹼性試劑的技術方案。本發明在採用乙酸乙酯為反應溶齊U，氨水為鹼性試劑的技術方案，並且通過創造性的研究確定了反應的具體參數；本發明還結合脫乙醯基反應採用了 95%乙醇低溫結晶的純化方法，得到了高純度的四乙醯葛根素產品。具體發明內容為
一種四乙醯葛根素的合成方法，所述四乙醯葛根素為結構式(I )所述化合物。
權利要求
1.一種四こ醯葛根素的合成方法，其特徵在幹
2.根據權利要求I所述的四こ醯葛根素的合成方法，其特徵在於步驟I)所述的醯化反應為將葛根素和こ醯酐溶解到溶媒吡啶中，室溫下攪拌lh，然後將混合物倒入冰水中，析出白色沉澱結構式(I )所述化合物四こ醯葛根素。
3.根據權利要求2所述的四こ醯葛根素的合成方法，其特徵在於所述葛根素與こ醯酐的摩爾質量為1:6 9。
4.根據權利要求3所述的四こ醯葛根素的合成方法，其特徵在於所述吡啶的用量為葛根素質量的2 6倍。
5.根據權利要求I所述的四こ醯葛根素的合成方法，其特徵在於步驟2)所述的氨水為氨質量百分比為12-14%的濃氨水稀釋液。
6.根據權利要求5所述的四こ醯葛根素的合成方法，其特徵在於步驟2)中的操作為將結構式(III)所述化合物溶解到こ酸こ酯中，然後滴加氨水至反應終點，最後用HCl調pH值至中性。
7.—種四こ醯葛根素的純化方法，其特徵在於權利要求1-6任以一所述四こ醯葛根素的合成方法得到的こ酸こ酯溶解四こ醯葛根素粗產品採用こ醇重結晶得到四こ醯葛根純品。
8.根據權利要求7所述的四こ醯葛根素的純化方法，其特徵在於所述重結晶的步驟為 1)將こ酸こ酯溶解四こ醯葛根素粗產品在60°C以下條件，減壓回收こ酸こ酯至幹，得到四こ醯葛根素粗產品固體物； 2)將四こ醯葛根素粗產品固體物用在60°C條件下用95%こ醇溶解，得到四こ醯葛根素粗產品こ醇溶液；3)四こ醯葛根素粗產品こ醇溶液；置於60°C水浴中，停止水浴加熱，四こ醯葛根素粗產品こ醇溶液隨水溫降低，結晶，析出四こ醯葛根素晶體； 4)過濾四こ醯葛根素晶體重複步驟3)所述操作，得到四こ醯葛根素 純品。
9.根據權利要求8所述的四こ醯葛根素的純化方法，其特徵在幹所述結晶溫度為15 25°C。
全文摘要
本發明提供了一種四乙醯葛根素的合成方法，所述方法為將葛根素與醯化試劑乙醯酐進行醯化反應生成六乙醯葛根素，六乙醯葛根素以氨水為鹼性試劑得到四乙醯葛根素；本發明提供的四乙醯葛根素的合成方法，四乙醯葛根素的收率達到86%，並且採用乙酸乙酯為反應溶媒得到的四乙醯葛根素粗品採用乙醇結晶得到的四乙醯葛根素純度達到99.1%。
文檔編號C07D407/04GK102627634SQ20121010980
公開日2012年8月8日 申請日期2012年4月16日 優先權日2012年4月16日
發明者張毅, 杜洪飛, 楊大堅, 楊魯 申請人:重慶市中藥研究院