一種含有來曲唑固體分散體的分散片及其製備工藝的製作方法

2023-09-23 18:05:30

本發明屬於藥物製劑技術領域，具體涉及一種提高來曲唑在固體製劑中的溶解度及其分散片的製備方法。

背景技術：

乳腺癌是威脅婦女健康的主要腫瘤之一，其發病率約佔惡性腫瘤發病率的30％，死亡率約佔15％。臨床統計顯示，乳腺癌的發病率有年輕化、城鄉一體化的發展傾向，預防治工作任重道遠。

來曲唑（letrozole）的化學名為1-[雙(4-氰基苯基)甲基]-1,2,4-三唑，是人工合成的苄三唑類衍生物，為新型高選擇性芳香化酶抑制劑，主要用於雌激素依賴型疾病，如子宮內膜異位、子宮平滑肌瘤、子宮內膜癌、卵巢腫瘤，尤其是乳腺癌患者的治療，其作用機理是通過抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，從而消除雌激素對腫瘤生長的刺激作用。

來曲唑是瑞士諾華有限公司（norvatis）首先開發的第三代芳香化酶抑制劑，1996年首先在英國上市，1997年在美國上市，2006年於日本上市，目前已在幾十個國家和地區上市，上市劑型包括片劑、膠囊、分散片。諾華公司的來曲唑片在2003年在國內上市，商品名為弗隆®。國內江蘇恆瑞醫藥股份有限公司於1999年取得其片劑的批文，商品名為芙瑞®。原研處方採用乳糖、玉米澱粉、羥丙甲纖維素、聚乙烯醇、氧化鐵、二氧化鈦、微粉矽膠、硬脂酸鎂、滑石粉。

來曲唑在水中幾乎不溶，其固體製劑普遍溶出度不合格，嚴重影響其生物利用度，進而影響治療效果。專利cn10166942a中公開了一種難溶性藥物組合物，在組合物中加入一定量的表面活性劑作為增溶劑和減小原料藥粒徑兩種方法結合改善來曲唑的溶出，但藥劑領域即使是非離子表面活性劑也有一定的細胞毒作用和溶血作用，有時還會因此產生過敏反應，且與諾華在中國上市片劑「弗隆」對比溶出曲線的結果表明此組合物製備的分散片15min溶出度仍較低。cn103860490a中公布了一種來曲唑分散片的製備工藝，說明了來曲唑製備為分散片的劑型優勢，但仍然沒有改善其溶解度低、生物利用度低的問題。

技術實現要素：

本發明的目的在於提供一種工藝簡單、溶解度高、生物利用度高的分散片及製備方法。本發明涉及了一種利用接枝共聚物soluplus®與來曲唑製備成固體分散體，提高製劑中來曲唑溶解性的方法。其特徵在於含有來曲唑-soluplus®製成的固體分散體，此外還有填充劑、崩解劑和潤滑劑、矯味劑。先將soluplus®置於油浴中待其完全熔融後加入來曲唑，攪拌溶解，倒入培養皿中，冰浴至完全固化，真空乾燥，粉碎，過篩，得到來曲唑-soluplus®固體分散體，其中來曲唑與soluplus®的重量比為1：2-1：10，優選1：4-1：6；油浴溫度為110-150℃，優選130℃；加入來曲唑後攪拌時間為10-50min，優選30min；製得固體分散體過篩目數為60-100目篩，優選80目篩。將來曲唑-soluplus®固體分散體與其餘內加輔料過篩混合均勻，其中填充劑為乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、木糖醇、果糖、澱粉及澱粉衍生物中的一種或幾種，優選乳糖和微晶纖維素；崩解劑為預膠化澱粉、羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種，優選羧甲基澱粉鈉和交聯聚維酮；加入粘合劑或潤溼劑，粘合劑或潤溼劑為羥丙纖維素、聚維酮、乙醇、水中的一種或幾種，優選羥丙纖維素和水，過24目篩制粒。50±5℃鼓風乾燥，水分烘至1~3%。將烘乾顆粒稱重，折算收率外加，外加潤滑劑為硬脂酸鎂、矽酸鋁鎂、硬脂富馬酸鈉、蔗糖脂肪酸酯、單硬脂酸甘油酯、滑石粉、硬脂酸、二氧化矽中的一種或幾種，優選硬脂酸鎂和二氧化矽；外加矯味劑為阿司帕坦、薄荷腦、安賽蜜、甜菊苷、薄荷香精、香草香精中的一種或幾種，優選阿司帕坦、薄荷香精，φ6淺凹衝壓片，片重100mg，片重差異±5%。

採用本方法製備的分散片服用方便，口感良好，含量均勻度合格，分散均勻性良好，15min溶出度大於85%，屬於快速溶出。

具體實施方式

以下實施例進一步描述本發明的有益效果，實施例僅用於例證的目的，不限制本發明的範圍，同時本領域普通技術人員根據本發明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發明範圍之內。

（一）分散片的製備

實施例1

製備工藝

將處方量soluplus®置於110℃油浴中，待其完全熔融後加入來曲唑，攪拌溶解10min，倒入培養皿中，冰浴至完全固化，真空乾燥，粉碎，過60目篩，得到來曲唑-soluplus®固體分散體；將來曲唑-soluplus®固體分散體與其餘內加輔料過篩混合均勻；加入醇水作為潤溼劑；過24目篩制粒；50±5℃鼓風乾燥，水分烘至1~3%；將烘乾顆粒稱重，折算收率外加，φ6淺凹衝壓片，片重100mg，片重差異±5%。

實施例2

製備工藝

將處方量soluplus®置於150℃油浴中，待其完全熔融後加入來曲唑，攪拌溶解50min，倒入培養皿中，冰浴至完全固化，真空乾燥，粉碎，過100目篩，得到來曲唑-soluplus®固體分散體；將來曲唑-soluplus®固體分散體與其餘內加輔料過篩混合均勻；加入2%hpc作為粘合劑；過24目篩制粒；50±5℃鼓風乾燥，水分烘至1~3%；將烘乾顆粒稱重，折算收率外加，φ6淺凹衝壓片，片重100mg。

實施例3

製備工藝

將處方量soluplus®置於130℃油浴中，待其完全熔融後加入來曲唑，攪拌溶解30min，倒入培養皿中，冰浴至完全固化，真空乾燥，粉碎，過80目篩，得到來曲唑-soluplus®固體分散體；將來曲唑-soluplus®固體分散體與其餘內加輔料過篩混合均勻；加入2%hpc作為粘合劑；過24目篩制粒；50±5℃鼓風乾燥，水分烘至1~3%；將烘乾顆粒稱重，折算收率外加，φ6淺凹衝壓片，片重100mg。

實施例4

製備工藝

將處方量soluplus®置於130℃油浴中，待其完全熔融後加入來曲唑，攪拌溶解10min，倒入培養皿中，冰浴至完全固化，真空乾燥，粉碎，過60目篩，得到來曲唑-soluplus®固體分散體；將來曲唑-soluplus®固體分散體與其餘內加輔料過篩混合均勻；加入醇水作為潤溼劑；過24目篩制粒；50±5℃鼓風乾燥，水分烘至1~3%；將烘乾顆粒稱重，折算收率外加，φ6淺凹衝壓片，片重100mg。

實施例5

製備工藝

將處方量soluplus®置於130℃油浴中，待其完全熔融後加入來曲唑，攪拌溶解20min，倒入培養皿中，冰浴至完全固化，真空乾燥，粉碎，過80目篩，得到來曲唑-soluplus®固體分散體；將來曲唑-soluplus®固體分散體與其餘內加輔料過篩混合均勻；加入醇水作為潤溼劑；過24目篩制粒；50±5℃鼓風乾燥，水分烘至1~3%；將烘乾顆粒稱重，折算收率外加，φ6淺凹衝壓片，片重100mg。

實施例6

製備工藝

將處方量soluplus®置於140℃油浴中，待其完全熔融後加入來曲唑，攪拌溶解40min，倒入培養皿中，冰浴至完全固化，真空乾燥，粉碎，過80目篩，得到來曲唑-soluplus®固體分散體；將來曲唑-soluplus®固體分散體與其餘內加輔料過篩混合均勻；加入2%pvp作為粘合劑；過24目篩制粒；50±5℃鼓風乾燥，水分烘至1~3%；將烘乾顆粒稱重，折算收率外加，φ6淺凹衝壓片，片重100mg。

對比實施例

製備工藝

將來曲唑與內加輔料過80目篩3次混勻，2%羥丙基纖維素作為粘合劑，24目篩制粒，50℃鼓風乾燥，水分烘至1~3%，將烘乾顆粒過24目篩整粒，稱重，折算收率，外加羧甲基澱粉鈉、二氧化矽、阿司帕坦、薄荷香精和硬脂酸鎂，φ6淺凹衝壓片，片重100mg。

（二）質量評價標準

含量均勻度

採用2015版《中國藥典》中含量均勻度檢查法，取供試品10個，照各品種項下規定方法，分別測定每一個單劑以標示量為100的相對含量xi，求其均值x和標準差s以及標示量與均值的絕對值a（a=∣100-x∣）.若a+2.2s≤15.0，則供試品的含量均勻度符合規定。

分散均勻性

採用2015版《中國藥典》中崩解時限檢查法，其中升降式崩解儀中不鏽鋼絲網的篩孔內徑為710μm，水溫為15~25℃；取樣品6片，應在3分鐘內全部崩解並通過篩網。

溶出度

檢測方法採用usp標準，具體如下：溶出介質為0.1m鹽酸溶液，用50%naoh調至ph1.2，介質體積為900ml（排氣泡），槳法，75rpm/min，樣品過35μm濾膜，採用高效液相色譜法檢測15min溶出度。

通過對比實施例和實施例1~6的比較可知，將來曲唑採用常規溼法制粒壓片後15min溶出度很低，不利於藥物的釋放，將來曲唑與soluplus®製成來曲唑soluplus®固體分散體，最終能達到快速溶出效果，方法簡便，易於實現大生產。

以上所述實施例僅是為充分說明本發明而所舉的較佳的實施例，本發明的保護範圍不限於此。本技術領域的技術人員在本發明基礎上所作的等同替代或變換，均在本發明的保護範圍之內。本發明的保護範圍以權利要求書為準。