一種頭孢拉定幹混懸劑的製備方法與流程
2023-09-23 18:06:10 1
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及一種頭孢拉定幹混懸劑的製備方法。
背景技術：
頭孢拉定為第一代頭孢菌素，抗菌活性類似頭孢氨苄，對不產青黴素酶和產青黴素酶的金黃色葡萄球菌的mic分別為0.04μg/ml和0.05-0.1μg/ml。除腸球菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌對本品耐藥外，其他革蘭陽性球菌、桿菌均對本品高度敏感。對大腸桿菌、肺炎桿菌、奇異變形桿菌、淋球菌、流感嗜血桿菌等也有抗菌活性。除脆弱類桿菌外，多數厭氧菌對本品敏感。本品對質粒介導的β-內醯胺酶較其他第一代頭孢菌素穩定。
頭孢拉定分子量349.4。一水物原料理論含水量為4.9%，二水物理論含水量為9.34%，中國藥典收載的頭孢拉定原料為一水物，要求水分不得過6.0%。頭孢拉定一水物原料在水中略溶，穩定性差，需在遮光、充氮、密封，低於10℃保存；製劑需密封，涼暗處貯存。
頭孢拉定二水物結晶是一種引溼性小、化學穩定性好的結晶，其理論含水量為9.34％（β－內醯胺類抗生素結晶性研究與藥物質量控制的相關性【臨床藥學討論版】審評三部張敏蔣煜）。
技術實現要素：
既然二水物穩定性更好，為何國內上市製劑均採用一水合物？發明人經過研究發現，二水物的溶解度低於一水物，造成二水物的體外溶出度差，進而導致療效差異。這應該是是國內上市製劑均採用一水物的根本原因。
發明人考慮，如果能提高二水物的溶解度，將從根本上解決頭孢拉定存在的穩定性和療效不能得兼的問題。發明人考慮到在提高藥物溶出度的同時，還不能使藥物晶型轉變為一水物或無定形形式，以保證穩定性。經過進一步研究，發明人發現製備包合物後，藥物晶型成為無定形，穩定性下降；氣流粉碎處理原料，儘管粒徑較小，但溶出仍偏慢，可能與粉碎後粒徑較小，容易聚集有關。
經過大量實驗，發明人意外的發現，將藥物微粉處理後，再利用固體分散體技術，以水溶性表面活性劑為載體，加熱熔融後，將藥物以微晶形式分散在載體中，然後將熔融混懸液在藥學上可接受的輔料上制粒，整粒後與助懸劑和潤滑劑混合，分裝。得到的混懸劑溶出良好，穩定性好。
本發明的優越性在於：藥物以微晶狀態分散在載體中，且制粒過程中不添加任何溶劑，故藥物晶型不變；微晶形式的藥物充分分散在親水性載體中，而固體分散體又分散在親水性輔料表面，進行溶出度測定時，固體分散體迅速分散溶解在溶出介質中，將會大大提高藥物溶出度；另一方面，表面活性劑作為親水性載體，不但增加藥物溶解度，而且減小了藥物與溶出介質的接觸角，有助於藥物在溶出介質中充分分散，均有利於藥物快速溶出。
本發明中，發明人創造性的選用頭孢拉定二水物製備製劑，提高了穩定性；通過超微粉碎技術與固體分散技術相結合，提高了二水物的溶出度，取得了意想不到的效果。
具體而言，本發明是通過如下技術實現的：
所述的頭孢拉定二水合物幹混懸劑的製備方法，由如下方法製備：利用固體分散體技術，將頭孢拉定二水物粉碎後，分散在熔融載體中，然後將此混懸熔融液在藥學上可接受的填充劑上制粒，整粒，然後與助懸劑和潤滑劑混合均勻，包裝。
所述的頭孢拉定二水合物幹混懸劑的製備方法，粉碎後頭孢拉定二水物d90<20微米。
所述的頭孢拉定二水合物幹混懸劑的製備方法，載體為泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、硬脂酸聚烴氧（40）酯中的一種或多種。
所述的頭孢拉定二水合物幹混懸劑的製備方法，載體為泊洛沙姆188。
所述的頭孢拉定二水合物片劑的製備方法，頭孢拉定二水合物與泊洛沙姆的重量比為1：1-4。
所述的頭孢拉定二水合物片劑的製備方法，頭孢拉定二水合物與泊洛沙姆的重量比為1：2。
所述的頭孢拉定二水合物片劑的製備方法，填充劑為乳糖、甘露醇、蔗糖中的一種或多種。
所述的頭孢拉定二水合物片劑的製備方法，助懸劑為羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基纖維素中的一種或多種。
所述的頭孢拉定二水合物片劑的製備方法，其特徵在於由如下方法製備：
（1）頭孢拉定二水物過100目篩，加入到熔融的泊洛沙姆中，攪拌均勻，得備用混懸液a；
（2）蔗糖、乳糖過100目篩，混合均勻，得混合物b；
（3）將混懸液a在混合物b上制粒；
（4）將所製備顆粒過20目篩，與過100目篩的羥丙基纖維素、硬脂酸鎂混合均勻，包裝即得混懸劑。
與現有技術相比，本發明具有如下優越性：
（1）穩定性好，溶出迅速；
（2）未採用水和任何有機溶劑；
（3）工藝簡單，適合工業化生產。
具體實施方式
通過以下實施例來進一步描述本發明的有益效果，實施例僅用於例證的目的，不限制本發明的範圍，同時本領域普通技術人員根據本發明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發明範圍之內。
實施例1
頭孢拉定二水物137.9g
泊洛沙姆188137.9g
蔗糖1000g
乳糖500g
甲基纖維素100g
羥丙基纖維素50g
硬脂酸鎂13g
製備工藝
（1）頭孢拉定二水物氣流粉碎，d90=18.2微米，加入到熔融的泊洛沙姆中，攪拌均勻，得混懸液a；
（2）蔗糖、乳糖過100目篩，混合均勻，得混合物b；
（3）將混懸液a在混合物b上制粒；
（4）將所製備顆粒過20目篩，與過100目篩的羥丙基纖維素、甲基纖維素、硬脂酸鎂混合均勻，包裝即得。
實施例2
頭孢拉定二水物137.9g
泊洛沙姆407551.6g
蔗糖1000g
甲基纖維素100g
硬脂酸鎂13g
製備工藝
（1）頭孢拉定二水物氣流粉碎，d90=11.5微米，加入到熔融的泊洛沙姆中，攪拌均勻，得混懸液a；
（2）蔗糖過100目篩，備用；
（3）將混懸液a在過篩後的蔗糖上制粒；
（4）將所製備顆粒過20目篩，與過100目篩的甲基纖維素、硬脂酸鎂混合均勻，包裝即得。
實施例3
頭孢拉定二水物137.9g
泊洛沙姆188275.8g
蔗糖1000g
羧甲基纖維素鈉100g
硬脂酸鎂12g
製備工藝
（1）頭孢拉定二水物氣流粉碎，d90=9.4微米，加入到熔融的泊洛沙姆中，攪拌均勻，得混懸液a；
（2）蔗糖過100目篩備用；
（3）將混懸液a在過篩後的蔗糖上制粒；
（4）將所製備顆粒過20目篩，與過100目篩的羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂混合均勻，包裝即得。
對比實施例1
頭孢拉定一水物131.4g
泊洛沙姆188262.8g
蔗糖1000g
羧甲基纖維素鈉100g
硬脂酸鎂12g
製備工藝
（1）頭孢拉定一水物氣流粉碎，d90=9.1微米，加入到熔融的泊洛沙姆中，攪拌均勻，得混懸液a；
（2）蔗糖過100目篩備用；
（3）將混懸液a在過篩後的蔗糖上制粒；
（4）將所製備顆粒過20目篩，與過100目篩的羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂混合均勻，包裝即得。
對比實施例2
頭孢拉定二水物137.9g
蔗糖1000g
羧甲基纖維素鈉100g
硬脂酸鎂12g
製備工藝
頭孢拉定二水物氣流粉碎，d90=8.8微米，與過100目篩的蔗糖、羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂混合均勻，包裝即得。
對比實施例3
頭孢拉定二水物137.9g
聚乙二醇4000551.6g
蔗糖1000g
羧甲基纖維素鈉100g
硬脂酸鎂12g
製備工藝
（1）頭孢拉定二水物氣流粉碎，d90=7.6微米，加入到熔融的聚乙二醇4000中，攪拌均勻，得混懸液a；
（2）蔗糖過100目篩備用；
（3）將混懸液a在過篩後的蔗糖上制粒；
（4）將所製備顆粒過20目篩，與過100目篩的羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂混合均勻，包裝即得。
實施例4
頭孢拉定二水物137.9g
泊洛沙姆188275.8g
澱粉1000g
羧甲基纖維素鈉100g
硬脂酸鎂12g
製備工藝
（1）頭孢拉定二水物氣流粉碎，d90=9.1微米，加入到熔融的泊洛沙姆中，攪拌均勻，得混懸液a；
（2）澱粉過100目篩備用；
（3）將混懸液a在過篩後的蔗糖上制粒；
（4）將所製備顆粒過20目篩，與過100目篩的羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂混合均勻，包裝即得。
對比實施例5
頭孢拉定二水物137.9g
泊洛沙姆188275.8g
蔗糖1000g
羧甲基纖維素鈉100g
硬脂酸鎂12g
製備工藝
（1）頭孢拉定二水物過100目篩，d90=130.8微米，加入到熔融的泊洛沙姆中，攪拌均勻，得混懸液a；
（2）蔗糖過100目篩備用；
（3）將混懸液a在過篩後的蔗糖上制粒；
（4）將所製備顆粒過20目篩，與過100目篩的羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂混合均勻，包裝即得。
對比實施例6
頭孢拉定二水物137.9g
泊洛沙姆188275.8g
蔗糖1000g
羧甲基纖維素鈉100g
硬脂酸鎂12g
製備工藝
（1）頭孢拉定二水物氣流粉碎，d90=13.2微米，加入到熔融的泊洛沙姆中，攪拌均勻，得混懸液a；
（2）蔗糖、羧甲基纖維素鈉過100目篩，得混合物b；
（3）將混懸液a在混合物b上制粒；
（4）將所製備顆粒過20目篩，與硬脂酸鎂混合均勻，包裝即得。
驗證實施例
1.溶出度測定。按2010年版《中國藥典》的漿法測定，轉速為50r/min，溫度為(37±0.5)℃，溶出介質為900ml0.1mol/l鹽酸溶液，10min時取溶液5ml，過濾，精密量取續濾液2ml，置於25ml容量瓶中，加溶出介質至刻度，按紫外一可見分光光度法，在255nm波長處測定吸光度。結果見表。
2.有關物質。取本品，研細，稱取適量，加流動性溶解並定量稀釋製成1ml含頭孢拉定1mg的溶液，作為供試品溶液。照頭孢拉定原料項下檢測方法，檢測波長254nm，供試品中雜質峰不得過0.5%。結果見表。
表實施例測定結果
從表中可知：本發明實施例1-3，溶出迅速，10min完全溶出，穩定性考察6個月，仍能快速溶出，並且有關物質基本不變；對比實施例1，用頭孢拉定一水物作為活性成分，儘管溶出迅速，但有關物質增加迅速，遠超出標準要求；對比實施例2，未加入泊洛沙姆，導致藥物溶解度差，故溶出差，10min僅溶出55%；對比實施例3，換用聚乙二醇代替泊洛沙姆，由於聚乙二醇不具有泊洛沙姆的增溶效果，僅為水溶性載體，故溶出差；對比實施例4，換用澱粉作為填充劑，儘管藥物的分散體同樣附著在澱粉表面，但因澱粉溶解速度慢，顆粒內部與外部滲透壓小，故藥物溶出慢；對比實施例5，原料未氣流粉碎，粒徑大，藥物溶出慢；對比實施例6，將助懸劑和填充劑一起混勻後，用藥物的親水性載體熔融液制粒，藥物溶出較實施例差，可能是因為助懸劑粘性較大，制粒過程中，藥物分散體粘附在助懸劑表面，難以溶出有關。
實施例測定結果，驗證了本發明的優越性。