肝臟疾病的預防治療藥的製作方法

2023-09-23 01:19:50 3

專利名稱：肝臟疾病的預防治療藥的製作方法
技術領域：
本發明涉及肝臟疾病的預防治療藥。更詳細地說，涉及含有具有Rho激酶抑制活性的化合物的肝臟疾病預防治療藥，特別是肝星形細胞活化引起的肝臟疾病的預防、治療藥。
另一方面，肝星形細胞(Hepatic stellate cell，也稱為脂肪攝取細胞)是通常的肝臟以及纖維化的肝臟兩者產生細胞外基質的主要細胞。通常的狀態下，肝星形細胞作為維生素A貯藏部位供給。該細胞靜止，幾乎不顯示增殖活性，僅限於作為構成結締組織的要素。但是，受到創傷的肝臟或纖維化的肝臟中，肝星形細胞失去其脂肪滴，轉變為成肌纖維細胞等細胞。這些成肌纖維細胞樣細胞是「活化」細胞，顯示高增殖活性，合成大量膠原以及其它細胞外基質蛋白質，表達平滑肌型的α-肌動蛋白或中等纖維蛋白。因此，認為肝星形細胞在肝臟的纖維化、進一步在肝纖維病的病因中發揮主要作用(Shimizu，I.et al.，Gut 44(1)，127-136(1999))。
因此，認為抑制這種肝星形細胞「活化」的物質對於該肝星形細胞活化引起的肝臟纖維化的預防、治療有效。
目前，作為具有肝星形細胞活化抑制作用的低分子化合物，僅報導了制滴菌素代表的組蛋白·脫乙醯酶抑制劑以及雌二醇(特開平10-114681號公報；Shimizu，I.et al.上述)。
另一方面，在WO98/06433號公報中，作為具有Rho激酶抑制活性的化合物，記載了下述通式(I)表示的化合物以及某種異喹啉磺醯胺衍生物，而且作為具有Rho激酶抑制活性的化合物，也報導了異喹啉衍生物(Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology 385(1)Suppl.，R219，1998)。
另外，在WO98/06433號中公開了具有Rho激酶抑制活性的化合物廣泛用作高血壓治療藥、心絞痛治療藥、腦血管痙攣抑制藥、哮喘治療藥、末梢循環障礙治療藥、早產預防藥、動脈硬化治療藥、抗癌藥、抗炎藥、免疫抑制藥、自身免疫疾病治療藥、抗AIDS藥、骨質疏鬆治療藥、視網膜病治療藥、腦功能改善藥、避孕藥、消化道感染預防藥的主旨。但是，確認在WO98/06433號中沒有記載具有Rho激酶抑制活性的化合物作為肝星形細胞活化抑制劑有用的主旨，而且對此也沒有暗示。
而且，通式(I)表示的化合物作為強效且具有持續性的高血壓治療藥、心絞痛治療藥、腎和末梢循環障礙治療藥、腦血管痙攣抑制藥等冠、腦、腎和末梢動脈等循環系統用疾病預防·治療藥，以及哮喘治療藥有用是已經公知的(特開昭62-89679號、特開平3-218356號、特開平4-273821號、特開平5-194401號、特開平6-41080號以及WO95/28387號等)。
另外，上述WO98/06433號記載的異喹啉磺醯胺衍生物作為血管擴張劑、高血壓治療藥、腦功能改善劑、抗哮喘劑、心臟保護劑、血小板凝集抑制劑、精神病治療劑、抗炎劑、粘滯性過高綜合症治療或預防劑、青光眼治療劑、降眼壓劑、腦血栓中運動麻痺的改善劑、病毒感染預防治療劑和轉錄調節因子抑制劑有用是公知的(特開昭57-200366號、特開昭61-227581號、特開平2-256617號、特開平4-264030號、特開平6-56668號、特開平6-80569號、特開平6-293643號、特開平7-41424號、特開平7-277979號、WO97/23222號、特開平9-227381號、特開平10-45598號以及特開平10-87491號)。
而且，上述文獻(Naunyn-Schmiedeberg’s Archives ofPharmacology 385(1)Suppl.，R219，1998)記載的異喹啉衍生物作為血管痙攣引起的腦組織障礙的預防、治療劑有用是公知的(WO97/28130號)。但是，確認在這些在先文獻中沒有記載具有Rho激酶抑制活性的化合物作為肝星形細胞的活化劑有用的主旨，沒有記載作為肝臟疾病的預防、治療藥有用的主旨，而且對此也沒有暗示。
本發明人為了解決上述課題，反覆進行了悉心研究，結果發現具有Rho激酶抑制活性的化合物具有肝星形細胞的活化抑制作用、肝組織中的肝纖維化抑制作用，作為肝星形細胞的活化抑制劑有用，而且對肝炎、肝纖維病、肝硬化、肝癌等肝臟疾病的預防、治療有用，從而完成了本發明。
也就是說，本發明如下所述。
(1)肝臟疾病的預防治療藥，含有具有Rho激酶抑制活性的化合物。
(2)根據上述(1)所述的肝臟疾病的預防治療藥，具有Rho激酶抑制活性的化合物是下述通式(I)表示的醯胺化合物、其異構體和/或其可藥用的酸加成鹽， 〔式中，Ra表示下式所示基團， 〔式(a)和式(b)中，R表示氫、烷基或環上可以具有取代基的環烷基、環烷基烷基、苯基或芳烷基，或下式所示基團， (式中，R6表示氫、烷基或式-NR8R9(其中，R8、R9相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基或苯基。)，R7表示氫、烷基、芳烷基、苯基、硝基或氰基。或者R6與R7相結合，形成環中可以進一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環基團。)R1表示氫、烷基或環上可以具有取代基的環烷基、環烷基烷基、苯基或芳烷基。
或者，R與R1相結合，與相鄰的氮原子一起形成環中可以進一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環基團。
R2表示氫或烷基。
R3、R4相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基、滷素、硝基、氨基、烷氨基、醯氨基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、醯基、巰基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲醯基、單·二烷基氨基甲醯基或疊氮基。
A表示下式所示基團， (式中，R10、R11相同或不同，表示氫、烷基、滷代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基。或者，R10與R11相結合形成環烷基。l、m、n分別表示0或1～3的整數。)式(c)中，L表示氫、烷基、氨基烷基、單或二烷基氨基烷基、四氫糠基、氨基甲醯基烷基、鄰苯二甲醯亞氨基烷基、脒基，或表示下式所示基團， (式中，B表示氫、烷基、烷氧基、芳烷基、芳烷氧基、氨基烷基、羥基烷基、烷醯氧基烷基、烷氧基羰基烷基、α-氨基苯甲基、呋喃基、吡啶基、苯基、苯基氨基、苯乙烯基或咪唑並吡啶基。
Q1表示氫、滷素、羥基、芳烷氧基或噻吩基甲基。
W表示亞烷基。
Q2表示氫、滷素、羥基或芳烷氧基。
X表示亞烷基。
Q3表示氫、滷素、羥基、烷氧基、硝基、氨基、2，3-二氫呋喃基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基。
Y表示單鍵、亞烷基或亞烯基。)另外，式(c)中，虛線表示單鍵或雙鍵。
R5表示氫、羥基、烷氧基、烷氧基羰氧基、烷醯氧基或芳烷氧基羰氧基。〕Rb表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或者單或二烷基氨基烷基。
Rc表示可以具有取代基的含氮雜環。〕(3)根據上述(1)或(2)所述的肝臟疾病的預防治療藥，具有Rho激酶抑制活性的化合物是下述通式(I』)表示的醯胺化合物、其異構體和/或其可藥用的酸加成鹽，
〔式中，Ra』表示下式所示基團， 〔式中，R』表示氫、烷基或環上可以具有取代基的環烷基、環烷基烷基、苯基或芳烷基。
R1表示氫、烷基或環上可以具有取代基的環烷基、環烷基烷基、苯基或芳烷基。
或者，R』與R1相結合，與相鄰的氮原子一起形成環中可以進一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環基團。
R2表示氫或烷基。
R3、R4相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基、滷素、硝基、氨基、烷氨基、醯氨基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、醯基、巰基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲醯基、單·二烷基氨基甲醯基或疊氮基。
A表示下式所示基團， (式中，R10、R11相同或不同，表示氫、烷基、滷代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基。或者，R10與R11相結合形成環烷基。l、m、n分別表示0或1～3的整數。)
Rb表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或者單或二烷基氨基烷基。
Rc表示可以具有取代基的含氮雜環。〕(4)根據上述(1)所述的肝臟疾病的預防治療藥，具有Rho激酶抑制活性的化合物是選自(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環己烷甲醯胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲醯胺和(R)-(+)-N-(1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲醯胺的化合物和/或其可藥用的酸加成鹽。
(5)根據上述(1)所述的肝臟疾病的預防治療藥，具有Rho激酶抑制活性的化合物是(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷和/或其可藥用的酸加成鹽。
(6)根據上述(1)至(5)中任意一項所述的肝臟疾病的預防治療藥，肝臟疾病是肝星形細胞活化引起的疾病。
(7)根據上述(1)至(6)中任意一項所述的肝臟疾病的預防治療藥，肝臟疾病是選自肝炎、肝纖維病、肝硬化和肝癌中的至少1種。
(8)肝星形細胞的活化抑制劑，含有具有Rho激酶抑制活性的化合物。
(9)根據上述(8)所述的肝星形細胞的活化抑制劑，具有Rho激酶抑制活性的化合物是通式(I)，特別是通式(I』)表示的醯胺化合物、其異構體和/或其可藥用的酸加成鹽。
(10)根據上述(8)所述的肝星形細胞的活化抑制劑，具有Rho激酶抑制活性的化合物是選自(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環己烷甲醯胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲醯胺和(R)-(+)-N-(1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲醯胺的化合物和/或其可藥用的酸加成鹽。
(11)根據上述(8)所述的肝星形細胞的活化抑制劑，具有Rho激酶抑制活性的化合物是(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷和/或其可藥用的酸加成鹽。
(12)肝臟疾病的預防、治療用藥物組合物，含有具有Rho激酶抑制活性的化合物以及可藥用載體。
(13)根據上述(12)所述的肝臟疾病的預防、治療用藥物組合物，具有Rho激酶抑制活性的化合物是通式(I)，特別是通式(I』)表示的醯胺化合物、其異構體和/或其可藥用的酸加成鹽。
(14)根據上述(12)所述的肝臟疾病的預防、治療用藥物組合物，具有Rho激酶抑制活性的化合物是選自(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環己烷甲醯胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲醯胺和(R)-(+)-N-(1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲醯胺的化合物和/或其可藥用的酸加成鹽。
(15)根據上述(12)所述的肝臟疾病的預防、治療用藥物組合物，具有Rho激酶抑制活性的化合物是(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷和/或其可藥用的酸加成鹽。
(16)根據上述(12)～(15)中任意一項所述的肝臟疾病的預防、治療用藥物組合物，肝臟疾病是肝星形細胞活化引起的疾病。
(17)根據上述(12)～(16)中任意一項所述的肝臟疾病的預防、治療用藥物組合物，肝臟疾病是選自肝炎、肝纖維病、肝硬化和肝癌中的至少1種。
(18)肝臟疾病的預防、治療方法，包括將有效量的具有Rho激酶抑制活性的化合物投給患者。
(19)根據上述(18)所述的肝臟疾病的預防、治療方法，具有Rho激酶抑制活性的化合物是通式(I)，特別是通式(I』)表示的醯胺化合物、其異構體和/或其可藥用的酸加成鹽。
(20)根據上述(18)所述的肝臟疾病的預防、治療方法，具有Rho激酶抑制活性的化合物是選自(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環己烷甲醯胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲醯胺和(R)-(+)-N-(1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲醯胺的化合物和/或其可藥用的酸加成鹽。
(21)根據上述(18)所述的肝臟疾病的預防、治療方法，具有Rho激酶抑制活性的化合物是(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷和/或其可藥用的酸加成鹽。
(22)根據上述(18)～(21)中任意一項所述的肝臟疾病的預防、治療方法，肝臟疾病是肝星形細胞活化引起的疾病。
(23)根據上述(18)或(22)所述的肝臟疾病的預防、治療方法，肝臟疾病是選自肝炎、肝纖維病、肝硬化和肝癌中的至少1種。
(24)具有Rho激酶抑制活性的化合物在製備肝臟疾病的預防、治療藥中的用途。
(25)根據上述(24)所述的用途，具有Rho激酶抑制活性的化合物是通式(I)，特別是通式(I』)表示的醯胺化合物、其異構體和/或其可藥用的酸加成鹽。
(26)根據上述(24)所述的用途，具有Rho激酶抑制活性的化合物是選自(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環己烷甲醯胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲醯胺和(R)-(+)-N-(1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲醯胺的化合物和/或其可藥用的酸加成鹽。
(27)根據上述(24)所述的用途，具有Rho激酶抑制活性的化合物是(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷和/或其可藥用的酸加成鹽。
(28)根據上述(24)～(27)中任意一項所述的用途，肝臟疾病是肝星形細胞活化引起的疾病。
(29)根據上述(24)～(28)中任意一項所述的用途，肝臟疾病是選自肝炎、肝纖維病、肝硬化和肝癌中的至少1種。
(30)商業包裝，包括上述(12)～(17)中任意一項所述的肝臟疾病的預防、治療用藥物組合物以及記載肝臟疾病的預防、治療中可以使用或應當使用該藥物組合物的資料。
圖3表示對照組大鼠的馬森氏三色染劑染色後的肝臟組織照片的1個實例。
圖4表示Y-27632給藥組大鼠的馬森氏三色染劑染色後的肝臟組織照片的1個實例。
發明的詳細說明本發明中的肝星形細胞的活化是指肝臟中的I型和III型膠原的合成增加、細胞增殖、平滑肌型α-肌動蛋白表達等的狀態。形態學上，非活性型的細胞呈具有樹狀突起的紡錘狀形態，對此相對活化的肝星形細胞失去其脂肪滴，轉變為成肌纖維細胞那樣具有伸展形態的細胞。
肝炎分為病毒性肝炎、中毒性肝炎、自身免疫性肝炎等，另外根據發展過程分為急性肝炎、慢性肝炎，本發明的肝炎不管原因如何，只要是由於肝星形細胞活化等主要因素可見肝實質細胞變性表象的肝炎，均包括在內。
另外，本發明的肝纖維病、肝硬化、肝癌包括肝星形細胞活化等各種主要因素引起的所有肝纖維病、肝硬化、肝癌。
本發明中的Rho激酶是指隨著Rho活化而活化的絲氨酸/蘇氨酸激酶。例如ROKα(ROCKIILeung，T.等，J.Biol.Chem.，270.29051-29054，1995)、p160ROCK(ROKβ、ROCK-IIshizaki，T.等，The EMBO J.，15(8)，1885-1893，1996)以及其它具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性的蛋白質。
作為本發明的有效成分使用的具有Rho激酶抑制活性的化合物，只要具有Rho激酶抑制活性即可，可以是任何一種物質。
具體而言，例如上述WO98/06433號以及WO97/28130號記載的醯胺化合物、異喹啉磺醯胺衍生物以及異喹啉衍生物。
例如，作為上述醯胺化合物，使用上述通式(I)表示的化合物，特別是通式(I』)表示的化合物，作為上述異喹啉磺酸衍生物，使用鹽酸法舒地爾〔六氫-1-(5-異喹啉基磺醯基)-1H-1，4-二氮雜一鹽酸鹽〕等，另外作為上述異喹啉衍生物，使用六氫-1-〔(4甲基-5-異喹啉基)磺醯基〕-1H-1，4-二氮雜二鹽酸鹽、(S)-(+)-六氫-2-甲基-1-〔(4-甲基-5-異喹啉基)磺醯基〕-1H-1，4-二氮雜鹽酸鹽、六氫-7-甲基-1-〔(4-甲基-5-異喹啉基)磺醯基〕-1H-1，4-二氮雜二鹽酸鹽、六氫-5-甲基-1-〔(4-甲基-5-異喹啉基)磺醯基〕-1H-1，4-二氮雜二鹽酸鹽、六氫-2-甲基-1-〔(4-甲基-5-異喹啉基)磺醯基〕-1H-1，4-二氮雜鹽酸鹽、(R)-(-)-六氫-2-甲基-1-〔(4-甲基-5-異喹啉基)磺醯基〕-1H-1，4-二氮雜鹽酸鹽、(R)-(+)-六氫-5-甲基-1-〔(4-甲基-5-異喹啉基)磺醯基〕-1H-1，4-二氮雜鹽酸鹽等。
優選通式(I)表示的醯胺化合物，特別優選通式(I』)表示的醯胺化合物。
另外，本發明中，可以單獨含有1種具有Rho激酶抑制活性的化合物，另外必要時也可以同時含有數種。
本說明書中，通式(I)和通式(I』)中各符號的定義如下所述。
R、R』、R1中的烷基是碳原子數1～10個的直鏈狀或支鏈狀烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，優選碳原子數1～4個的烷基。
R、R』、R1中的環烷基表示環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等碳原子數3～7個的環烷基。
R、R』、R1中的環烷基烷基是環烷基部分為上述碳原子數3～7個的環烷基，烷基部分為碳原子數1～6個的直鏈狀或支鏈狀烷基(甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、己基等)的環烷基烷基，例如環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基、環丙基乙基、環戊基乙基、環己基乙基、環庚基乙基、環丙基丙基、環戊基丙基、環己基丙基、環庚基丙基、環丙基丁基、環戊基丁基、環己基丁基、環庚基丁基、環丙基己基、環戊基己基、環己基己基、環庚基己基等。
R、R』、R1中的芳烷基是具有碳原子數1～4個的烷基作為烷基部分的基團，表示苯甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基等苯基烷基。
R、R』、R1中的環上可以具有取代基的環烷基、環烷基烷基、苯基、芳烷基的取代基是滷素(氯、溴、氟、碘)、烷基(與R、R』、R1中的烷基同義)、烷氧基(是碳原子數1～6個的直鏈狀或支鏈狀烷氧基，表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等)、芳烷基(與R、R』、R1中的芳烷基同義)、滷代烷基(是R、R』、R1表示的烷基被1～5個滷素取代得到的基團，表示氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基等)、硝基、氨基、氰基、疊氮基等。
R和R1或者R』和R1相結合與相鄰的氮原子一起形成的環中可以進一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環基團，優選5～6元環、其稠合環(bonded ring)，具體而言，例如1-吡咯烷基、哌啶子基、1-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-咪唑基、2，3-二氫噻唑-3-基等。另外，可以具有取代基的氮原子上的取代基例如烷基、芳烷基、滷代烷基等。其中，烷基、芳烷基、滷代烷基與R、R』、R1中所示的基團同義。
R2中的烷基與R、R』、R1中的烷基同義。
R3、R4中的滷素、烷基、烷氧基、芳烷基與R、R』、R1中所示的基團同義。
R3、R4中的醯基表示碳原子數2～6個的烷醯基(乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、新戊醯基等)、苯甲醯基、或者烷醯基部分碳原子數2～4個的苯基烷醯基(苯基乙醯基、苯基丙醯基、苯基丁醯基等)。
R3、R4中的烷氨基是烷基部分具有碳原子數1～6個的直鏈狀或支鏈狀烷基的烷氨基，表示甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、己基氨基等。
R3、R4中的醯氨基是作為醯基具有碳原子數2～6個的烷醯基、苯甲醯基或者烷醯基部分碳原子數2～4個的苯基烷醯基等的醯氨基，表示乙醯氨基、丙醯氨基、丁醯氨基、戊醯氨基、新戊醯氨基、苯甲醯氨基、苯基乙醯氨基、苯基丙醯氨基、苯基丁醯氨基等。
R3、R4中的烷硫基是烷基部分具有碳原子數1～6個的直鏈狀或支鏈狀烷基的烷硫基，表示甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等。
R3、R4中的芳烷氧基是具有其烷基部分有碳原子數1～4個的烷基的芳烷基，表示苯甲氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基等。
R3、R4中的芳烷硫基是具有其烷基部分有碳原子數1～4個的烷基的芳烷基，表示苯甲硫基、1-苯基乙硫基、2-苯基乙硫基、3-苯基丙硫基、4-苯基丁硫基等。
R3、R4中的烷氧基羰基是烷氧基部分具有碳原子數1～6個的直鏈狀或支鏈狀烷氧基的基團，表示甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等。
R3、R4中的單·二烷基氨基甲醯基是被碳原子數1～4的烷基單或二取代的氨基甲醯基，表示甲基氨基甲醯基、二甲基氨基甲醯基、乙基氨基甲醯基、二乙基氨基甲醯基、丙基氨基甲醯基、二丙基氨基甲醯基、丁基氨基甲醯基、二丁基氨基甲醯基等。
R5中的烷氧基與R、R』、R1中的烷氧基同義。
R5中的烷氧基羰基氧是烷氧基部分具有碳原子數1～6個的直鏈狀或支鏈狀烷氧基的基團，表示甲氧基羰基氧、乙氧基羰基氧、丙氧基羰基氧、異丙氧基羰基氧、丁氧基羰基氧、異丁氧基羰基氧、仲丁氧基羰基氧、叔丁氧基羰基氧、戊氧基羰基氧、己氧基羰基氧等。
R5中的烷醯氧基是烷醯基部分具有碳原子數2～6個的烷醯基的基團，表示乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、戊醯氧基、新戊醯氧基等。
R5中的芳烷氧基羰基氧具有其烷基部分有碳原子數1～4個的烷基的芳烷基，表示苯甲氧基羰基氧、1-苯基乙氧基羰基氧、2-苯基乙氧基羰基氧、3-苯基丙氧基羰基氧、4-苯基丁氧基羰基氧等。
R6中的烷基與R、R』、R1中的烷基同義。另外，R8、R9中的烷基與R、R』、R1中的烷基同義，R8、R9中的芳烷基與R、R』、R1中的芳烷基同義。
R7中的烷基與R、R』、R1中的烷基同義，R7中的芳烷基與R、R』、R1中的芳烷基同義。
R6與R7相結合形成的環中可以進一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環基團，例如咪唑-2-基、噻唑-2-基、噁唑-2-基、咪唑啉-2-基、3，4，5，6-四氫吡啶-2-基、3，4，5，6-四氫嘧啶-2-基、1，3-噁唑啉-2-基、1，3-噻唑啉-2-基、或者可以具有滷素、烷基、烷氧基、滷代烷基、硝基、氨基、苯基、芳烷基等取代基的苯並咪唑-2-基、苯並噻唑-2-基、苯並噁唑-2-基等。其中，滷素、烷基、烷氧基、滷代烷基、芳烷基與R、R』、R1中所示的基團同義。
另外，上述可以具有取代基的氮原子上的取代基例如烷基、芳烷基、滷代烷基等。其中，烷基、芳烷基、滷代烷基與R、R』、R1中所示的基團同義。
R10、R11中的羥基烷基是1～3個羥基取代碳原子數1～6個的直鏈狀或支鏈狀烷基得到的基團，例如羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙基、3-羥丙基、4-羥丁基等。
R10、R11中的烷基與R、R』、R1中的烷基同義，R10、R11中的滷代烷基、烷氧基羰基與R、R』、R1中所示的基團同義，R10、R11中的芳烷基與R、R』、R1中的芳烷基同義。
R10、R11相結合形成的環烷基也與R、R』、R1中的環烷基同義。
L中的烷基與R、R』、R1中的烷基同義。
L中的氨基烷基是氨基取代碳原子數1～6的直鏈狀或支鏈狀烷基得到的基團，例如氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、6-氨基己基等。
L中的單·二烷基氨基烷基是被碳原子數1～4個的烷基單或二取代的氨基烷基，表示甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二乙基氨基甲基、丙基氨基甲基、二丙基氨基甲基、丁基氨基甲基、二丁基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基等。
L中的氨基甲醯基烷基是氨基甲醯基取代碳原子數1～6個的直鏈狀或支鏈狀烷基得到的基團，例如氨基甲醯基甲基、2-氨基甲醯基乙基、1-氨基甲醯基乙基、3-氨基甲醯基丙基、4-氨基甲醯基丁基、5-氨基甲醯基戊基、6-氨基甲醯基己基等。
L中的鄰苯二甲醯亞氨基烷基是鄰苯二甲醯胺亞氨基取代碳原子數1～6個的直鏈狀或支鏈狀的烷基得到的基團，例如鄰苯二甲醯亞氨基甲基、2-鄰苯二甲醯亞氨基乙基、1-鄰苯二甲醯亞氨基乙基、3-鄰苯二甲醯亞氨基丙基、4-鄰苯二甲醯亞氨基丁基、5-鄰苯二甲醯亞氨基戊基、6-鄰苯二甲醯亞氨基己基等。
B中的烷基與R、R』、R1中的烷基同義。
B中的烷氧基與R、R』、R1中的烷氧基同義。
B中的芳烷基與R、R』、R1中的芳烷基同義。
B中的芳烷氧基與R3、R4中的芳烷氧基同義。
B中的氨基烷基與L中的氨基烷基同義。
B中的羥基烷基與R10、R11中的羥基烷基同義。
B中的烷醯氧基烷基是具有碳原子數2～6的烷醯基部分的烷醯氧基取代碳原子數1～6個的直鏈狀或支鏈狀烷基得到的基團，例如乙醯氧基甲基、丙醯氧基甲基、丁醯氧基甲基、戊醯氧基甲基、新戊醯氧基甲基、乙醯氧基乙基、丙醯氧基乙基、丁醯氧基乙基、戊醯氧基乙基、新戊醯氧基乙基等。
B中的烷氧基羰基烷基是具有碳原子數1～6個的烷氧基部分的烷氧基羰基取代碳原子數1～6個的直鏈狀或支鏈狀烷基得到的基團，例如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、異丙氧基羰基甲基、丁氧基羰基甲基、異丁氧基羰基甲基、仲丁氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、戊氧基羰基甲基、己氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基、丙氧基羰基乙基、異丙氧基羰基乙基、丁氧基羰基乙基、異丁氧基羰基乙基、仲丁氧基羰基乙基、叔丁氧基羰基乙基、戊氧基羰基乙基、己氧基羰基乙基等。
Q1、Q2、Q3中的滷素與R、R』、R1中的滷素同義。Q1、Q2中的芳烷氧基與R3、R4中的芳烷氧基同義。
Q3中的烷氧基與R、R』、R1中的烷氧基同義。
W、X、Y中的亞烷基是碳原子數1～6個的直鏈狀或支鏈狀亞烷基，表示亞甲基、亞乙基、三亞甲基、亞丙基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基等。
Y中的亞烯基是碳原子數2～6個的直鏈狀或支鏈狀的亞烯基，例如亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基等。
Rb中的烷基與R、R』、R1中的烷基同義。
Rb中的芳烷基與R、R』、R1中的芳烷基同義。
Rb中的氨基烷基與L中的氨基烷基同義。
Rb中的單·二烷基氨基烷基與L中的單·二烷基氨基烷基同義。
Rc中的含氮雜環在單環的場合表示吡啶、嘧啶、噠嗪、三嗪、吡唑、三唑，稠合環的場合表示吡咯並吡啶(1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶、1H-吡咯並〔3，2-b〕吡啶、1H-吡咯並〔3，4-b〕吡啶等)、吡唑並吡啶(1H-吡唑並〔3，4-b〕吡啶、1H-吡唑並〔4，3-b〕吡啶等)、咪唑並吡啶(1H-咪唑並〔4，5-b〕吡啶等)、吡咯並嘧啶(1H-吡咯並〔2，3-d〕嘧啶、1H-吡咯並〔3，2-d〕嘧啶、1H-吡咯並〔3，4-d〕嘧啶等)、吡唑並嘧啶(1H-吡唑並〔3，4-d〕嘧啶、吡唑並〔1，5-a〕嘧啶、1H-吡唑並〔4，3-d〕嘧啶等)、咪唑並嘧啶(咪唑並〔1，2-a〕嘧啶、1H-咪唑並〔4，5-d〕嘧啶等)、吡咯並三嗪(吡咯並〔1，2-a〕-1，3，5-三嗪、吡咯並〔2，1-f〕-1，2，4-三嗪等)、吡唑並三嗪(吡唑並〔1，5-a〕-1，3，5-三嗪等)、三唑並吡啶(1H-1，2，3-三唑並〔4，5-b〕吡啶等)、三唑並嘧啶(1，2，4-三唑並〔1，5-a〕嘧啶、1，2，4-三唑並〔4，3-a〕嘧啶、1H-1，2，3-三唑並〔4，5-d〕嘧啶等)、噌啉、喹唑啉、喹啉、吡啶並噠嗪(吡啶並〔2，3-c〕噠嗪等)、吡啶並吡嗪(吡啶並〔2，3-b〕吡嗪等)、吡啶並嘧啶(吡啶並〔2，3-d〕嘧啶、吡啶並〔3，2-d〕嘧啶等)、嘧啶並嘧啶(嘧啶並〔4，5-d〕嘧啶、嘧啶並〔5，4-d〕嘧啶等)、吡嗪並嘧啶(吡嗪並〔2，3-d〕嘧啶等)、萘啶(1，8-萘啶等)、四唑並嘧啶(四唑並〔1，5-a〕嘧啶等)、噻吩並吡啶(噻吩並〔2，3-b〕吡啶等)、噻吩並嘧啶(噻吩並〔2，3-d〕嘧啶等)、噻唑並吡啶(噻唑並〔4，5-b〕吡啶、噻唑並〔5，4-b〕吡啶等)、噻唑並嘧啶(噻唑並〔4，5-d〕嘧啶、噻唑並〔5，4-d〕嘧啶等)、噁唑並吡啶(噁唑並〔4，5-b〕吡啶、噁唑並〔5，4-b〕吡啶等)、噁唑並嘧啶(噁唑並〔4，5-d〕嘧啶、噁唑並〔5，4-d〕嘧啶等)、呋喃並吡啶(呋喃並〔2，3-b〕吡啶、呋喃並〔3，2-b〕吡啶等)、呋喃並嘧啶(呋喃並〔2，3-d〕嘧啶、呋喃並〔3，2-d〕嘧啶等)、2，3-二氫吡咯並吡啶(2，3-二氫-1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶、2，3-二氫-1H-吡咯並〔3，2-b〕吡啶等)、2，3-二氫吡咯並嘧啶(2，3-二氫-1H-吡咯並〔2，3-d〕嘧啶、2，3-二氫-1H-吡咯並〔3，2-d〕嘧啶等)、5，6，7，8-四氫吡啶並〔2，3-d〕嘧啶、5，6，7，8-四氫-1，8-萘啶、5，6，7，8-四氫喹啉等，這些環形成加氫的芳香族環時，環中的碳原子也可以是羰基，例如2，3-二氫-2-氧代吡咯並吡啶、2，3-二氫-2，3-二氧代吡咯並吡啶、7，8-二氫-7-氧代-1，8-萘啶、5，6，7，8-四氫-7-氧代-1，8-萘啶等也包括在內。
另外，這些環也可以被滷素、烷基、烷氧基、芳烷基、滷代烷基、硝基、氨基、烷基氨基、氰基、甲醯基、醯基、氨基烷基、單或二烷基氨基烷基、疊氮基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲醯基、單·二烷基氨基甲醯基、烷氧基烷基(甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基等)、可以具有取代基的肼基等取代基取代。
其中，可以具有取代基的肼基的取代基例如烷基、芳烷基、硝基、氰基等，烷基、芳烷基與R、R』、R1中的烷基、芳烷基同義，例如甲基肼基、乙基肼基、苯甲基肼基等。
作為通式(I)表示的化合物，具體可以列舉下述化合物。(1)4-(2-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(2)1-苯甲氧基羰基-4-(4-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(3)1-苯甲醯基-4-(4-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(4)1-丙基-4-(4-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(5)〔3-(2-(2-噻吩基甲基)苯氧基)-2-羥丙基〕-4-(4-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(6)4-(4-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(7)1-苯甲基-4-(4-吡啶基氨基甲醯基)-1，2，5，6-四氫吡啶(8)3-(4-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(9)1-苯甲基-3-(4-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(10)1-(2-(4-苯甲氧基苯氧基)乙基)-4-(N-(2-吡啶基)-N-苯甲基氨基甲醯基)吡啶(11)1-甲醯基-4-(4-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(12)4-(3-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(13)1-異丙基-4-(4-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(14)1-甲基-4-(4-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(15)1-己基-4-(4-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(16)1-苯甲基-4-(4-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(17)1-(2-苯基乙基)-4-(4-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(18)1-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-(4-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(19)1-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(20)1-(2-(4-氯苯基)乙基)-4-(4-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(21)1-二苯基甲基-4-(2-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(22)1-〔2-(4-(5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基)苯基)乙基〕-4-(2-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(23)1-(4-(4，5-二氫-2-呋喃基)苯基)-4-(4-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(24)1-(2-硝基苯基)-4-(4-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(25)1-(2-氨基苯基)-4-(4-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(26)1-煙醯基-4-(4-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(27)1-異煙醯基-4-(4-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(28)1-(3，4，5-三甲氧基苯甲醯基)-4-(4-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(29)1-乙醯基-4-(4-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(30)1-(3-(4-氟苯甲醯基)丙基)-4-(4-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(31)1-(3-(4-氟苯甲醯基)丙基)-4-(2-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(32)1-(1-(4-羥基苯甲醯基)乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(33)1-(1-(4-苯甲氧基苯甲醯基)乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(34)1-(2-(4-羥基苯氧基)乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(35)1-(4-(4-氟苯基)-4-羥基丁基)-4-(4-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(36)1-(1-甲基-2-(4-羥基苯基)-2-羥乙基)-4-(2-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(37)1-肉桂醯基-4-(2-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(38)1-(2-羥基-3-苯氧基丙基)-4-(4-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(39)1-(2-羥基-3-苯氧基丙基)-4-(3-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(40)1-(2-羥基-3-苯氧基丙基)-4-(2-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(41)1-(2-苯基乙基)-4-〔N-(2-吡啶基)-N-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基)氨基甲醯基〕哌啶(42)1-苯甲氧基羰基-4-(2-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(43)1-(3-氯苯基)氨基甲醯基-4-(4-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(44)1-〔N-(2-吡啶基)-N-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基)氨基甲醯基〕哌啶(45)1-甲基-4-(4-吡啶基氨基甲醯基)-1，2，5，6-四氫吡啶(46)1-煙醯基-3-(4-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(47)1-〔2-(4-氟苯甲醯基)乙基〕-4-(4-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(48)1-(6-氯-2-甲基咪唑並〔1，2-a〕吡啶-3-羰基)-4-(4-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(49)1-(4-硝基苯甲基)-4-(4-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(50)1-己基-4-(4-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(51)1-苯甲氧基羰基-4-(2-氯-4-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(52)4-(2-氯-4-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(53)1-(2-氯煙醯基)-4-(4-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(54)3-(2-氯-4-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(55)1-(4-鄰苯二甲醯亞氨基丁基)-4-(4-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(56)1-(3，5-二叔丁基-4-羥基肉桂醯基)-4-(4-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(57)1-氨基甲醯基甲基-4-(4-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(58)1-苯甲氧基羰基-4-(5-硝基-2-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(59)4-(5-硝基-2-吡啶基氨基甲醯基)哌啶(60)反式-4-苯甲氧甲醯氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷(61)反式-4-氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷(62)反式-4-甲醯氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷(63)反式-4-二甲基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷(64)N-苯亞甲基-反式-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己基甲胺(65)反式-4-苯甲基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷(66)反式-4-異丙基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷(67)反式-4-煙醯氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷(68)反式-4-環己基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷(69)反式-4-苯甲氧甲醯氨基-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷(70)反式-4-氨基-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷(71)反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷(72)反式-4-氨基甲基-順式-2-甲基-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷(73)(+)-反式-4-(1-苯甲氧甲醯氨基丙基)-1-環己烷甲酸(74)(+)-反式-4-(1-苯甲氧甲醯氨基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷(75)(-)-反式-4-(1-苯甲氧甲醯氨基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷(76)(+)-反式-4-(1-氨基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷(77)(-)-反式-4-(1-氨基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷(78)(-)-反式-4-(1-苯甲氧甲醯氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷(79)(+)-反式-4-(1-苯甲氧甲醯氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷(80)(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷(81)(-)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷(82)反式-4-(4-氯苯甲醯基)氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷(83)反式-4-氨基甲基-1-(2-吡啶基氨基甲醯基)環己烷(84)反式-4-苯甲氧甲醯氨基甲基-1-(2-吡啶基氨基甲醯基)環己烷(85)反式-4-甲基氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷(86)反式-4-(N-苯甲基-N-甲基氨基)甲基-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷(87)反式-4-氨基甲基-1-(3-吡啶基氨基甲醯基)環己烷(88)反式-4-氨基甲基-1-〔(3-羥基-2-吡啶基)氨基甲醯基〕環己烷(89)反式-4-苯甲氧甲醯氨基甲基-1-(3-吡啶基氨基甲醯基)環己烷(90)反式-4-苯甲氧甲醯氨基甲基-1-〔(3-苯甲氧基-2-吡啶基)氨基甲醯基〕環己烷(91)反式-4-鄰苯二甲醯亞氨基甲基-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷(92)反式-4-苯甲氧甲醯氨基甲基-1-(3-甲基-4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷(93)反式-4-氨基甲基-1-(3-甲基-4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷(94)4-(反式-4-苯甲氧甲醯氨基甲基環己基羰基)氨基-2，6-二甲基吡啶-N-氧化物(95)4-(反式-4-氨基甲基環己基羰基)氨基-2，6-二甲基吡啶-N-氧化物(96)反式-4-氨基甲基-1-(2-甲基-4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷(97)反式-4-(1-苯甲氧甲醯氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷(98)反式-4-(1-氨基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷(99)反式-4-(2-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷(100)反式-4-(2-氨基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷(101)反式-4-(1-氨基丙基)-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷(102)反式-4-氨基甲基-反式-1-甲基-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷(103)反式-4-苯甲基氨基甲基-順式-2-甲基-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷(104)反式-4-(1-苯甲氧甲醯氨基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷(105)反式-4-苯甲氧甲醯氨基甲基-1-(N-甲基-4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷(106)反式-4-(1-乙醯氨基-1-甲基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷(107)反式-N-(6-氨基-4-嘧啶基)-4-氨基甲基環己烷甲醯胺(108)反式-N-(1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基環己烷甲醯胺(109)(+)-反式-N-(1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環己烷甲醯胺(110)反式-N-(1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)環己烷甲醯胺(111)反式-N-(1H-吡唑並〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基環己烷甲醯胺(112)(+)-反式-N-(1H-吡唑並〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環己烷甲醯胺(113)反式-N-(1H-吡唑並〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)環己烷甲醯胺(114)(+)-反式-N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)環己烷甲醯胺(115)反式-N-(1H-吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4-基)-4-氨基甲基環己烷甲醯胺(116)(+)-反式-N-(1H-吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環己烷甲醯胺(117)反式-N-(1H-吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)環己烷甲醯胺(118)反式-N-(4-嘧啶基)-4-氨基甲基環己烷甲醯胺(119)反式-N-(3-氨基-4-吡啶基)-4-氨基甲基環己烷甲醯胺(120)反式-N-(7H-咪唑並〔4，5-d〕嘧啶-6-基)-4-氨基甲基環己烷甲醯胺(121)反式-N-(3H-1，2，3-三唑並〔4，5-d〕嘧啶-7-基)-4-氨基甲基環己烷甲醯胺(122)反式-N-(1-苯甲基-1H-吡唑並〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基環己烷甲醯胺(123)反式-N-(1H-5-吡唑基)-4-氨基甲基環己烷甲醯胺(124)反式-N-(1H-吡唑並〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基環己烷甲醯胺(125)反式-N-(4-噠嗪基)-4-氨基甲基環己烷甲醯胺(126)反式-N-(7H-吡咯並〔2，3-d〕嘧啶-4-基)-4-氨基甲基環己烷甲醯胺(127)反式-N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-氨基甲基環己烷甲醯胺(128)反式-N-(噻吩並〔2，3-d〕嘧啶-4-基)-4-氨基甲基環己烷甲醯胺(129)反式-N-(5-甲基-1，2，4-三唑並〔1，5-a〕嘧啶-7-基)-4-氨基甲基環己烷甲醯胺(130)反式-N-(3-氰基-5-甲基吡唑並〔1，5-a〕嘧啶-7-基)-4-氨基甲基環己烷甲醯胺(131)反式-N-(1H-吡唑並〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)環己烷甲醯胺(132)反式-N-(2-(1-吡咯烷基)-4-吡啶基)-4-氨基甲基環己烷甲醯胺(133)反式-N-(2，6-二氨基-4-嘧啶基)-4-氨基甲基環己烷甲醯胺(134)(+)-反式-N-(7-甲基-1，8-萘啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環己烷甲醯胺(135)反式-N-(1-苯甲氧基甲基吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基環己烷甲醯胺(136)(+)-反式-N-(1-甲基吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環己烷甲醯胺(137)反式-N-苯甲基-N-(2-苯甲基氨基-4-吡啶基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)環己烷甲醯胺(138)反式-N-(2-疊氮基-4-吡啶基)-4-氨基甲基環己烷甲醯胺(139)反式-N-(2，3-二氫-1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基環己烷甲醯胺(140)反式-N-(2，3-二氫-1H-吡唑並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)環己烷甲醯胺(141-1)反式-N-(2-羧基-4-吡啶基)-4-氨基甲基環己烷甲醯胺(141-2)(R)-(+)-反式-N-(3-溴-1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環己烷甲醯胺(142)反式-N-(1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-胍基甲基環己烷甲醯胺(143)反式-N-(1H-吡唑並〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-胍基甲基環己烷甲醯胺(144)反式-N-(4-吡啶基)-4-胍基甲基環己烷甲醯胺(145)反式-N-(1-甲基吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(胍基甲基)環己烷甲醯胺(146)反式-N-(1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(2-咪唑啉-2-基)氨基甲基環己烷甲醯胺(147)反式-N-(1-苯甲氧基甲基吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-胍基甲基環己烷甲醯胺(148)反式-N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-胍基甲基環己烷甲醯胺(149)反式-N-(1-苯甲氧基甲基-1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(2-咪唑啉-2-基)氨基甲基環己烷甲醯胺(150)反式-N-(1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(3-苯甲基胍基甲基)環己烷甲醯胺(151)反式-N-(1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(3-苯基胍基甲基)環己烷甲醯胺(152)反式-N-(1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(3-丙基胍基甲基)環己烷甲醯胺(153)反式-N-(1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(3-辛基胍基甲基)環己烷甲醯胺(154)反式-N-(1-苯甲氧基甲基吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(2-苯甲基-3-乙基胍基甲基)環己烷甲醯胺(155)反式-N-(1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(咪唑-2-基)氨基甲基環己烷甲醯胺(156)反式-N-(1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(噻唑-2-基)氨基甲基環己烷甲醯胺(157)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲醯胺(158)N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯甲醯胺(159)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-2-苯甲氧基苯甲醯胺(160)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-2-乙氧基苯甲醯胺(161)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-硝基苯甲醯胺(162)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-3-氨基-4-(1-氨基乙基)苯甲醯胺(163)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-氯苯甲醯胺(164)N-(4-吡啶基)-3-氨基甲基苯甲醯胺(165)(R)-(+)-N-(1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲醯胺(166)(R)-(+)-N-(1H-吡唑並〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲醯胺(167)N-(1H-吡唑並〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-胍基甲基苯甲醯胺(168)N-(4-吡啶基)-4-胍基甲基苯甲醯胺(169)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-氟苯甲醯胺(170)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基苯甲醯胺(171)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-2-羥基苯甲醯胺(172)N-(4-吡啶基)-4-(2-氨基乙基)苯甲醯胺(173)N-(4-吡啶基)-4-氨基甲基-3-硝基苯甲醯胺(174)N-(4-吡啶基)-3-氨基-4-氨基甲基苯甲醯胺(175)(S)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲醯胺(176)(S)-(-)-N-(4-吡啶基)-2-(1-氨基乙基)苯甲醯胺(177)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-2-氯苯甲醯胺(178)(R)-(+)-N-(1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-(3-丙基胍基)乙基)苯甲醯胺(179)(R)-(-)-N-(1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-3-疊氮基苯甲醯胺(180)(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-2-硝基苯甲醯胺(181)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-乙氧基苯甲醯胺(182)(R)-(+)-N-(3-碘-1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲醯胺(183)(R)-(+)-N-(3-碘-1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-3-疊氮基苯甲醯胺(184)(R)-(-)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)-3-羥基苯甲醯胺(185)N-(1H-吡唑並〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-胍基甲基-3-硝基苯甲醯胺(186)(R)-N-(1H-吡唑並〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-胍基乙基)-3-硝基苯甲醯胺(187)(R)-N-(1H-吡唑並〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-2-硝基苯甲醯胺(188)N-(1H-吡唑並〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-胍基苯甲醯胺(189)(R)-N-(1H-吡唑並〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)-3-硝基苯甲醯胺(190)(R)-N-(1H-吡唑並〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-胍基乙基)苯甲醯胺(191)N-(1H-吡唑並〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基-2-羥基乙基)苯甲醯胺(192)N-(1H-吡唑並〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-氨基甲基-3-硝基苯甲醯胺(193)N-(1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-哌啶甲醯胺(194)N-(1H-吡唑並〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-哌啶甲醯胺(195)N-(1H-吡唑並〔3，4-b〕吡啶-4-基)-1-氨基乙醯基-4-哌啶甲醯胺(196)N-(1-甲氧基甲基-1H-吡唑並〔3，4-b〕吡啶-4-基)-4-哌啶甲醯胺(197)N-(2，3-二氫-1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-哌啶甲醯胺(198)N-(1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-1-(2-苯基乙基)-4-哌啶甲醯胺(199)N-(1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-1-咪基-4-哌啶甲醯胺(200)N-(1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-1-(3-苯基丙基)-4-哌啶甲醯胺(201)N-(1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-1-苯甲基-4-哌啶甲醯胺(202)N-(1H-吡唑並〔3，4-b〕吡啶-4-基)-1-(2-苯基乙基)-4-哌啶甲醯胺(203)N-(1H-吡唑並〔3，4-b〕吡啶-4-基)-1-(3-苯基苯基)-4-哌啶甲醯胺優選例如化合物(80)、(109)、(110)、(112)、(115)、(142)、(143)、(144)、(145)、(153)、(157)、(163)、(165)、(166)和(179)。
另外，作為本發明的具有Rho激酶抑制活性的化合物使用的化合物也可以是可藥用的酸加成鹽，這種酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸等無機酸，甲磺酸、富馬酸、馬來酸、扁桃酸、枸櫞酸、酒石酸、水楊酸等有機酸。另外，具有羧基的化合物也可以與鈉、鉀、鈣、鎂、鋁等金屬成鹽，或與賴氨酸等胺基酸成鹽。而且，其1水合物、2水合物、1/2水合物、1/3水合物、1/4水合物、2/3水合物、3/2水合物等也包括在本發明內。
通式(I)表示的化合物可以按照特開昭62-89679號、特開平3-218356號、特開平5-194401號、特開平6-41080號、WO95/28387號和WO98/06433號等記載的方法合成。
上述具有Rho激酶抑制活性的化合物存在光學異構體、其外消旋體或順-反異構體時，在本發明中這些物質均可以使用，這些異構體可以按照常規方法分離，或使用各種異構體原料製備。
具有Rho激酶抑制活性的化合物，特別是通式(I)表示的化合物、其異構體和/或其可藥用的酸加成鹽對於以人為首的牛、馬、狗、小鼠、大鼠等哺乳動物具有肝星形細胞的活化抑制作用、肝組織的纖維化抑制作用等各種作用，因此能夠理想地用於肝星形細胞的活化抑制劑以及肝炎、肝纖維病、肝硬化、肝癌等肝臟疾病的預防·治療藥、肝星形細胞活化引起的肝臟疾病的預防·治療藥。
使用具有Rho激酶抑制活性的化合物作為藥物時，可以作為一般的藥物製劑進行配製，可以口服或非口服給藥。
例如，可以作為上述具有Rho激酶抑制活性的化合物與可藥用的載體(賦形劑、粘合劑、崩解劑、矯味劑、矯臭劑、乳化劑、稀釋劑、溶解助劑等)混合得到的藥物組合物或片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、糖錠劑、糖漿劑、溶液劑、乳劑、懸濁劑、注射劑(溶液劑、懸濁劑等)、栓劑、吸入劑、透皮吸收劑、滴眼劑、眼軟膏等製劑，以適於口服或非口服的形態進行配製。
製成固體製劑時，使用添加劑，例如蔗糖、乳糖、纖維素糖、D-甘露醇、麥芽糖醇、葡聚糖、澱粉類、瓊脂、海藻酸鹽類、殼多糖類、殼聚糖類、果膠類、西黃蓍膠類、阿拉伯膠類、明膠類、膠原類、酪蛋白、白蛋白、磷酸鈣、山梨醇、甘氨酸、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甘油、聚乙二醇、碳酸氫鈉、硬脂酸鎂、滑石等。而且，片劑必要時可以製成實施了常規包衣的片劑，例如糖衣片、腸溶性包衣片、膜包衣片或二層片、多層片。
製成半固體製劑的場合，使用動植物性油脂(橄欖油、玉米油、蓖麻油等)、礦物性油脂(凡士林、白凡士林、固體石蠟等)、蠟類(霍霍巴油、巴西棕櫚蠟、蜂蠟等)、部分合成或全合成甘油脂肪酸酯(月桂酸、肉豆蔻酸、軟脂酸等)。
作為這些物質的市售品的實例，例如Witepsol(Dynamitnovel公司生產)、Farmazol(日本油脂社生產)等。
製成液體製劑時，添加劑例如氯化鈉、葡萄糖、山梨醇、甘油、橄欖油、丙二醇、乙醇等。特別是製成注射劑時，使用無菌的水溶液，例如生理鹽水；等滲液；油性液，例如芝麻油、大豆油。另外，必要時也可以同時使用適當的懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉；非離子表面活性劑；溶解助劑，例如苯甲酸苯甲酯、苯甲醇等。而且，製成滴眼劑時，使用水性溶液劑或水溶液，特別是無菌的注射用水溶液。該滴眼用溶液劑中也可以適當添加緩衝劑(用於減小刺激的硼酸鹽緩衝劑、乙酸鹽緩衝劑、碳酸鹽緩衝劑等)、等滲劑、溶解助劑、保存劑、增粘劑、螯合劑、pH調節劑(pH通常優選調節至約6～8.5)、芳香劑等各種添加劑。
這些製劑中的有效成分即具有Rho激酶抑制活性的化合物的量為製劑的0.1～100重量％，優選1～50重量％。給藥量可以根據患者的症狀、體重、年齡等變化，通常口服給藥時，優選成人每日1～500mg左右，一次或分數次給藥。
以下，結合製劑配方例說明本發明的藥物製劑的配製方法。
為了方便，本發明中使用的化合物也稱為本發明化合物。製劑配方例1片劑本發明化合物 10.0mg乳糖 50.0mg玉米澱粉 20.0mg結晶纖維素 29.7mg聚乙烯吡咯烷酮K30 5.0mg滑石 5.0mg硬脂酸鎂 0.3mg120.0mg將本發明化合物、乳糖、玉米澱粉和結晶纖維素混合，使用聚乙烯吡咯烷酮K30糊液進行捏合，過20目篩造粒。50℃下乾燥2小時後，過24目篩，混合滑石和硬脂酸鎂，使用直徑7mm的杵，製成1片120mg的片劑。製劑配方例2膠囊劑本發明化合物 10.0mg乳糖 70.0mg玉米澱粉 35.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30 2.0mg滑石 2.7mg硬脂酸鎂 0.3mg120.0mg
將本發明化合物、乳糖和玉米澱粉混合，使用聚乙烯吡咯烷酮K30糊液進行捏合，過20目篩造粒。50℃下乾燥2小時後，過24目篩，混合滑石和硬脂酸鎂，填充到硬膠囊(4號)中，製成120mg的膠囊劑。
以下，結合試驗例說明本發明藥物的藥理作用。
另外，在以下的試驗例中，使用具有Rho激酶抑制活性的化合物(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷2HCl·1H2O(以下，稱為Y-27632)。試驗例1對肝星形細胞的細胞形態的效果肝星形細胞(Hepatic Stellate Cell，HSC)由雄性Wistar大鼠的肝臟按照Friedman等的方法(Friedman S.L，et al.Proc Natl AcadSci USA 1985；828681-8685)製備。HSC用含有20％胎牛血清(FetalCalf Serum；FCS)的Dulbecco’s modified Eagle’s medium(DMEM)培養，使用3次至8次繼代培養的細胞。用於試驗的HSC接種在用纖連蛋白(10μg/ml)處理後的皿中，用含有20％FCS的DMEN培養基培養24小時後，更換為含有1％FCS的DMEM培養基或者含有Y-27632(30μM)和1％FCS的DMEM培養基。1小時後，將HSC用3.7％甲醛溶液固定，在相位差顯微鏡下觀察。結果，未添加Y-27632時，細胞呈伸展的形態(活化型)，通過添加Y-27632使之呈具有樹狀突起的紡錘狀形態(非活化型)。其狀態如

圖1～2所示。試驗例2對肝星形細胞中I型膠原產生的效果與試驗例1同樣由大鼠的肝製備HSC，用含有20％FCS的DMEM培養基培養8日後，更換為不含FCS的DMEM培養基或者含有Y-27632(30μM)且不含FCS的DMEM培養基。培養48小時後採用ELISA(酶聯免疫吸附測定)法測定培養上清液中含有的I型膠原量(Moshage H，et al.Hepatology 1990；12511-518)。結果，Y-27632未添加組為19.5±3.0μg/μg DNA、Y-27632添加組為8.2±2.3μg/μg DNA，Y-27632添加組呈顯著低的值(p＜0.01，n＝4)。試驗例3對二甲基亞硝基胺誘發的肝纖維病大鼠的效果
(方法)對雄性Wistar大鼠由腹腔內給予1％二甲基亞硝基胺(100μl/100g大鼠體重)，每周3天連日給藥，共計4周(合計12次)，製成肝纖維病模型大鼠。對於Y-27632給藥組，從開始給予二甲基亞硝基胺之日起，連日口服Y-27632(30mg/kg)4周。對照組給予生理鹽水。4周後摘出肝臟，測定組織纖維化的程度以及膠原含量、羥基脯氨酸量。
纖維化的程度如下所述進行測定。也就是說，將摘出肝臟的一部分用福馬林溶液固定一夜後，製成石蠟包埋切片，進行馬森氏三色染色。染色圖象通過數位照相機(Fujix HC-1000，Fuji Film，Tokyo，Japan)輸入計算機，使用計算機輔助形態測量分析(MacScope，Mitanicorporation，Fukui，Japan)，以染成亮綠色的膠原部分的面積比率作為纖維化的程度進行測定。
組織膠原量採用Shiba等的方法(Shiba M，et al.Liver，1998，Jun；18(3)196-204)如下所述進行測定。也就是說，使用PolytronPCU-2勻漿機(Kinematica，Luzern，Switzerland)將摘出肝臟的一部分與33倍量(ml/g)的0.5M醋酸水溶液一起進行勻化。將勻漿冷凍融解後，進行超聲波處理2分鐘。酸提取後，在80℃下將含有不溶性膠原的部分加熱處理60分鐘，使不溶性膠原轉變為水溶性明膠。採用Sircol膠原分析試劑盒(Biocolor，Belfast，Northern Ireland)測定明膠量。
羥基脯氨酸量如下所述進行測定。也就是說，使用Polytron PCU-2勻漿機(Kinematica，Luzern，Switzerland)將摘出肝臟的一部分與10倍量(ml/g)的生理鹽水一起進行勻化。羥基脯氨酸量的測定按照Fujiwara等的方法(Fujiwara et al.，Anal.Biochem.，1987；16672-8)採用高效液相色譜分析系統(SRL Inc.，Tachikawa，Japan)進行。(結果)纖維化的程度對照組(4隻)為13.4±2.3％，而Y-27632給藥組(5隻)為6.3±0.7％(採用Mann-Whiteney顯著性檢驗p＜0.05)，確認給予Y-27632可產生顯著的纖維化抑制作用。另外，組織中的膠原含量對照組(4隻)為808.5±122.4μg/100mg-大鼠肝重量，而Y-27632給藥組(5隻)為601.3±67.7μg/100mg-大鼠肝重量(採用Mann-Whiteney顯著性檢驗p＜0.05)，確認給予Y-27632可產生顯著降低組織膠原含量的作用。另外，組織中的羥基脯氨酸量對照組(4隻)為59.5±14.1μmol/g-大鼠肝重量，而Y-27632給藥組(5隻)為29.8±9.1μmol/g-大鼠肝重量(採用Mann-Whiteney顯著性檢驗p＜0.05)，確認給予Y-27632可產生顯著降低組織羥基脯氨酸量的作用。
馬森氏三色染劑染色後的組織照片如圖3～4所示。
工業實用性根據上述製劑配方例和藥理試驗，具有Rho激酶抑制活性的化合物具有肝星形細胞的活化抑制作用以及肝纖維病動物模型的肝纖維化抑制作用，因此作為肝星形細胞的活化抑制劑以及肝星形細胞活化等各種主要因素引起的肝臟疾病，例如肝炎、肝纖維病、肝硬化、肝癌等的預防·治療劑是有用的。
本申請以在日本申請的平成11年專利申請第120624號為基礎，其內容全部包括在本說明書中。
權利要求
1.肝臟疾病的預防治療藥，含有具有Rho激酶抑制活性的化合物。
2.根據權利要求1所述的肝臟疾病的預防治療藥，具有Rho激酶抑制活性的化合物是下述通式(I)表示的醯胺化合物、其異構體和/或其可藥用的酸加成鹽， 式中，Ra表示下式所示基團， 式(a)和式(b)中，R表示氫、烷基或環上可以具有取代基的環烷基、環烷基烷基、苯基或芳烷基，或下式所示基團， 式中，R6表示氫、烷基或式-NR8R9(其中，R8、R9相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基或苯基)，R7表示氫、烷基、芳烷基、苯基、硝基或氰基；或者R6與R7相結合，形成環中可以進一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環基團；R1表示氫、烷基或環上可以具有取代基的環烷基、環烷基烷基、苯基或芳烷基；或者，R與R1相結合，與相鄰的氮原子一起形成環中可以進一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環基團；R2表示氫或烷基；R3、R4相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基、滷素、硝基、氨基、烷氨基、醯氨基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、醯基、巰基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲醯基、單·二烷基氨基甲醯基或疊氮基；A表示下式所示基團， 式中，R10、R11相同或不同，表示氫、烷基、滷代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基；或者，R10與R11相結合形成環烷基；l、m、n分別表示0或1～3的整數；式(c)中，L表示氫、烷基、氨基烷基、單或二烷基氨基烷基、四氫糠基、氨基甲醯基烷基、鄰苯二甲醯亞氨基烷基、脒基，或表示下式所示基團， 式中，B表示氫、烷基、烷氧基、芳烷基、芳烷氧基、氨基烷基、羥基烷基、烷醯氧基烷基、烷氧基羰基烷基、α-氨基苯甲基、呋喃基、吡啶基、苯基、苯基氨基、苯乙烯基或咪唑並吡啶基；Q1表示氫、滷素、羥基、芳烷氧基或噻吩基甲基；W表示亞烷基；Q2表示氫、滷素、羥基或芳烷氧基；X表示亞烷基；Q3表示氫、滷素、羥基、烷氧基、硝基、氨基、2，3-二氫呋喃基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基；Y表示單鍵、亞烷基或亞烯基；另外，式(c)中，虛線表示單鍵或雙鍵；R5表示氫、羥基、烷氧基、烷氧基羰氧基、烷醯氧基或芳烷氧基羰氧基；Rb表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或者單或二烷基氨基烷基；Rc表示可以具有取代基的含氮雜環。
3.根據權利要求1或2所述的肝臟疾病的預防治療藥，具有Rho激酶抑制活性的化合物是下述通式(I』)表示的醯胺化合物、其異構體和/或其可藥用的酸加成鹽， 式中，Ra』表示下式所示基團， 式中，R』表示氫、烷基或環上可以具有取代基的環烷基、環烷基烷基、苯基或芳烷基；R1表示氫、烷基或環上可以具有取代基的環烷基、環烷基烷基、苯基或芳烷基；或者，R』與R1相結合，與相鄰的氮原子一起形成環中可以進一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環基團；R2表示氫或烷基；R3、R4相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基、滷素、硝基、氨基、烷氨基、醯氨基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、醯基、巰基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲醯基、單·二烷基氨基甲醯基或疊氮基；A表示下式所示基團， 式中，R10、R11相同或不同，表示氫、烷基、滷代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基；或者，R10與R11相結合形成環烷基；l、m、n分別表示0或1～3的整數；Rb表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或者單或二烷基氨基烷基；Rc表示可以具有取代基的含氮雜環。
4.根據權利要求1所述的肝臟疾病的預防治療藥，具有Rho激酶抑制活性的化合物是選自(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環己烷甲醯胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲醯胺和(R)-(+)-N-(1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲醯胺的化合物和/或其可藥用的酸加成鹽。
5.根據權利要求1所述的肝臟疾病的預防治療藥，具有Rho激酶抑制活性的化合物是(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷和/或其可藥用的酸加成鹽。
6.根據權利要求1～5中任意一項所述的肝臟疾病的預防治療藥，肝臟疾病是肝星形細胞活化引起的疾病。
7.根據權利要求1～6中任意一項所述的肝臟疾病的預防治療藥，肝臟疾病是選自肝炎、肝纖維病、肝硬化和肝癌中的至少1種。
8.肝星形細胞的活化抑制劑，含有具有Rho激酶抑制活性的化合物。
9.根據權利要求8所述的肝星形細胞的活化抑制劑，具有Rho激酶抑制活性的化合物是下述通式(I)表示的醯胺化合物、其異構體和/或其可藥用的酸加成鹽， 式中，Ra表示下式所示基團， 式(a)和式(b)中，R表示氫、烷基或環上可以具有取代基的環烷基、環烷基烷基、苯基或芳烷基，或下式所示基團， 式中，R6表示氫、烷基或式-NR8R9(其中，R8、R9相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基或苯基)，R7表示氫、烷基、芳烷基、苯基、硝基或氰基；或者R6與R7相結合，形成環中可以進一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環基團；R1表示氫、烷基或環上可以具有取代基的環烷基、環烷基烷基、苯基或芳烷基；或者，R與R1相結合，與相鄰的氮原子一起形成環中可以進一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環基團；R2表示氫或烷基；R3、R4相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基、滷素、硝基、氨基、烷氨基、醯氨基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、醯基、巰基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲醯基、單·二烷基氨基甲醯基或疊氮基；A表示下式所示基團， 式中，R10、R11相同或不同，表示氫、烷基、滷代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基；或者，R10與R11相結合形成環烷基；l、m、n分別表示0或1～3的整數；式(c)中，L表示氫、烷基、氨基烷基、單或二烷基氨基烷基、四氫糠基、氨基甲醯基烷基、鄰苯二甲醯亞氨基烷基、脒基，或表示下式所示基團， 式中，B表示氫、烷基、烷氧基、芳烷基、芳烷氧基、氨基烷基、羥基烷基、烷醯氧基烷基、烷氧基羰基烷基、α-氨基苯甲基、呋喃基、吡啶基、苯基、苯基氨基、苯乙烯基或咪唑並吡啶基；Q1表示氫、滷素、羥基、芳烷氧基或噻吩基甲基；W表示亞烷基；Q2表示氫、滷素、羥基或芳烷氧基；X表示亞烷基；Q3表示氫、滷素、羥基、烷氧基、硝基、氨基、2，3-二氫呋喃基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基；Y表示單鍵、亞烷基或亞烯基；另外，式(c)中，虛線表示單鍵或雙鍵；R5表示氫、羥基、烷氧基、烷氧基羰氧基、烷醯氧基或芳烷氧基羰氧基；Rb表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或者單或二烷基氨基烷基；Rc表示可以具有取代基的含氮雜環。
10.根據權利要求8或9所述的肝星形細胞的活化抑制劑，具有Rho激酶抑制活性的化合物是下述通式(I』)表示的醯胺化合物、其異構體和/或其可藥用的酸加成鹽， 式中，Ra』表示下式所示基團， 式中，R』表示氫、烷基或環上可以具有取代基的環烷基、環烷基烷基、苯基或芳烷基；R1表示氫、烷基或環上可以具有取代基的環烷基、環烷基烷基、苯基或芳烷基；或者，R』與R1相結合，與相鄰的氮原子一起形成環中可以進一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環基團；R2表示氫或烷基；R3、R4相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基、滷素、硝基、氨基、烷氨基、醯氨基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、醯基、巰基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲醯基、單·二烷基氨基甲醯基或疊氮基；A表示下式所示基團， 式中，R10、R11相同或不同，表示氫、烷基、滷代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基；或者，R10與R11相結合形成環烷基；l、m、n分別表示0或1～3的整數；Rb表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或者單或二烷基氨基烷基；Rc表示可以具有取代基的含氮雜環。
11.根據權利要求8所述的肝星形細胞的活化抑制劑，具有Rho激酶抑制活性的化合物是選自(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環己烷甲醯胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲醯胺和(R)-(+)-N-(1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲醯胺的化合物和/或其可藥用的酸加成鹽。
12.根據權利要求8所述的肝星形細胞的活化抑制劑，具有Rho激酶抑制活性的化合物是(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷和/或其可藥用的酸加成鹽。
13.肝臟疾病的預防、治療用藥物組合物，含有具有Rho激酶抑制活性的化合物以及可藥用載體。
14.根據權利要求13所述的肝臟疾病的預防、治療用藥物組合物，具有Rho激酶抑制活性的化合物是下述通式(I)表示的醯胺化合物、其異構體和/或其可藥用的酸加成鹽， 式中，Ra表示下式所示基團， 式(a)和式(b)中，R表示氫、烷基或環上可以具有取代基的環烷基、環烷基烷基、苯基或芳烷基，或下式所示基團， 式中，R6表示氫、烷基或式-NR8R9(其中，R8、R9相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基或苯基)，R7表示氫、烷基、芳烷基、苯基、硝基或氰基；或者R6與R7相結合，形成環中可以進一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環基團；R1表示氫、烷基或環上可以具有取代基的環烷基、環烷基烷基、苯基或芳烷基；或者，R與R1相結合，與相鄰的氮原子一起形成環中可以進一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環基團；R2表示氫或烷基；R3、R4相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基、滷素、硝基、氨基、烷氨基、醯氨基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、醯基、巰基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲醯基、單·二烷基氨基甲醯基或疊氮基；A表示下式所示基團， 式中，R10、R11相同或不同，表示氫、烷基、滷代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基；或者，R10與R11相結合形成環烷基；l、m、n分別表示0或1～3的整數；式(c)中，L表示氫、烷基、氨基烷基、單或二烷基氨基烷基、四氫糠基、氨基甲醯基烷基、鄰苯二甲醯亞氨基烷基、脒基，或表示下式所示基團， 式中，B表示氫、烷基、烷氧基、芳烷基、芳烷氧基、氨基烷基、羥基烷基、烷醯氧基烷基、烷氧基羰基烷基、α-氨基苯甲基、呋喃基、吡啶基、苯基、苯基氨基、苯乙烯基或咪唑並吡啶基；Q1表示氫、滷素、羥基、芳烷氧基或噻吩基甲基；W表示亞烷基；Q2表示氫、滷素、羥基或芳烷氧基；X表示亞烷基；Q3表示氫、滷素、羥基、烷氧基、硝基、氨基、2，3-二氫呋喃基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基；Y表示單鍵、亞烷基或亞烯基；另外，式(c)中，虛線表示單鍵或雙鍵；R5表示氫、羥基、烷氧基、烷氧基羰氧基、烷醯氧基或芳烷氧基羰氧基；Rb表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或者單或二烷基氨基烷基；Rc表示可以具有取代基的含氮雜環。
15.根據權利要求13或14所述的肝臟疾病的預防、治療用藥物組合物，具有Rho激酶抑制活性的化合物是下述通式(I』)表示的醯胺化合物、其異構體和/或其可藥用的酸加成鹽， 式中，Ra』表示下式所示基團， 式中，R』表示氫、烷基或環上可以具有取代基的環烷基、環烷基烷基、苯基或芳烷基；R1表示氫、烷基或環上可以具有取代基的環烷基、環烷基烷基、苯基或芳烷基；或者，R』與R1相結合，與相鄰的氮原子一起形成環中可以進一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環基團；R2表示氫或烷基；R3、R4相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基、滷素、硝基、氨基、烷氨基、醯氨基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、醯基、巰基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲醯基、單·二烷基氨基甲醯基或疊氮基；A表示下式所示基團， 式中，R10、R11相同或不同，表示氫、烷基、滷代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基；或者，R10與R11相結合形成環烷基；l、m、n分別表示0或1～3的整數；Rb表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或者單或二烷基氨基烷基；Rc表示可以具有取代基的含氮雜環。
16.根據權利要求13所述的肝臟疾病的預防、治療用藥物組合物，具有Rho激酶抑制活性的化合物是選自(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環己烷甲醯胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲醯胺和(R)-(+)-N-(1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲醯胺的化合物和/或其可藥用的酸加成鹽。
17.根據權利要求13所述的肝臟疾病的預防、治療用藥物組合物，具有Rho激酶抑制活性的化合物是(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷和/或其可藥用的酸加成鹽。
18.根據權利要求13～17中任意一項所述的肝臟疾病的預防、治療用藥物組合物，肝臟疾病是肝星形細胞活化引起的疾病。
19.根據權利要求13～18中任意一項所述的肝臟疾病的預防、治療用藥物組合物，肝臟疾病是選自肝炎、肝纖維病、肝硬化和肝癌中的至少1種。
20.肝臟疾病的預防、治療方法，包括將有效量的具有Rho激酶抑制活性的化合物投給患者。
21.根據權利要求20所述的肝臟疾病的預防、治療方法，具有Rho激酶抑制活性的化合物是下述通式(I)表示的醯胺化合物、其異構體和/或其可藥用的酸加成鹽， 式中，Ra表示下式所示基團， 式(a)和式(b)中，R表示氫、烷基或環上可以具有取代基的環烷基、環烷基烷基、苯基或芳烷基，或下式所示基團， 式中，R6表示氫、烷基或式-NR8R9(其中，R8、R9相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基或苯基)，R7表示氫、烷基、芳烷基、苯基、硝基或氰基；或者R6與R7相結合，形成環中可以進一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環基團；R1表示氫、烷基或環上可以具有取代基的環烷基、環烷基烷基、苯基或芳烷基；或者，R與R1相結合，與相鄰的氮原子一起形成環中可以進一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環基團；R2表示氫或烷基；R3、R4相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基、滷素、硝基、氨基、烷氨基、醯氨基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、醯基、巰基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲醯基、單·二烷基氨基甲醯基或疊氮基；A表示下式所示基團， 式中，R10、R11相同或不同，表示氫、烷基、滷代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基；或者，R10與R11相結合形成環烷基；l、m、n分別表示0或1～3的整數；式(c)中，L表示氫、烷基、氨基烷基、單或二烷基氨基烷基、四氫糠基、氨基甲醯基烷基、鄰苯二甲醯亞氨基烷基、脒基，或表示下式所示基團， 式中，B表示氫、烷基、烷氧基、芳烷基、芳烷氧基、氨基烷基、羥基烷基、烷醯氧基烷基、烷氧基羰基烷基、α-氨基苯甲基、呋喃基、吡啶基、苯基、苯基氨基、苯乙烯基或咪唑並吡啶基；Q1表示氫、滷素、羥基、芳烷氧基或噻吩基甲基；W表示亞烷基；Q2表示氫、滷素、羥基或芳烷氧基；X表示亞烷基；Q3表示氫、滷素、羥基、烷氧基、硝基、氨基、2，3-二氫呋喃基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基；Y表示單鍵、亞烷基或亞烯基；另外，式(c)中，虛線表示單鍵或雙鍵；R5表示氫、羥基、烷氧基、烷氧基羰氧基、烷醯氧基或芳烷氧基羰氧基；Rb表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或者單或二烷基氨基烷基；Rc表示可以具有取代基的含氮雜環。
22.根據權利要求20或21所述的肝臟疾病的預防、治療方法，具有Rho激酶抑制活性的化合物是下述通式(I』)表示的醯胺化合物、其異構體和/或其可藥用的酸加成鹽， 式中，Ra』表示下式所示基團， 式中，R』表示氫、烷基或環上可以具有取代基的環烷基、環烷基烷基、苯基或芳烷基；R1表示氫、烷基或環上可以具有取代基的環烷基、環烷基烷基、苯基或芳烷基；或者，R』與R1相結合，與相鄰的氮原子一起形成環中可以進一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環基團；R2表示氫或烷基；R3、R4相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基、滷素、硝基、氨基、烷氨基、醯氨基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、醯基、巰基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲醯基、單·二烷基氨基甲醯基或疊氮基；A表示下式所示基團， 式中，R10、R11相同或不同，表示氫、烷基、滷代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基；或者，R10與R11相結合形成環烷基；l、m、n分別表示0或1～3的整數；Rb表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或者單或二烷基氨基烷基；Rc表示可以具有取代基的含氮雜環。
23.根據權利要求20所述的肝臟疾病的預防、治療方法，具有Rho激酶抑制活性的化合物是選自(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環己烷甲醯胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲醯胺和(R)-(+)-N-(1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲醯胺的化合物和/或其可藥用的酸加成鹽。
24.根據權利要求20所述的肝臟疾病的預防、治療方法，具有Rho激酶抑制活性的化合物是(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷和/或其可藥用的酸加成鹽。
25.根據權利要求20～24中任意一項所述的肝臟疾病的預防、治療方法，肝臟疾病是肝星形細胞活化引起的疾病。
26.根據權利要求20～25中任意一項所述的肝臟疾病的預防、治療方法，肝臟疾病是選自肝炎、肝纖維病、肝硬化和肝癌中的至少1種。
27.具有Rho激酶抑制活性的化合物在製備肝臟疾病的預防、治療藥中的用途。
28.根據權利要求27所述的用途，具有Rho激酶抑制活性的化合物是下述通式(I)表示的醯胺化合物、其異構體和/或其可藥用的酸加成鹽， 式中，Ra表示下式所示基團， 式(a)和式(b)中，R表示氫、烷基或環上可以具有取代基的環烷基、環烷基烷基、苯基或芳烷基，或下式所示基團， 式中，R6表示氫、烷基或式-NR8R9(其中，R8、R9相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基或苯基)，R7表示氫、烷基、芳烷基、苯基、硝基或氰基；或者R6與R7相結合，形成環中可以進一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環基團；R1表示氫、烷基或環上可以具有取代基的環烷基、環烷基烷基、苯基或芳烷基；或者，R與R1相結合，與相鄰的氮原子一起形成環中可以進一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環基團；R2表示氫或烷基；R3、R4相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基、滷素、硝基、氨基、烷氨基、醯氨基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、醯基、巰基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲醯基、單·二烷基氨基甲醯基或疊氮基；A表示下式所示基團， 式中，R10、R11相同或不同，表示氫、烷基、滷代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基；或者，R10與R11相結合形成環烷基；l、m、n分別表示0或1～3的整數；式(c)中，L表示氫、烷基、氨基烷基、單或二烷基氨基烷基、四氫糠基、氨基甲醯基烷基、鄰苯二甲醯亞氨基烷基、脒基，或表示下式所示基團， 式中，B表示氫、烷基、烷氧基、芳烷基、芳烷氧基、氨基烷基、羥基烷基、烷醯氧基烷基、烷氧基羰基烷基、α-氨基苯甲基、呋喃基、吡啶基、苯基、苯基氨基、苯乙烯基或咪唑並吡啶基；Q1表示氫、滷素、羥基、芳烷氧基或噻吩基甲基；W表示亞烷基；Q2表示氫、滷素、羥基或芳烷氧基；X表示亞烷基；Q3表示氫、滷素、羥基、烷氧基、硝基、氨基、2，3-二氫呋喃基或5-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-6-基；Y表示單鍵、亞烷基或亞烯基；另外，式(c)中，虛線表示單鍵或雙鍵；R5表示氫、羥基、烷氧基、烷氧基羰氧基、烷醯氧基或芳烷氧基羰氧基；Rb表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或者單或二烷基氨基烷基；Rc表示可以具有取代基的含氮雜環。
29.根據權利要求27或28所述的用途，具有Rho激酶抑制活性的化合物是下述通式(I』)表示的醯胺化合物、其異構體和/或其可藥用的酸加成鹽， 式中，Ra』表示下式所示基團， 式中，R』表示氫、烷基或環上可以具有取代基的環烷基、環烷基烷基、苯基或芳烷基；R1表示氫、烷基或環上可以具有取代基的環烷基、環烷基烷基、苯基或芳烷基；或者，R』與R1相結合，與相鄰的氮原子一起形成環中可以進一步含有氧原子、硫原子或可以具有取代基的氮原子的雜環基團；R2表示氫或烷基；R3、R4相同或不同，表示氫、烷基、芳烷基、滷素、硝基、氨基、烷氨基、醯氨基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、醯基、巰基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲醯基、單·二烷基氨基甲醯基或疊氮基；A表示下式所示基團， 式中，R10、R11相同或不同，表示氫、烷基、滷代烷基、芳烷基、羥基烷基、羧基或烷氧基羰基；或者，R10與R11相結合形成環烷基；l、m、n分別表示0或1～3的整數；Rb表示氫、烷基、芳烷基、氨基烷基或者單或二烷基氨基烷基；Rc表示可以具有取代基的含氮雜環。
30.根據權利要求27所述的用途，具有Rho激酶抑制活性的化合物是選自(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷、(+)-反式-N-(1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)環己烷甲醯胺、(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-氨基乙基)苯甲醯胺和(R)-(+)-N-(1H-吡咯並〔2，3-b〕吡啶-4-基)-4-(1-氨基乙基)苯甲醯胺的化合物和/或其可藥用的酸加成鹽。
31.根據權利要求27所述的用途，具有Rho激酶抑制活性的化合物是(+)-反式-4-(1-氨基乙基)-1-(4-吡啶基氨基甲醯基)環己烷和/或其可藥用的酸加成鹽。
32.根據權利要求27～31中任意一項所述的用途，肝臟疾病是肝星形細胞活化引起的疾病。
33.根據權利要求27～32中任意一項所述的用途，肝臟疾病是選自肝炎、肝纖維病、肝硬化和肝癌中的至少1種。
34.商業包裝，包括權利要求13至19中任意一項所述的肝臟疾病的預防、治療用藥物組合物以及記載肝臟疾病的預防、治療中可以使用或應當使用該藥物組合物的資料。
全文摘要
本發明提供含有具有Rho激酶抑制活性的化合物的肝臟疾病的預防治療藥以及肝星形細胞的活化抑制劑。由於具有Rho激酶抑制活性的化合物,例如(+)－反式－4－(1－氨基乙基)－1－(4－吡啶基氨基甲醯基)環己烷具有優良的肝星形細胞的活化抑制作用、肝組織的纖維化抑制作用等各種作用,因此對於肝臟疾病,例如肝炎、肝纖維病、肝硬化、肝癌等的預防·治療有用。
文檔編號A61K31/437GK1362884SQ00809617
公開日2002年8月7日 申請日期2000年4月27日 優先權日1999年4月27日
發明者中牟田誠, 名和田新, 上畑雅義 申請人:三菱製藥株式會社