索非布韋晶型6的製備方法與流程
2023-09-23 07:44:45 1
本發明涉及索非布韋晶型6的製備方法。
背景技術：
索非布韋(商品名：Sovaldi，通用名：Sofosbuvir，之前名為GS-7977，PSI-7977)，化學名：(S)-2-{[(2R，3R，4R，5R)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-3-羥基-4-甲基-四氫呋喃-2-基甲氧基]-膦醯基氨基}-丙酸異丙酯。CAS註冊號為：1190307-88-0，化學結構式如下：
索非布韋是美國吉利德公司(Glead Sciences)研發的一種C型肝炎病毒(HCV)核苷酸類似物NS5B聚合酶抑制劑，適用於作為聯合抗病毒治療方案中的組合成分或單獨作用於阻斷C型肝炎病毒複製所需的一致特異性蛋白質從而治療慢性C肝感染，其主要用於基因1型、2型、3型和4型慢性C型肝炎(Hepatitis C)成人患者的治療。索非布韋(商品名：Sovaldi，400mg片劑)於2013年12月6日獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)批准在美國上市，2014年1月16日經歐洲藥品管理局(EMEA)批准在歐盟各國上市。Sovaldi是首個獲批可用於C型肝炎全口服治療方案的藥物，在用於特定基因型(2型、3型)慢性C型肝炎治療時，可消除對傳統注射藥物幹擾素(IFN)的需求。該藥尚未在國內上市，市場前景良好。
晶型藥物(polymorphic drugs)是指藥效成分以特定晶型狀態存在的固體藥物，藥物多晶型是指藥物存在兩種或兩種以上的不同晶型物質狀態。藥物多晶型是固體藥物中普遍存在的自然現象。由於不同晶型的藥物可能會影響其在體內的溶出、吸收，進而可能在一定程度上影響藥物的臨床療效和安全性。因此，對於多晶型藥物，在研製固體口服製劑時，對晶型研究有利於選擇一種在臨床治療上有意義且穩定可控的活性成分。對於索非布韋，目前已報導了其存在多晶型現象，而且原研晶型6為上市成品藥中主要有效成分的優勢晶型。
吉利德公司原研專利CN102858790A公開了索非布韋的6種晶型及其製備方法，美國專利US8648076重點對索非布韋晶型6進行了介紹和製備方法的保護。
專利CN102858790A介紹了索非布韋的6種晶型特徵，並公開了相應的XPRD表徵譜圖和表徵數據，而且明確指出晶型1是由晶型2、晶型3、晶型4、晶型5或無定型轉化而來。而晶型2、晶型3、晶型4、晶型5均是由無定型索非布韋分別從不同溶劑中結晶得到。晶型6的製備至少需要經過兩步轉晶，即晶型2、3、4、5或無定型轉化為晶型1，晶型1再轉化為晶型6。
專利US8648076報導了2種晶型6的製備方法，均是從晶型1轉晶得到：
方法1：由於晶型1極易吸水潮解，將晶型1粉末置於室內溼度下，幾天後轉變成凝膠狀，將該凝膠狀物質研磨成粉末，並將此粉末置於敞口容器中放置6～10周後樣品才緩慢轉變成晶型6。
方法2：將晶型1常溫下加入5mg/mL～50mg/mL水中，在常溫或50℃下攪拌轉晶數40小時以上可得到晶型6。
且專利CN102858790A和US8648076均特別指明，從有機溶劑中無法得到晶型6。
2015年南京旗昌醫藥科技有限公司通過專利CN104829673A公布了索非布韋通過醚類溶劑析晶出晶型6的製備方法。該專利中採用環戊基甲基醚作為主要的析晶溶劑，配合使用甲基叔丁基醚、異丙醚或二丁醚等醚類溶劑。但是，我們分別對其實施例6和7經過三次重複試驗，無論採用的索非布韋是無定形產品還是晶型1，均不能析出晶體，僅為一團油狀物從有機溶劑中析出，且粘壁嚴重。
綜上所述，隨著索非布韋藥物的廣泛使用，並儘快解除C肝病人的痛苦，亟待解決專利CN102858790A和US8648076所存在的索非布韋晶型製備的難題，即必須由晶型1轉化為晶型6，而晶型1又需要由晶型2、3、4、5或無定型轉晶得到，步驟繁瑣，成本高，不適合於工業化生產。
技術實現要素：
本發明所要解決的技術問題是為了克服現有技術中索非布韋晶型6的製備需要由晶型2、3、4、5或無定型轉晶為晶型1，再由晶型1轉化為晶型6，步驟繁瑣，成本高，不容易達到原料藥標準，不適合於工業化生產等缺陷；而提供一種索非布韋晶型6的製備方法。本發明的製備方法結晶工藝簡單高效，步驟少，收率高，重複性好，製得的產品純度高，能夠達到原料藥的要求，綠色環保，適合於工業化生產。
本發明提出了一種索非布韋晶型6的製備方法，其包括以下步驟：將索非布韋與醇類溶劑形成的溶液與水混合，析晶，得到索非布韋晶型6即可。
所述的索非布韋晶型6的製備方法中，所述的醇類溶劑可以為與水混合的體積比值大於或等於0.1的醇類溶劑，所述的體積比值是指醇類溶劑的體積與水的體積的比值；所述的「與水混合的體積比值大於或等於0.1的醇類溶劑」優選甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、叔丁醇和異丁醇中的一種或多種；進一步優選異丙醇。
所述的索非布韋晶型6的製備方法中，所述的醇類溶劑與索非布韋的體積質量比值優選0.5mL/g～10.0mL/g，進一步優選2.0mL/g～10.0mL/g，例如2.5mL/g、3mL/g、5mL/g或10mL/g。
所述的索非布韋晶型6的製備方法中，所述的「索非布韋與醇類溶劑形成的溶液」的溫度優選5℃～65℃，進一步優選10℃～50℃；例如10℃～35℃或40℃～50℃。
所述的索非布韋晶型6的製備方法中，所述的水與索非布韋的體積質量比值優選5.0mL/g～50.0mL/g，進一步優選10.0mL/g～40.0mL/g，例如13.0mL/g、20.0mL/g、22.0mL/g或40.0mL/g。
所述的索非布韋晶型6的製備方法中，所述的索非布韋可以為索非布韋晶型1、索非布韋晶型2、索非布韋晶型3、索非布韋晶型4、索非布韋晶型5和索非布韋無定型中的一種或多種。
所述的索非布韋晶型6的製備方法中，所述的混合的方式優選滴加；所述的滴加的速度優選1mL/min～100mL/min，進一步優選1mL/min～50mL/min，例如1.7mL/min、10mL/min、33.3mL/min或者50mL/min。
所述的索非布韋晶型6的製備方法中，所述的析晶優選在攪拌條件下進行，所述的攪拌速度優選60轉/分鐘～500轉/分鐘，進一步優選200轉/分鐘～260轉/分鐘，例如210轉/分鐘、230轉/分鐘或260轉/分鐘。
所述的索非布韋晶型6的製備方法中，所述的析晶的溫度優選0～50℃，進一步優選10℃～35℃。
所述的索非布韋晶型6的製備方法中，所述的析晶的時間優選10小時～96小時，進一步優選12小時～30小時，例如12小時、15小時、16小時或者24小時。
所述的索非布韋晶型6的製備方法中，所述的「索非布韋與醇類溶劑形成的溶液」優選採用以下步驟得到：將索非布韋溶解於醇類溶劑中，得到索非布韋與醇類溶劑形成的溶液即可。所述的溶解的溫度優選5℃～65℃，例如10℃～35℃或40℃～50℃。
所述的索非布韋晶型6的製備方法，優選包括以下後處理步驟：將索非布韋晶型6過濾、洗滌、乾燥得到純化後的索非布韋晶型6。所述的過濾可以採用本領域中該類操作的常規方法，採用濾紙、濾布、離心袋或者離心機過濾。所述的濾紙優選中速濾紙；所述的濾布優選200目～300目濾布；所述的離心袋優選300目～400目離心袋；所述的離心機優選轉速800轉/分鐘～1500轉/分鐘的離心機。所述的洗滌可以採用本領域中該類操作的常規方法，洗滌採用的溶劑優選水和/或醇類溶劑。所述的醇類溶劑可以為與水混合的體積比值大於或等於0.1的醇類溶劑，所述的體積比值是指醇類溶劑的體積與水的體積的比值；所述的「與水混合的體積比值大於或等於0.1的醇類溶劑」優選甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、叔丁醇和異丁醇中的一種或多種；進一步優選異丙醇。當採用水與醇類溶劑的混合溶劑時，所述的水與醇類溶劑的體積比值優選0.05～10，進一步優選0.1～10，例如4或7。所述的洗滌的次數優選1次～3次。所述的乾燥可以採用本領域中該類操作的常規方法，所述的乾燥優選真空乾燥；所述的真空乾燥優選在真空乾燥箱中進行。所述的乾燥的溫度優選30℃～70℃，進一步優選45℃～60℃，例如45℃～50℃。所述的乾燥的時間優選10小時～50小時；進一步優選16小時～24小時，例如16小時、18小時或20小時；所述的真空乾燥的壓強優選-0.008MPa～-0.1MPa。
本發明製得的索非布韋晶型6，收率大於90.0％；HPLC純度大於99.50％，最大單一雜質小於0.10％。
在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明中，所述的室溫是指環境溫度為10℃～35℃。
本發明的積極進步效果在於：本發明的製備方法結晶工藝簡單高效，步驟短，收率高，重複性好，所得產品穩定性好，純度高，滿足用作口服固體製劑的要求，滿足原料藥的要求(HPLC純度大於99.50％，最大單雜小於0.10％)，綠色環保，適合於工業化生產。
附圖說明
圖1為根據本發明的實施例1得到的索非布韋的PXRD譜圖。
圖2為根據本發明的實施例2得到的索非布韋的PXRD譜圖。
圖3為根據本發明的實施例3得到的索非布韋的PXRD譜圖
具體實施方式
下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。
本發明的索非布韋晶型6的製備工藝中，所使用的索非布韋(包括索非布韋無定型、晶型1、晶型2、晶型3、晶型4和晶型5等)均按照現有文獻報導(如：J.Med.Chem.2010，53(17)，7202-7218等)的方法製備索非布韋產品，其他溶劑和試劑均使用市售化學純或分析純。
實施例1
10℃～15℃，在單口燒瓶中將索非布韋(無定形，5.0g)完全溶解於乙醇中(25mL)得索非布韋的乙醇溶液，然後將該索非布韋的乙醇溶液轉入恆壓滴液漏鬥中，備用。
向配有機械攪拌的三口燒瓶中加入水(100mL)，開啟機械攪拌，攪拌轉速為260轉/分鐘，室溫下(10℃～35℃)，將索非布韋的乙醇溶液通過恆壓滴液漏鬥緩慢滴入水溶液中，耗時約15分鐘，滴畢可得乳白色懸濁液。繼續室溫(10℃～35℃)攪拌12小時析晶，用中速濾紙過濾，濾餅用水(15mL)淋洗一次，45℃～50℃真空乾燥16小時(真空度-0.008MPa)，得索非布韋產品4.8g，收率96.0％，HPLC純度99.75％，最大單一雜質0.03％。
將烘乾得到的晶體產品進行粉末X射線衍射(PXRD)檢測，其結果如圖1所示。與圖1相對應的索非布韋晶型6的粉末X射線衍射數據如表1所示。
表1 實施例1所得索非布韋產品的PXRD特徵峰位置
該PXRD譜圖所示結果與專利CN102858790A和US8648076報導的原研晶型6特徵譜圖一致，可證實該晶體為索非布韋晶型6。
實施例2
5℃～10℃，在單口燒瓶中將索非布韋(晶型1，1.0kg)完全溶解於異丙醇中(3L)得索非布韋的異丙醇溶液，然後將該索非布韋的異丙醇溶液轉入恆壓滴液漏鬥中，備用。
向配有機械攪拌的反應器中加入水(22L)，開啟機械攪拌，轉速為230轉/分鐘，室溫下(10℃～35℃)，將索非布韋異丙醇溶液通過恆壓滴液漏鬥緩慢滴入水溶液中，耗時約60分鐘，滴畢可得乳白色懸濁液。繼續室溫(10℃～35℃)攪拌24小時析晶，用200目～300目濾布過濾，濾餅用水(3L)淋洗一次，45℃～50℃真空乾燥20小時(真空度-0.008MPa)，得索非布韋產品967g，收率96.7％，HPLC純度99.97％，最大單一雜質0.03％。
將烘乾得到的晶體產品進行粉末X射線衍射(PXRD)檢測，其結果如圖2所示。經分析，產品的測試結果與專利報導的索非布韋原研晶型6的特徵圖譜一致，證實該產品為索非布韋晶型6。
實施例3
40℃～45℃下，在單口燒瓶中將索非布韋(晶型2，100g)完全溶解於異丁醇中(1L)得索非布韋的異丁醇溶液，然後將該索非布韋的異丁醇溶液轉入恆壓滴液漏鬥中，備用。
向配有機械攪拌的反應器中加入水(4L)，開啟機械攪拌，轉速為260轉/min，室溫下(10℃～35℃)，將索非布韋異丁醇溶液通過恆壓滴液漏鬥緩慢滴入水溶液中，耗時約30分鐘，滴畢可得乳白色懸濁液。繼續室溫(10℃～35℃)攪拌24小時析晶，用200目～300目濾布過濾，濾餅用水(100mL)淋洗一次，45℃～50℃真空乾燥20小時，真空度-0.008MPa，得索非布韋產品95.1g，收率：95.1％，HPLC純度99.97％，最大單一雜質0.03％。
將烘乾得到的晶體產品進行粉末X射線衍射(PXRD)檢測，其結果如圖3所示。經分析，產品的測試結果與專利報導的索非布韋原研晶型6的特徵圖譜一致，證實該產品為索非布韋晶型6。
實施例4
45℃～50℃下，在單口燒瓶中將索非布韋(晶型1，100g)完全溶解於叔丁醇中(300mL)得索非布韋的叔丁醇溶液，然後將該索非布韋的叔丁醇溶液轉入恆壓滴液漏鬥中，備用。
向配有機械攪拌的反應器中加入水(1.3L)，開啟機械攪拌，轉速為200轉/分鐘，室溫下(10℃～35℃)，將索非布韋叔丁醇溶液通過恆壓滴液漏鬥緩慢滴入水溶液中，耗時約30分鐘，滴畢可得乳白色懸濁液。繼續室溫(10℃～35℃)攪拌15小時析晶，用200目～300目濾布過濾，濾餅用水(100mL)淋洗一次，45℃～50℃真空乾燥18小時(真空度-0.008MPa)，得索非布韋產品94.7g，收率94.7％，HPLC純度99.93％，最大單一雜質0.07％。
將烘乾得到的晶體產品進行粉末X射線衍射(PXRD)檢測，經分析，產品的測試結果與專利報導的索非布韋原研晶型6的特徵圖譜一致，證實該產品為索非布韋晶型6。
實施例5
20℃～25℃下，在單口燒瓶中將索非布韋(晶型1，10g)完全溶解於甲醇中(25mL)得索非布韋的甲醇溶液，然後將該索非布韋的甲醇溶液轉入恆壓滴液漏鬥中，備用。
向配有機械攪拌的反應器中加入水(400mL)，開啟機械攪拌，轉速為210轉/分鐘，室溫下(10℃～35℃)，將索非布韋甲醇溶液通過恆壓滴液漏鬥緩慢滴入水溶液中，耗時約15分鐘，滴畢可得乳白色懸濁液。繼續室溫(10℃～35℃)攪拌16小時析晶，用200目～300目濾布過濾，濾餅用水(10mL)淋洗一次，45℃～50℃真空乾燥18小時(真空度-0.008MPa)，得索非布韋產品9.2g，收率92％，HPLC純度99.71％，最大單一雜質0.06％。
將烘乾得到的晶體產品進行粉末X射線衍射(PXRD)檢測，經分析，產品的測試結果與專利報導的索非布韋原研晶型6的特徵圖譜一致，證實該產品為索非布韋晶型6。
實施例6
5℃～10℃，在單口燒瓶中將索非布韋(晶型1，1.0kg)完全溶解於甲醇中(3L)得索非布韋的甲醇溶液，然後將該索非布韋的甲醇溶液轉入恆壓滴液漏鬥中，備用。
向配有機械攪拌的反應器中加入水(22L)，開啟機械攪拌，轉速為230轉/分鐘，室溫下(10℃～35℃)，將索非布韋甲醇溶液通過恆壓滴液漏鬥緩慢滴入水溶液中，耗時約60分鐘，滴畢可得乳白色懸濁液。繼續室溫(10℃～35℃)攪拌24小時析晶，用200目～300目濾布過濾，濾餅用水(3L)淋洗一次，45℃～50℃真空乾燥20小時(真空度-0.008MPa)，得索非布韋產品905g，收率90.5％，HPLC純度99.75％，最大單一雜質0.05％。
將烘乾得到的晶體產品進行粉末X射線衍射(PXRD)檢測，經分析，產品的測試結果與專利報導的索非布韋原研晶型6的特徵圖譜一致，證實該產品為索非布韋晶型6。
實施例7
5℃～10℃，在單口燒瓶中將索非布韋(晶型1，1.0kg)完全溶解於乙醇中(3L)得索非布韋的乙醇溶液，然後將該索非布韋的乙醇溶液轉入恆壓滴液漏鬥中，備用。
向配有機械攪拌的反應器中加入水(22L)，開啟機械攪拌，轉速為230轉/分鐘，室溫下(10℃～35℃)，將索非布韋乙醇溶液通過恆壓滴液漏鬥緩慢滴入水溶液中，耗時約60分鐘，滴畢可得乳白色懸濁液。繼續室溫(10℃～35℃)攪拌24小時析晶，用200目～300目濾布過濾，濾餅用水(3L)淋洗一次，45℃～50℃真空乾燥20小時(真空度-0.008MPa)，得索非布韋產品917g，收率91.7％，HPLC純度99.75％，最大單一雜質0.06％。
將烘乾得到的晶體產品進行粉末X射線衍射(PXRD)檢測，經分析，產品的測試結果與專利報導的索非布韋原研晶型6的特徵圖譜一致，證實該產品為索非布韋晶型6。
實施例8
5℃～10℃，在單口燒瓶中將索非布韋(晶型1，1.0kg)完全溶解於異丁醇中(3L)得索非布韋的異丁醇溶液，然後將該索非布韋異丁醇溶液轉入恆壓滴液漏鬥中，備用。
向配有機械攪拌的反應器中加入水(22L)，開啟機械攪拌，轉速為230轉/分鐘，室溫下(10℃～35℃)，將索非布韋異丁醇溶液通過恆壓滴液漏鬥緩慢滴入水溶液中，耗時約60分鐘，滴畢可得乳白色懸濁液。繼續室溫(10℃～35℃)攪拌24小時析晶，用200目～300目濾布過濾，濾餅用水(3L)淋洗一次，45℃～50℃真空乾燥20小時(真空度-0.008MPa)，得索非布韋產品893g，收率89.3％，HPLC純度99.57％，最大單一雜質0.09％。
將烘乾得到的晶體產品進行粉末X射線衍射(PXRD)檢測，經分析，產品的測試結果與專利報導的索非布韋原研晶型6的特徵圖譜一致，證實該產品為索非布韋晶型6。
實施例9
5℃～10℃，在單口燒瓶中將索非布韋(晶型1，1.0kg)完全溶解於叔丁醇中(3L)得索非布韋的叔丁醇溶液，然後將該醇溶液轉入恆壓滴液漏鬥中，備用。
向配有機械攪拌的反應器中加入水(22L)，開啟機械攪拌，轉速為230轉/分鐘，室溫下(10℃～35℃)，將索非布韋叔丁醇溶液通過恆壓滴液漏鬥緩慢滴入水溶液中，耗時約60分鐘，滴畢可得乳白色懸濁液。繼續室溫(10℃～35℃)攪拌24小時析晶，用200目～300目濾布過濾，濾餅用水(3L)淋洗一次，45℃～50℃真空乾燥20小時(真空度-0.008MPa)，得索非布韋產品921g，收率92.1％，HPLC純度99.63％，最大單一雜質0.08％。
將烘乾得到的晶體產品進行粉末X射線衍射(PXRD)檢測，經分析，產品的測試結果與專利報導的索非布韋原研晶型6的特徵圖譜一致，證實該產品為索非布韋晶型6。
對比實施例1(參照專利CN 102858790，0459段的操作)
使用與實施例2結晶過程同樣的起始物索非布韋(晶型1，1.04g)，加入40mL水中，磁力攪拌並加熱至50℃。並在50℃下劇烈攪拌1小時，然後添加索非布韋晶型6(0.1g)作為晶種，在90分鐘內冷卻至20℃，保溫攪拌16小時，有大量白色固體析出，粘附於瓶壁。之後在30分鐘內降溫至0～5℃並保溫2.5小時，過濾結晶混合物得到濾餅用10mL冰冷水淋洗，濾餅用真空乾燥，真空度-0.008MPa，45℃～50℃下乾燥50小時，得索非布韋產品0.76g，收率：76％，HPLC純度99.33％。
結論：收率比實施例2大大降低，轉晶反應時，有大量白色固體粘附於釜壁，工業化生產時，難以將粘附於反應釜壁的產品取出，不適合於工業化生產。而且，該轉晶反應所得產品HPLC純度僅為99.33％，最大單雜達到0.25％；未達到HPLC純度＞99.5％，最大單雜小於0.10％的原料藥標準。
對比實施例2：(參照專利CN104829673A實施例1的操作步驟，未析出晶體)
使用與實施例2結晶過程同樣的起始物索非布韋(晶型1，5g)，加入到裝有50mL環戊基甲基醚及5mL苯甲醚的混合溶液中，加熱混合物至75℃，並與20轉/分鐘下攪拌是固體完全溶解，耗時約15分鐘。之後在90分鐘內冷卻至20～25℃，並添加索非布韋晶型6白色粉末(0.1g)作為晶種。在此溫度下以30轉/分鐘速度攪拌16小時，然後降溫至0℃保溫1小時，無晶體析出。