快速崩解的膠狀包衣片的製作方法

2023-10-06 22:15:29 2

專利名稱：快速崩解的膠狀包衣片的製作方法
相關申請的交叉引用本申請要求2004年1月13日提交的美國序列號為10/756,528的共同待批申請的部分繼續的優先權。
本發明涉及一種包含具有兩端的片芯的劑型。優選呈壓制形式的片芯的外表明上具有聚合物底衣。而且，該劑型的兩端上包含膠狀包衣。膠狀端帽在長形片芯的相對端或圓形片芯的相對側上，它們不會接觸或形成圓周間隙或帶而使包底衣可見。劑型中具有延伸通過底衣到達長形片或圓形片芯外表面的開口。優選開口僅位於底衣暴露的間隙中。
背景技術：
早已認可膠囊是口服遞送活性成分的優選的劑型，活性成分可以是不同組分的粉末、液體或顆粒形式，以遞送至人體胃腸道。膠囊劑型的優點包括形狀和顏色組合的多樣(包括不同顏色的膠囊帽和主體)、促進其獨特的鑑別、其光澤優雅外觀及其易吞服性。一種類型的常用膠囊是兩片硬殼膠囊，通常由明膠、澱粉或纖維素衍生物構成。硬殼膠囊典型地包含具有外徑的較長主體，以及具有正好匹配主體外徑的內徑的較短帽。帽適宜地裝在主體上，形成膠囊的重疊部分。
鑑於用可拆開的不同直徑的硬殼膠囊半製備的老式膠囊的可夯實性，1980年以來已採取措施，生產一旦組裝，不破壞則不能拆卸的膠囊。一個例子是CapsugelCONI-SNAP膠囊，它具有填充膠囊後可將帽和主體鎖定在一起的槽。另一個例子是Parke-Davis KAPSEAL膠囊，用明膠帶將主體和帽密封在一起。雖然密封或帶扎兩半膠囊硬殼在很大程度上證明至少給消費者留下夯實的印象，一些公司寧願生產具有緊密壓制芯體的固體劑型以進一步降低夯實的可能性。
第一種類型的膜包衣的長形壓製片稱為「囊片」。類似於膠囊，由於囊片的長形形狀和膜包衣表面，比未包衣片劑具有更強的可吞咽性。但是，它不能實現膠囊的多色彩光澤表面外觀。雖然今天囊片仍然流行，可提供膠囊所有這些優點的下一代劑型是具有明膠或類似光澤材料包衣的緊密壓制芯體，通常兩部分具有不同的顏色。美國專利5,089,270；5,213,738；4,820,524；4,867,983和4,966,771闡述了提供具有包衣的長形片形式的膠囊形產品的不同方法，包衣提供外觀，以及以前流行膠囊的消費者接受性。
美國專利5,415,868和5,317,849描述了不同方式，將硬殼膠囊半收縮包裹到片劑上(′868專利)，或片芯的相對端塗覆有軟明膠膠囊殼，然後乾燥以模擬膠囊樣藥物(′849專利)。美國專利5,464,631提示，研究還表明提供多色彩的膠囊外觀固體劑型對消費者的功能重要性。採用兩種顏色可功能上鑑別藥物類型以及提供具有心理學上感覺的藥物效力的膠囊外觀產品。並且，在美學上，消費者顯然喜歡多色彩膠囊吸引人的外觀而不喜歡單色膠囊。
因此，藥物工業領域急需提供一種模擬膠囊外觀的非處方膠狀包衣劑型，它具有鑑別藥物類型的多種顏色，使得消費者可容易地鑑別，例如，若產品是一種特定類型的鎮痛藥，或其是否包含抗組胺藥或其它活性成分與鎮痛藥組合。優選這種固體劑型為長形片的形狀，當固體長形芯體覆蓋有膠狀包衣時稱為軟明膠膠囊(gelcaps)，或者，當芯體為具有膠狀包衣的圓形片形狀時是凝膠片(geltabs)。
本發明進一步深入上述研究，製備相對於市售膠狀包衣產品，具有較快崩解和/或溶出時間的改進的軟明膠膠囊或凝膠片。
附圖簡要說明

圖1是通常圓柱形的長形片形式的壓制芯體的放大等軸視圖，稱為「軟明膠膠囊芯」。
圖2是中間劑型的放大等軸視圖。
圖3是本發明最終劑型。
發明詳述在此所用的術語「劑型」指的是任何固體物、半固體或液體組合物，根據設計它們含有特定預設量(劑量)的某種成分，例如象下文所定義的活性成分。合適的劑型可以是藥物遞送系統，包括用於口服給藥、頰給藥、直腸給藥、局部或黏膜給藥、皮下植入給藥，或其它植入給藥遞送系統；或用來遞送礦物質、維生素和其他營養劑、口腔護理劑、食用香料等的組合物。本發明劑型優選是固體，但它們可含有液體或半固體成分。在特別優選的實施方式中，劑型是一口服給藥系統，可將藥物活性成分遞送至人體胃腸道。在另一個優選的實施方式中，劑型是口服給予的包含非藥物活性成分的「安慰劑」系統，將該劑型設計成與特定藥物活性劑型相同的外觀，例如可用作臨床試驗中的對照，以測定特定藥物活性成分的安全性和效力。
如本文所用，術語「片劑」指通過在壓片機上壓制粉末製備的固體劑型，如藥物領域所公知的那樣。片劑可以是各種形狀，包括圓形、長形如扁平卵形或圓柱形。如本文所用，「軟明膠膠囊芯體」指一種長形、通常圓柱形或膠囊形片劑，具有直邊或稍稍彎曲的邊緣，通常為圓形截面，長度與直徑比約為2-5，例如約為2.5-3.5，如約為3。
囊片是一種塗覆有膜包衣的長形片。如圖1所示，芯體10為長形片的形狀，縱軸的相對側具有兩端12。壓制期間片劑與模具壁接觸時，沿縱向圓周形成腹帶14。
芯體可以是任何藥學上可接受的片劑形狀。片劑包涵廣義成形的壓製劑型。長形片是一種具有長形的片劑。一種圖1所示軟明膠膠囊芯具有一半圓形截面，通常從中間截面到頭端或尾端逐漸變細。在本發明中，縱軸通過軟明膠膠囊芯體兩端的中心。
芯體(或基質)可以是任何固體或半固體形式。可由任何合適的方法製備芯體，例如芯體可以是壓制的劑型，或是模製的。如這裡所用，「基質」指表面或下面支持，另一種物質通過其保留或起作用，「芯體」指至少部分地被另一種材料包膜或包裹的材料。在本發明中，術語可互換使用即術語「芯體」也可用於指「基質」。優選地，芯體包括實心，例如，芯體可以是壓制或模製片劑、硬或軟膠囊、栓劑；或是糖果形式，例如糖錠、牛軋糖、焦糖、軟糖或脂肪基組合物。在某些其它的實施方式中，最終劑型中芯體可以是半固體或液體形式。
在一個實施方式中，芯體具有一個或多個主面。芯體可以是多種不同的形狀。例如，在一個實施方式中，芯體可為截錐形。在另一個實施方式中，芯體可為多面體形狀，例如立方體，稜錐體、稜柱等；或是具有一些非平面的空間輪廓的幾何形狀，例如錐體、圓柱體、球體、環形圓紋曲面等。可採用的示例性芯體形狀包括通過「伊莉莎白公司片劑設計培訓手冊」(″The Elizabeth Companies Tablet DesignTraining Manual″)(Elizabeth Carbide Die Co.，Inc.，第7頁(McKeesport，Pa.)(納入本文作為參考)所述的壓制工具模型形成的片劑形狀，如下所示(片劑形狀相反地對應於壓制工具的形狀)淺凹形標準凹形深凹形超凹形經修飾的球形凹面形標準平分凹面形標準雙平分凹面形標準歐式平分凹面形標準部分平分凹面形雙半徑形斜切凹面形平面形平面斜邊形(F.F.B.E)平分的F.F.B.E雙平分的F.F.B.E圓環形微凹形橢圓形卵圓形管形四邊形正方形三角形六邊形五邊形八邊形鑽石形箭頭形子彈形桶形半月形盾形心形杏仁形本壘板形平行四邊形梯形數字8/槓鈴形領結形不規則三角形壓制合適的活性成分與輔料的混合物製備芯體10，它可以是其天然顏色，包括白色，或是可根據需要常規地著色以提供任何所需顏色的常規、或長形芯體。
本發明劑型優選包含一種或多種活性成分。合適的活性成分廣泛地包括，例如，藥物、礦物質、維生素和其他營養劑、口腔護理劑、食用香料以及它們的組合。合適的藥物包括鎮痛藥、抗炎藥、抗關節炎藥、麻醉藥、抗組胺藥、鎮咳藥、抗生素、抗感染藥、抗病毒藥、抗凝藥、抗抑鬱藥、抗糖尿病藥、止吐藥、抗胃腸氣脹藥、抗真菌藥、解痙藥、食慾抑制劑、支氣管擴張劑、心血管藥、中樞神經系統用藥、中樞神經系統興奮劑、充血緩解藥、口服避孕藥、利尿劑、祛痰藥、胃腸道用藥、偏頭痛用藥、運動病用藥、粘液溶解藥、肌肉鬆弛藥、骨質疏鬆症用藥、聚二甲基矽氧烷類、呼吸道用藥、助眠劑、泌尿道藥物以及它們的組合。
合適的食用香料包括甲醇、薄荷油、薄荷香料、水果香料、巧克力、香草、泡泡糖香料、咖啡香料、利口酒香料以及它們的組合等。
合適的胃腸道用藥的例子包括抗酸劑，例如碳酸鈣、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸鎂、氫氧化鋁、碳酸氫鈉、碳酸二羥鋁鈉等；刺激性輕瀉藥，例如雙醋苯啶、波希鼠李皮、丹蒽醌、番瀉葉、酚酞、蘆薈、蓖麻油、蓖麻油酸、脫氫膽酸以及它們的組合等；H2受體拮抗劑，例如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁等；質子泵抑制劑，例如奧美拉唑或蘭索拉唑等；胃腸道細胞保護劑，例如硫糖鋁和米索前列醇；胃腸促動力藥，例如卡普比利；針對幽門螺旋桿菌的抗生素，例如克拉黴素、阿莫西林、四環素和甲硝唑；止瀉藥，例如地芬諾酯和氯苯哌醯胺；格隆溴銨；止吐藥，例如昂丹司瓊；鎮痛藥，例如氨基水楊酸。
合適的聚二甲基矽氧烷的例子包括但不限於，二甲矽油和西甲矽油，如美國專利4,906,478、5,275,822和6,103,260中所述，這些專利的內容被明確納入本文作為參考。如本文所用，術語「西甲矽油」指聚二甲基矽氧烷的廣義類型，包括但不限於西甲矽油和二甲矽油。
在本發明的一個實施方式中，至少一種活性成分可選自雙醋苯啶、法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、卡普比利、地芬諾酯、氯苯哌醯胺、乳糖酶、氨基水楊酸、鉍、抗酸劑及其藥學上可接受的鹽類、酯類、異構體以及它們的組合。
在本發明的另一個實施方式中，至少一種活性成分系選自止痛藥；抗炎藥；退熱劑，例如非甾體抗炎藥(NSAID)，包括a)丙酸衍生物，如布洛芬、奈普生、酮洛芬等；b)乙酸衍生物，如吲哚美辛、雙氯芬酸、舒林酸、託美丁等；c)芬那酸衍生物，如甲芬那酸、甲氯那酸、氟芬那酸等；d)聯苯羧酸(biphenyl carbodylic acid)衍生物，如二氟苯水楊酸、氟苯乙醯水楊酸等；e)昔康類，如吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等；f)環氧化酶-2(COX-2)選擇性NSAID；和g)上述物質藥學上可接受的鹽。
在一個特別優選的實施方式中，至少一種活性成分系選自丙酸衍生物NSAID，它是具有游離-CH(CH3)COOH或-CH2CH2COOH或藥學上可接受的鹽基，例如-CH(CH3)COO-Na+或CH2CH2COO-Na+的藥學上可接受的鎮痛藥/非甾體抗炎藥，一般直接連接環系統或通過羰基官能團與環系統連接，優選是芳香環系統。
有用的丙酸衍生物的例子包括布洛芬、奈普生、苯噁洛芬、萘普生鈉、芬布芬、氟比洛芬、非諾洛芬、芬不洛芬(fenbuprofen)、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬(carpofen)、奧沙洛芬(oxaprofen)、普拉洛芬、米科洛芬(microprofen)、硫噁洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸及其藥學上可接受的鹽、衍生物和組合。在本發明的一個實施方式中，丙酸衍生物選自布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬及其藥學上可接受的鹽和組合。在另一個實施方式中，丙酸衍生物是布洛芬、2-(4-異丁基苯基)丙酸或其藥學上可接受的鹽，例如布洛芬的精氨酸、賴氨酸或組氨酸鹽。布洛芬其它藥學上可接受的鹽如美國專利4,279,926、4,873,231、5,424,075和5,510,385所述，這些專利的內容被納入本文作為參考。
在本發明的另一個具體的實施方式中，至少一種活性成分可以是選自以下的鎮痛藥對乙醯氨基酚、乙醯水楊酸、布洛芬、奈普生、酮洛芬、氟比洛芬、雙氯芬酸、環苯扎林、美洛昔康、羅非昔布、塞來昔布，及其藥學上可接受的鹽類、酯類、異構體和組合。
在本發明的另一個具體的實施方式中，至少一種活性成分選自偽麻黃鹼、苯丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、氯雷他定、地洛他定、西替利嗪及它們的組合；藥學上可接受的鹽類、酯類、異構體及它們的組合。
在本發明另一個具體的實施方式中，至少一種活性成分是NSAID和/或對乙醯氨基苯酚及其藥學上可接受的鹽。
活性成分以治療有效量存在於劑型中，該量在口服給藥後可產生所希望的治療效應，而且本領域技術人員可以容易地測定。按照本領域所知，在測定這種量時，必須考慮到所給予的特定活性成分、活性成分的生物利用度特性、給藥方案、患者的年齡體重及其他因素。通常，劑型包含至少約1重量％，優選劑型包含至少約5重量％，例如約20重量％的一種或多種活性成分的組合。在一個優選的實施方式中，芯體總共包含至少約25重量％(以芯體重量計)的一種或多種活性成分。
活性成分可以任何形式存在於劑型中。例如，一種或多種活性成分可以分子水平(熔化或溶解)分散在劑型中，或者也可以以顆粒的形式存在，顆粒也可以是包衣或未包衣的。如果活性成分是顆粒的形式，顆粒(無論是包衣的還是未包衣的)的平均粒經一般約1-2000微米。在一個較佳的實施方式中，這種顆粒是平均粒經約1-300微米的晶體。在另一個較佳的實施方式中，顆粒是具有約50-2000微米平均粒經的顆粒或小丸，其優選約50-1000微米，更優選約100-800微米。
在某些實施方式中，可任選地用有釋放調節作用的包衣層包裹一種或多種活性成分的至少一部分，正如本領域中為人們所知的那樣。這樣可有利地提供額外的工具以改善活性成分從劑型中的釋放曲線。例如，芯體可包含一種或多種活性成分包衣顆粒，其中顆粒包衣層起到調節釋放的作用，正如本領域人們所熟知的那樣。對於合適的顆粒的釋放調節包衣，有關實例在美國專利4,173,626；4,863,742；4,980,170；4,984,240；5,286,497；5,912,013；6,270,805和6,322,819中有描述。也可採用商品化的釋放調節包衣的活性顆粒。相應地，芯體中一種或多種活性成分的全部或一部分都可以用釋放調節材料來進行包衣。
在某些實施方式中，希望至少一種活性成分被吸收入動物的體循環，活性成分最好在接觸如水、胃液、腸液等的溶出介質時能夠溶出。
在一個實施方式中，至少一種活性成分的溶出特徵遵循「速釋曲線」。如本文所用，速釋曲線指活性成分的溶出不會因為劑型而有明顯滯後或延遲。這與調節釋放的溶出(例如本領域已知的延遲或控制的釋放劑型)相反。在一個實施方式中，速釋活性成分從本發明劑型的溶出速率在活性成分從所述活性成分純晶體粉末的溶出速率的約20％以內，例如，活性成分從劑型中溶出50％、75％、80％或90％所需的時間不會比活性成分從所述活性成分純晶體粉末溶出50％、75％、80％或90％所需的時間長20％。在另一個實施方式中，速釋活性成分從本發明劑型的溶出符合美國藥典(USP)關於含該活性成分的速釋片劑、軟明膠膠囊或膠囊的規格。例如，就對乙醯氨基酚片而言，USP24規定在pH5.8磷酸緩衝液中，採用USPII型裝置(槳葉法)，在50rpm下，30分鐘內至少80％的對乙醯氨基酚從劑型中釋出；對於對乙醯氨基酚和磷酸可待因膠囊，USP24規定在900ml 0.1N的鹽酸中，採用USP II型裝置(槳葉法)，在50rpm轉速下，30分鐘內至少75％的對乙醯氨基酚從劑型中釋出；而對於布洛芬片，USP24規定在pH7.2的磷酸緩衝液中採用USP II型裝置(槳葉法)，在50rpm轉速下，60分鐘內至少80％的布洛芬從劑型中釋出。見USP24，2000版，19-20及856頁(1999)。在又一個實施方式中，速釋活性成分是對乙醯氨基酚，在37℃水中，採用USP II型裝置(槳葉法)，在50rpm轉速下，30分鐘內至少80％，優選至少85％的對乙醯氨基酚從劑型中釋出。
在又一個實施方式中，至少80％，優選至少85％的至少一種活性成分從劑型中釋出所需的時間不大於美國新藥審批中心所述溶出方法對該特定活性成分規定的時間的約50％，例如不大於約40％。
在一個尤其優選的實施方式中，速釋活性成分是對乙醯氨基酚，在37℃水中，採用USP II型裝置(槳葉法)，在50rpm轉速下，約6分鐘內，例如約5分鐘內，或約3分鐘內，至少80％的對乙醯氨基酚從劑型中釋出。
在另一個實施方式中，一種或多種活性成分的溶出特性經過修飾例如其釋出為受控的、持續的、擴展的、遲緩的、延長的、延遲的等。在一較佳實施方式中，一種或多種活性成分以改進的方式釋出，調節釋放的活性成分優選包含在芯體中。如本文所用，術語「調節釋放」指除速釋方式以外，即除劑型或其一部分與液體基質立即接觸以外，活性成分從劑型或其一部分中的釋出。如本領域所知，調節釋放的類型包括延遲和控制的。控制釋放包括延長、持續、擴展、遲緩等。囊括延遲釋出特徵的調節釋放曲線包括脈動、重複作用等。如本領域所知，實現活性成分調節釋放的適宜機制包括擴散、侵蝕、通過幾何形狀的表面積控制和/或不滲透或半滲透屏障，以及其它已知的機制。溶出試驗的一般信息參見美國藥典711部分。對於不符合採用水或速釋片特定介質的溶出規定的硬軟明膠膠囊來說，USP允許加入不多於3.2g純化的胃蛋白酶，活性800-2500單位/毫克蛋白；或每1000毫升介質不多於5g胰酶。
在一些優選的實施方式中，芯體10塗覆有底衣12，底衣12可以是任何醫學上可接受的塗層。採用底衣是本領域公知的，例如參見美國專利5,234,099，該專利被納入本文作為參考。任何適合用作片劑膜包衣的組合物可用作本發明底衣。合適的底衣的例子如美國專利4,683,256、4,543,370、4,643,894、4,828,841、4,725,441、4,802,924、5,630,871和6,274,162所述，這些專利被納入本文作為參考。可用作底衣的合適的組合物包括Colorcon(Berwind Pharmaceutical Services，Inc.分部，415Moyer Blvd.，West Point，PA 19486)生產的，以商品名″OPADRY″(包含膜形成聚合物和任選增塑劑、著色劑和其它有用的輔料的幹濃縮物)銷售的產品。其它合適的底衣包括一種或多種以下成分纖維素醚，如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥乙基纖維素；聚碳水化合物，如黃原膠、澱粉和麥芽糊精；增塑劑，例如包括甘油、聚乙二醇、丙二醇、癸二酸二丁酯(dibutyl sebecate)、檸檬酸三乙酯、植物油(如蓖麻油)；表面活性劑如聚山梨酯-80、月桂硫酸鈉和磺琥辛酯鈉；聚碳水化合物、色素和遮光劑。
在一個實施方式中，底衣包含約2-8％，例如約4-6％的水溶性纖維素醚和約0.1-1％的蓖麻油，如美國專利5,658,589詳細所述，該專利被納入本文作為參考。在另一個實施方式中，底衣包含約20-50％，例如約25-40％的HPMC；約45-75％，例如約50-70％的麥芽糊精；和約1-10％，例如約5-10％的PEG400。以芯體乾重計，幹底衣存在的量通常約為0-5％。一般通過在包衣鍋或流化床中噴霧，以常規方式塗覆片劑進行底包衣。任選地用著色劑如色素、染料或其混合物染色或著色底衣組合物。
在一個實施方式中，先將底衣12施塗於芯體10的整個外表面。可以澄清、透明包衣施塗底衣12，以使芯體肉眼可見。選擇取決於生產者的喜好和產品的經濟學。在優選的實施方式中，底衣組合物中包含足量的市售色素，形成相對於芯體肉眼可辨的不透明膜。
從改良的凝膠浸漬方法得到的意想不到的改進是底衣需要的改變。底衣常規量為採用足量底衣，至少3.5％，一般至少4％重量增加(即包衣芯體的重量比未包衣芯體重量大3.5-4％)。常規凝膠浸漬方法要求底衣重量增加至少3.5％以防止不能接受的浸漬衣料(在這裡稱為膠狀包衣)起泡和其它加工過程中的問題。現在發現對於本發明包衣劑型(其中，施塗可一種以上非重疊膠狀包衣)，以重量增加計算，底衣重量增加的量可降低至不大於約3％，例如不大於約2.75％、或不大於約2.5％、或不大於約2.1％、如約為2％，仍然得到可接受的膠狀包衣劑型。重量增加的計算是本領域技術人員熟知的。
圖2顯示了中間劑型20，其包括不相互毗連或重疊的具有膠狀包衣24的兩端12。膠狀包衣24相互分離並形成間隙26。然後將底衣22施塗到芯體10上，芯體10的兩端12塗覆有膠狀包衣24，優選含有著色劑。劑型20的相對端12可塗覆有澄清的膠狀材料或具有與芯體10相同顏色的膠狀材料，與底衣22相同顏色的膠狀材料，與芯體10和/或底衣22不同顏色的膠狀材料，並且相互相同或不同。膠狀包衣24的著色可以是膠狀材料中包含合適的墨、染料或色素的結果。在優選的實施方式中，採用足量色素以產生不透明的有色包衣。
在本發明一些優選的實施方式中，劑型在底衣的暴露部分中還包含一個，或更優選多個開口。開口可以是任何形狀或大小，任選地以一定圖案排列。在一些由雷射消融製備開口的實施方式中，最小開口的寬度或直徑通常是所採用雷射提供的波長的至少1-2倍。至少一些開口大到足以肉眼可見，寬度或直徑從約400納米到和暴露底衣的任何尺寸一樣。通常，這種開口的最小寬度或直徑至少約為500納米，例如至少約為700納米或至少約為70微米。通常，可見開口的最大寬度或直徑不大於片劑的寬度，或不大於暴露的底衣帶的寬度，例如不大於約6.5毫米，或不大於約3.5毫米，如不大於約2.5毫米。或者，一些或所有開口都為顯微大小，寬度或直徑從約1到小於約400納米。在肉眼看不見的一些或所有開口的實施方式中，多個開口以一定圖案排列，在膜上形成穿孔或弱點，促進崩解。尤其是採用水溶性底衣時，雖然初始開口大到足以允許水份流入對本發明不是關鍵，但應注意，已發現對於某些優選實施方式來說，寬度或直徑約為0.030英寸的開口大小允許水份通過。
在本申請中，膠狀材料的定義為，當通過浸漬衣料施塗時，產生類似膠狀包衣的表面光澤的膜包衣材料。「表面光澤」在這裡指採用實施例所述方法，60度入射角測定的光反射量。優選地，膠狀包衣的表面光澤大於約150，更優選大於約200。
明膠傳統上用作主要的浸塗材料。因此，短語「明膠狀」材料。近來，為擴展能提供所需光澤產品且基本上不含明膠的材料範圍，進行了進一步的工作。
明膠是一種天然的、熱膠凝性聚合物。它是一種無味無色的白蛋白類衍生蛋白的混合物，一般溶解在溫水中。通常採用的是兩類明膠-A型和B型。A型明膠系經酸處理的原材料的衍生物。B型明膠系經鹼處理的原材料的衍生物。明膠的含水量、Bloom強度、組成以及明膠的初始加工條件，決定了其液體-固體間轉變溫度。Bloom是標準的明膠凝膠的強度衡量度，它大致上與分子量相關聯。Bloom的定義是10℃下，將一個半英寸直徑的塑料柱塞推入放置17小時的6.67％含量的明膠中達4mm所需的重量(克)。
在本發明一些實施方式中，明膠水平約佔膠狀材料重量的20-50％。在一個具體的實施方式中，明膠是明膠混合物，其中，第一部分的Bloom值約為275，第二部分的Bloom值約為250。在一些實施方式中，浸漬分散液中的明膠水平約佔浸漬分散液重量的25-45％，例如約30-40％，如約33％。在這些實施方式中，明膠水平約佔最終膠狀包衣重量的99-99.9％。
浸塗片劑或通過浸漬模製方法生產膠囊的合適的水溶性、基本不含明膠膜成形組合物參見2002年4月12日提交的共同待批申請10/122,999，出版號US2003-0070584 A1所述，該申請被納入本文作為參考。一種膠狀組合物包含，由和/或基本上由以下成分組成成膜劑如纖維素醚，例如羥丙基甲基纖維素；和增稠劑如水膠體，例如黃原膠或角叉菜膠。在另一個實施方式中，膠狀組合物包含，由和/或基本上由以下成分組成成膜劑如改性澱粉，選自蠟狀玉米澱粉、木薯糊精及其衍生物和混合物；增稠劑，選自蔗糖、葡萄糖、果糖、麥芽糊精、聚葡萄糖及其衍生物和混合物；以及增塑劑，例如聚乙二醇、丙二醇、植物油如蓖麻油、甘油及其混合物。
在又一個實施方式中，膠狀組合物包含，由和/或基本上由以下成分組成成膜劑如纖維素醚，例如羥丙基甲基纖維素；任選的增塑劑如植物油，例如蓖麻油；且任選地基本上不含增稠劑如水膠體，例如黃原膠。在另一個實施方式中，膠狀組合物包含，由和/或基本上由以下成分組成成膜劑如纖維素醚，例如羥丙基甲基纖維素；膨脹劑如聚碳水化合物，例如麥芽糊精；和任選的增塑劑如多元醇，例如聚乙二醇；且任選地基本上不含增稠劑如水膠體，例如黃原膠。
另一種明膠材料包含，由和/或基本上由以下成分組成a)角叉菜膠；和b)三氯半乳蔗糖(sucralose)，如2002年6月21日提交的以US 2003-0108607 A1出版的共同待批申請10/176,832所述，該申請被納入本文作為參考。
另一種膠狀組合物包含，由和/或基本上由以下成分組成a)成膜劑，選自蠟狀玉米澱粉、木薯糊精、蠟狀玉米澱粉衍生物、木薯糊精衍生物、以及它們的混合物；b)增稠劑，選自蔗糖、葡萄糖、果糖以及它們的混合物；和c)增塑劑，其中，當通過浸塗施塗於基質時，該組合物的表面光澤至少為150。
另一個實施方式涉及的膠狀組合物包含，由和/或基本上由以下成分組成a)羥丙基澱粉成膜劑；b)增稠劑，選自κ角叉菜膠、ι角叉菜膠、麥芽糊精、膠凝樹膠、瓊脂、膠化澱粉、以及它們的衍生物和混合物；和c)增塑劑，其中，當通過浸塗施塗於基質時，該組合物的表面光澤至少為150。上述兩個實施方式都可參見2002年4月15日提交的、以US 2003-0072731 A1出版的共同待批申請10/122,531，該申請被納入本文作為參考。
以組合物的總固體乾重計，另一種膠狀組合物包含，由和/或基本上由以下成分組成a)約10-70％的成膜劑，包含(甲基)丙烯酸或其衍生物的聚合物或共聚物，或(甲基)丙烯酸或其衍生物的聚合物或共聚物的混合物；b)約2-20％的第一增塑劑，包含對羥基苯甲酸酯；和c)約1-50％的第二增塑劑，選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇300、聚乙二醇400、其藥學上可接受的鹽、以及它們的混合物；其中，當通過浸塗施塗於基質時，該組合物的表面光澤至少為150。
以組合物的總固體乾重計，另一個實施方式的膠狀組合物包含，由和/或基本上由以下成分組成a)約10-70％的成膜劑，包含(甲基)丙烯酸或其衍生物的聚合物或共聚物，或(甲基)丙烯酸或其衍生物的聚合物或共聚物的混合物；和b)約3-70％的增塑劑，選自三醋汀、乙醯單酸甘油酯、菜籽油、橄欖油、蓖麻油、檸檬酸乙醯三丁酯、甘油山梨糖醇、草酸二乙酯、蘋果酸二乙酯、富馬酸二乙酯、琥珀酸二丁酯、丙二酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、琥珀酸二丁酯檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、三丁酸甘油酯、丙二醇、聚乙二醇、氫化蓖麻油、脂肪酸、取代的甘油三酯和甘油酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇300、聚乙二醇400、其藥學上可接受的鹽以及它們的混合物，其中，當通過浸塗施塗於基質時，該組合物的表面光澤至少為150光澤單位。上述(甲基)丙烯酸共聚物組合物各自參見2002年8月2日提交的共同待批申請10/211,139，該申請被納入本文作為參考。
如本文所用，「基本上不含明膠」指組合物中的明膠少於約1％，例如少於約0.5％，「基本上不含增稠劑」指組合物中增稠劑少於約1％，例如少於約0.01％。
一種優選的生產中間劑型20的方法首先將片芯10壓制或壓實成所需藥物形狀。如本文所用，「壓實」和「壓制」可互換使用，以描述根據本領域熟知的常規藥物壓片技術，將粉末壓製成片的常用方法。一種典型的方法採用旋轉壓片機，常稱為「壓機」或「壓製機」，在上下兩個成形模衝頭間將粉末壓製成片。該方法產生具有兩個相對面和腹帶的芯，兩個相對面由上下衝頭接觸形成，腹帶則通過接觸模具壁而形成。典型地，這種壓製片具有至少一個主面，且至少與主面間腹帶區域的高度一樣長間。或者，現有技術所述方法能夠「縱向壓制」片芯。當採用縱向壓製片時，發現長徑比(主面間的高度與主面的寬度或直徑)約為1.5-3.5，例如約為1.9，以便於操作。
一般將片劑壓製成靶重量和「硬度」。術語硬度在本領域中用於描述通過常規藥物硬度試驗設備，例如Schleuniger硬度計測定的沿直徑斷裂強度。為了比較橫跨不同大小片劑的值，將斷裂強度標準化為斷裂面積(大約為片劑直徑×厚度)。這種以kp/cm2表示的標準化值，本領域有時也稱為「片劑拉伸強度」。片劑硬度測定的一般論述參見Leiberman等著錄的《藥物劑型-片劑》，第2卷，第二版，MarcelDekker Inc.，1990，第213-217，327-329頁所述，其內容被納入本文作為參考。
通過將芯體10的一端12插入套筒，將暴露端12浸入選定的膠狀材料，並對芯體10的相對端12重複步驟，得到膠狀包衣24。實施該過程的一種方法如美國專利5,234,099所述，該專利被納入本文作為參考。所得膠狀包衣24中，膠狀包衣24不互相接觸，事實上形成圍繞芯體10的非縱向圓周的可見的間隙或帶26。或者，製備片劑時，可沿和圍繞腹帶形成間隙。在優選的實施方式中，由於間隙或帶區域26，底衣22暴露在環境中。通常，可獲得的間隙最小寬度取決於機器加工公差。目前常規凝膠-浸漬設備的定位公差約為+/-0.015英寸。感覺評價的結果表明，對於長約0.750英寸、寬約0.250英寸的劑型，且間隙位於所述劑型的長軸的大約中點，間隙寬度約為0.024-0.160英寸，例如，間隙寬度約為0.088-0.135英寸，該劑型的光滑性不受影響，大多數小組成員不能檢測到高度轉變，即從底衣帶到凝膠浸漬端的「升高」。在某些實施方式中，間隙的寬度約是未包衣芯體長度的3-21％，近似於劑型長度。
另一種施塗膠狀包衣24的方法是將明膠帽收縮包裹到基質上。收縮包裹方法是已知的，參見授權於Perrigo的美國專利6126767、5415868、5824338、5089270、5213738(這些專利的內容被納入本文作為參考)及美國專利5317849、5609010、5460824、6080426、6245350、5464631、5795588和5511361所述。
在某些優選的實施方式中，接著使上述任何方法製備的中間劑型20經受機械或雷射鑽孔方法。橫向激發氣體(TEA)雷射是該步驟的優選裝置，尤其是與已知片劑輸送裝置如Hartnett的市售裝置聯用時。
在一個實施方式中，將底包衣和短浸漬軟明膠膠囊送入第一料鬥，從料鬥通過斜槽流入R.W.Hartnett公司出品的「δ」印字機的初始料鬥。軟明膠膠囊帽從該初始料鬥落入向上取向，即縱軸垂直取向，進入載體連接，並以約45度角向上輸送。
載體連接中的軟明膠膠囊在橡膠印模輥間輸送，橡膠印模輥可設置為「開放」位置，或「印字」位置。然後，載體連接中的軟明膠膠囊輸送通過「鑽孔段」，在鑽孔段中雷射束快速脈衝，每10微秒一次，以符合軟明膠膠囊通過該部分。
雷射束的來源是Lumonics Inc.生產的「Impact 2015」橫向激發氣體CO2雷射。雷射首先向轉向鏡和球形場透鏡發射4焦耳能量1平方英寸的雷射束，轉向鏡將雷射束90度(向上)再次導入一系列轉向鏡，球形場透鏡將雷射束從1×1英寸降低至約0.75×0.75英寸。聚焦的雷射束繼續導向另一個轉向鏡，然後通過具有開口的不鏽鋼掩模，使得只有一部分光束繼續。一系列透鏡和鏡的實際構型不是本發明所必需的，主要取決於空間和成本的考慮。
通過掩模後，一系列轉向鏡再次將具圖案的光束導向入最終的聚光鏡，將具圖案的光束尺寸減少約5倍。降低尺寸的圖案光束最終驅動軟明膠膠囊通過「鑽孔段」，使底衣消融並以掩模確定的圖案形成成形開口。調節最終轉向鏡的高度，可改進圖案光束的驅動位置。鏡和透鏡是如LightMachinery，Inc.等公司市售的。
圖3顯示了具有端部12的最終劑型30，端部12塗覆有形成間隙26的膠狀包衣24。間隙26中形成開口32，間隙26暴露芯體10的外塗覆的外部表面。在一個實施方式中，機械鑽孔或雷射產生至少一個，優選多個開口或孔32，完全通過底衣22以暴露芯體10。在另一個實施方式中，機械鑽孔或雷射產生至少一個，優選多個開口32，通過底衣22、一層膠狀包衣24、兩層膠狀包衣24或其組合。在優選的實施方式中，提供多個僅通過底衣22的開口32。在某些任選的實施方式中，開口32大到足以肉眼可見。在這種情況下，本領域技術人員可理解，採用具有不同於外塗覆芯體10顏色的底衣22和/或膠狀包衣24來突出開口32的存在的優點。
顏色差異可來自底衣22和/或膠狀包衣24中包含著色劑。在一個可選的實施方式中，將著色劑摻入用於製備芯體10的壓實材料中，而底衣22和/或膠狀包衣24具有一種或多種不同於芯體10的顏色。
在又一個實施方式中，最終劑型30具有通過底衣22和/或一層或多層非視覺突出的膠狀包衣24的開口32。該實施方式包括底衣22和任選地一層或多層透明的膠狀包衣24。或者，底衣22和任選地一層或多層膠狀包衣24具有與外塗覆芯體10相同或相似的顏色。未著色芯體10通常為白色，可使用各種白色色素如二氧化鈦相匹配。或者，可修飾芯體10以包含除白色以外的顏色，也可通過在底衣22和/或膠狀包衣24中或上提供著色劑相匹配。
在又一個實施方式中，最終劑型30包括以孔或開口32出現的印製材料。該實施方式不具有本發明的所有優點，雖然具有視覺上相似的外觀。
間隙或帶區域26可偏離最終劑型30的中心或以最終劑型30為中心。在一個實施方式中，對於長形片形芯10，間隙26的寬度約為80-120密耳。間隙26也可表示為沿其縱軸測定的長形片長度的百分比。間隙26的特徵在於，約是長形片長度的3-33％，例如約3-21％，如約5-15％。當間隙變得太小時，改善的溶出水平消失，為芯體提供開口的面積減小，間隙的視覺效果消失。另外，當間隙變得太大時，對於軟明膠膠囊劑型則損害了一些消費者的喜好如可吞咽性。
因此，本發明生產的藥物具有固體劑型所需的形狀、可吞咽性和外觀，基本上消除藥物的夯實。而且，不連續的凝膠包衣和改性的底衣可提供改善的溶出和崩解性質，而意外地不損害劑型的可吞咽性。
又一個實施方式中，最終劑型30具有底衣22，與未包衣芯體的重量相比，其水平不大於約3.0％，例如不大於約2.5％，或不大於約2.1％，如約為2％；和/或一層或多層形成間隙26的膠狀包衣24，其中，間隙26的寬度至少約為未包衣芯體總長度的5％，並且膠狀包衣24基本上不含可見「氣泡」缺陷。上一代具有重疊或鄰近膠狀包衣的凝膠浸漬劑型的顯著限制是氣泡缺陷的出現。不希望被理論所限制，認為是空氣從壓實芯體通過底衣向浸漬膠狀包衣表面遷移，導致可見缺陷。過去嘗試將底衣濃度降低至約3.5％以下(以未包衣壓實芯體重量計)，導致不能接受的氣泡缺陷水平。
意外地發現，本發明非連續膠狀包衣可得到精緻的最終浸塗劑型，以未包衣芯體重量計，底衣水平小於3.6％，例如不大於約3.0％，或不大於約2.5％，或不大於約2.1％，如不大於約2％，其中，所述浸塗劑型基本上不含可見的氣泡缺陷。如本文所用，基本上不含氣泡缺陷指每100片不多於4片，例如每100片不多餘1片，例如每1000片不多餘1片，具有直徑大於或等於2毫米的可見缺陷，並且每100片不多餘13片，例如每100片不多餘3片，或每100片不多餘1片，例如每1000片不多餘2片具有直徑小於2毫米的可見缺陷。
本發明優選實施方式的各種改進對本領域技術人員是顯而易見的，並且本領域技術人員不背離所附權利要求書限定的本發明精神或範圍可進行改進。
實施例實施例1(對比)市售囊片對乙醯氨基酚(500毫克)膜包衣片(特強度TYLENOL囊片)獲得自生產商McNeil-PPC公司的McNeil消費者和特殊藥物部，用於對比溶出試驗(參見實施例7)。
實施例2(對比)製備常規軟明膠膠囊2A)製備常規軟明膠膠囊的未包衣壓實芯體根據美國專利5,658,589(「』589專利」)實施例1所述方法製備壓實芯體，其內容被納入本文作為參考。
2B)製備常規軟明膠膠囊的底衣分散液以緩慢的混合機速率，溫度80℃，環境條件下的不鏽鋼夾套真空罐中，將HPMC和蓖麻油與一半的水混合，然後「快速」繼續混合15分鐘，製備含表A所示成分的水性分散液。然後將另一半水加入到真空罐中，「慢速」繼續混合。然後，將溶液真空脫氣，冷卻至35℃，繼續「慢速「混合。然後，終止混合，釋放真空，將溶液轉移至壓力罐中，用於噴霧在片芯上。
表A對比軟明膠膠囊的水性分散液底衣組成
*除非另有說明，以重量份數表示2C)製備常規軟明膠膠囊的底包衣芯然後，根據『589專利實施例所述方法，將包衣分散液通過噴霧施塗到壓製片上。域無底衣壓制芯體的重量相比，施塗於壓制芯體的包衣分散液的量足以使平均重量增加4.5％。
2D)製備無色明膠基浸漬分散液採用下表所示成分製備1200升無色明膠基浸漬溶液。將溫度約為85℃的純化水加入到裝有夾套真空的混合罐中。將月桂硫酸鈉(SLS)加入到水中，然後在混合下加入明膠275Bloom和明膠250Bloom。加入明膠混合物後，混合液的溫度約為57℃。將明膠溶液混合10分鐘，然後真空脫氣4小時。
2E)製備黃色明膠基浸漬溶液將96kg根據實施例2D製備的無色明膠基浸漬溶液轉移至夾套混合罐中。加入4.30kg多用途液態色素分散液(Opatint)黃色DD2125。低速混合溶液4小時(環境壓力下)以脫氣，同時保持罐的溶液溫度約為55℃。
2F)製備紅色明膠基浸漬溶液將96kg根據實施例2D製備的無色明膠基浸漬溶液轉移至夾套混合罐中。加入4.30kg多用途液態色素分散液紅色DD1761。低速混合溶液4小時(環境壓力下)以脫氣，同時保持罐的溶液溫度約為55℃。
2G)常規軟明膠膠囊的底包衣芯體的凝膠浸漬將根據上述實施例2A-2C方法製備的底包衣芯置於(在塑料託盤中)凝膠浸漬裝置的片劑進口臺上，如美國專利5,234,099所述，該專利的內容被納入本文作為參考。
將根據實施例2E製備的黃色凝膠浸漬溶液轉移至第一明膠進料罐中。將根據實施例2F製備的紅色凝膠浸漬溶液轉移至第二明膠進料罐中。使各明膠進料罐中的物質流入獨立的浸漬盤中。根據美國專利5,234,099所述方法並採用其所述設備，各個底包衣芯體的第一末端浸漬入黃色凝膠浸漬溶液，各個底包衣芯體的第二末端浸漬入紅色凝膠浸漬溶液。採用下述操作限進行凝膠浸漬操作供氣溫度26-32℃供氣露點6-12℃供氣體積9450-10550CFM浸漬區域溫度15-25℃浸漬區域空氣體積230-370CFM浸漬盤溫度(紅色和黃色)44-46℃黃色凝膠浸漬溶液粘度525-675cps紅色凝膠浸漬溶液粘度675-825cps浸漬到截至線(cutline)的深度(黃色)0.406」-0.437」浸漬到截至線的深度(紅色)0.375」-0.406」最終軟明膠膠囊的含水量(150℃下乾燥的損失百分比)2.0-3.0％實施例3製備3.0和4.5％包衣水平的底包衣軟明膠膠囊芯體根據實施例1A所述方法製備壓制芯體。將316kg壓制芯裝載入48-英寸直徑的側面通氣的包衣鍋(Accela Cota)中，該包衣鍋裝有4個合適的[型號JAU，得自Spraying Systems Inc.]2-流體噴霧槍，噴霧槍離開片劑床的距離約為12英寸。
根據實施例2B所述方法製備水性底衣分散液。將160kg底衣分散液2B計量加入到裝有混合器和真空裝置的加壓包衣分散罐中。加入1.17kg多用途液態色素分散液紅色DD1761，700rpm下混合10分鐘。將紅色底衣分散液真空下脫氣10分鐘。
然後，將紅色底衣噴塗到壓制芯體上，與未包衣壓制芯體重量相比，量(107.4kg)足以使平均重量增加3.0％。取出20kg 3.0％底包衣芯體樣品。3.0％底包衣芯體在這裡稱為樣品「3A」。然後，再用額外的53.7g底衣分散液對包衣鍋裝載的其餘成分進行包衣，與未包衣壓制芯體重量相比，得到總的平均重量增加4.5％。4.5％底包衣芯體在這裡稱為樣品「3B」。
整個噴霧過程中，300rpm下混合紅色底衣分散液。採用以下參數進行包衣過程
包衣分散罐壓力74.0-74.5PSI霧化空氣壓力71.9-73.9PSI分散液噴塗速率0.63-0.66kg/分鐘供氣體積流速4190-4319立方英尺/分鐘包衣鍋壓力-0.25--0.30英寸水柱供氣溫度69.3-80.4℃排氣溫度62.3℃-64.6℃翻轉速率(第一個40kg溶液)4.11rpm翻轉速率(第一個40kg溶液以後)6.92rpm實施例4製備2.0％包衣水平的底包衣軟明膠膠囊芯體將316kg根據實施例1A所述方法製備的壓制芯體裝載入48-英寸直徑的側面通氣的包衣鍋(Accela Cota)中，該包衣鍋裝有4個合適的[型號JAU，得自SprayingSystems Inc.]2-流體噴霧槍，噴霧槍離開片劑床的距離約為12英寸。
根據實施例2B所述方法製備水性底衣分散液。將160kg底衣分散液2B計量加入到裝有混合器和真空裝置的加壓包衣分散罐中。加入2.63kg多用途液態色素分散液紅色DD1761，700rpm下混合10分鐘。將紅色底衣分散液真空下脫氣10分鐘。
然後，將紅色底衣分散液噴塗到壓制芯體上，與未包衣壓制芯體重量相比，量(72.2kg)足以使得平均重量增加2.0％。2.0％底包衣芯體在這裡稱為樣品「4」。
整個噴霧過程中，300rpm下混合紅色底衣分散液。採用以下參數進行包衣過程包衣分散罐壓力75.0PSI霧化空氣壓力70.2-70.6PSI分散液噴塗速率0.62-0.65kg/分鐘供氣體積流速4179-4182立方英尺/分鐘包衣鍋壓力-0.15--0.26英寸水柱供氣溫度70.8-81.1℃排氣溫度61.5℃-62.7℃
翻轉速率(第一個40kg溶液)3.92rpm翻轉速率(第一個40kg溶液以後)6.82rpm實施例5凝膠浸漬底包衣芯體，以製備本發明劑型5A)將96kg根據實施例2D製備的無色明膠基浸漬溶液轉移至夾套混合罐中。加入4.3kg多用途液態色素分散液藍色DD-10516。低速混合該溶液4小時(環境壓力下)以脫氣，同時加熱混合罐以維持溶液溫度約為55℃。
將藍色凝膠-浸漬溶液轉移至第一明膠進料罐中。將藍色凝膠-浸漬溶液轉移至第二明膠進料罐中。使各明膠進料罐中的物質流入獨立的浸漬盤。
5B)將根據實施例(2.0％底衣水平)製備的底包衣芯體轉移至凝膠-浸漬設備的料鬥中，如美國專利5,234,099所述。
根據美國專利5,234,099所述方法並使用該專利所述設備，將各底包衣芯體的第一端浸漬入藍色凝膠-浸漬溶液，將各底包衣芯體的第二端浸漬入第二藍色凝膠-浸漬溶液。採用以下操作限進行凝膠-浸漬操作供氣溫度28℃供氣露點9℃供氣體積10013CFM浸漬區域溫度21℃浸漬區域空氣體積300CFM浸漬盤溫度(第一和第二)44.6-44.9℃藍色(1)凝膠-浸漬溶液粘度680cps藍色(2)凝膠-浸漬溶液粘度793cps浸漬到截至線的深度(第一藍色端)0.320」-0.333」浸漬到截至線的深度(第二藍色端)0.320」-0.335」最終軟明膠膠囊的含水量(150℃下乾燥的損失百分比)2.0％凝膠-浸漬包衣水平(底包衣芯體的重量百分比)5.3％5C)然後，將「短-浸漬」軟明膠膠囊轉移至裝有TEA-雷射的Hartnett Delta印製機的料鬥中，如上所述。將多個開口消融成圖案中暴露的底衣部分，如圖3所示。
實施例6凝膠浸漬實施例3(4.5％底衣水平)的底包衣芯體6A)將根據實施例3製備的底包衣芯體浸漬入實施例5A和B所述方法的藍色凝膠浸漬溶液中，留下一條暴露的紅色底衣帶。
6B)根據實施例5C的方法，將多個開口消融成圖案中暴露的底衣部分。
實施例7500毫克對乙醯氨基酚固體劑型的對比溶出數據對根據上述實施例製備的各種500毫克對乙醯氨基酚固體劑型(1-6，如下表所示)進行溶出試驗。採用USP II型裝置(槳葉法)，在50rpm轉速下，37℃，900mL水中，在6個重複樣品上進行試驗。在指定的時間點取樣，過濾，分析測定溶解的對乙醯氨基酚的濃度。結果如下表所示，表示為理論的百分比，即100％＝500mg對乙醯氨基酚/900mL水。報導的結果是各時間點6管樣品的平均值。
實施例8間隙寬度的感覺評價根據暴露的底衣帶的寬度，分揀實施例5B製備的短浸漬軟明膠膠囊，並分成以下類別
然後，由11位專門小組成員評估各個間隙寬度類別中的樣品，根據以下標準評定1＝不能檢測到暴露的底衣帶和凝膠浸漬端之間的質地差異2＝若仔細檢查可發現一些質地差異，但劑型的光滑性不受影響，且不能檢測到高度轉變，即從底衣帶到凝膠浸漬端的「升高」3＝凝膠浸漬端和暴露的底衣帶之間明確可察覺的質地轉變4.＝可感覺到高度差異，即從底衣帶到凝膠浸漬端的「升高」評價結果如下
該評價結果表明，間隙寬度為0.088-0.135英寸，劑型的光滑性不受影響，小組成員不能檢測到高度轉變，即從底衣帶到凝膠浸漬端的「升高」。
實施例9-間隙寬度的感覺評價背景根據本發明方法製備本發明劑型。底包衣芯體，然後在該囊片的每一端上凝膠浸漬(「短-浸漬」)，使得該劑型長軸中央的底包衣暴露。6個樣品中，中央暴露的底衣的程度(間隙寬度)約為0.024-0.160英寸。
結果樣品中不易測定的底包衣帶寬和凝膠浸漬端之間的質地差異。對於所有評價的樣品，44％-57％的專門小組成員沒有檢測到軟明膠膠囊中央暴露的底衣間隙和凝膠浸漬端之間的質地差異。
方法採用連續一元設計，將軟明膠膠囊放入受試對象的口中約5秒，然後咳出軟明膠膠囊。咳出軟明膠膠囊後，詢問專門小組成員，指出以下四種描述(見結果)哪一種最好地表達他們對底衣和膠狀包衣之間質地差異的觀點。然後，指導專門小組成員對另外五個樣品重複該過程。軟明膠膠囊按隨機、平衡次序分布。本研究中共有99位來自內部接受小組的參與者。
請專門小組成員指出「下列描述中哪一種最好地描述了你對剛才口中的軟明膠膠囊的觀點？」1.不能檢測到軟明膠膠囊中央暴露的底衣帶和凝膠浸漬端之間的質地差異。
2.若仔細檢查可發現一些質地差異，但劑型的光滑性不受影響，且不能檢測到高度轉變，即從軟明膠膠囊中央的底衣帶到凝膠浸漬端的「升高」。
3.凝膠浸漬端和軟明膠膠囊中央暴露的底衣帶之間明確可察覺的質地轉變。
4.可感覺到高度差異，即從軟明膠膠囊中央底衣帶到凝膠浸漬端的「升高」
*方差分析(ANOVA)表明，平均分數之間沒有統計學顯著性差異。通常，實施例9的結果提示，間隙寬度為0.024-0.160英寸，大多數專門小組成員不能檢測到劑型光滑性，或高度轉變，即從具有暴露底衣的間隙到凝膠浸漬端的「升高」的差異。為了證實這些觀察結果，進行T-檢驗來評價總共6個樣品中分數1和2組合的反應水平與分數3和4組合的反應水平之間的差異。列1和2中6個計分的平均值為80.333％，標準偏差3.141。列3和4中6個計分的平均值為19.333％，標準偏差3.011。p水平小於0.0005時差異顯著，代表置信度為100.0％。
實施例10-包衣片的表面光澤測定採用一來自TriCor Systems Inc.(Elgin，IL)的商品名為「Tri-Cor型號805A/806H表面分析系統」的儀器並總體上按「TriCor系統WGLOSS 3.4型號805A/806H表面分析系統參考手冊」(1996)(在此被本文引為參考資料)中描述的程序(除在以下特別作出改進的部分之外)，測定下述片劑的表面光澤。
該儀器運用了一CCD照相機探測器、一個平面擴散光源，將藥片樣品與參考標準比較，在60度入射角下測定平均光澤度。操作過程中，儀器生成灰度圖像，在它當中出現更亮的像素表明在該位置處有更高的光澤度。該儀器還結合有運用歸類法對光澤度進行定量的軟體，即具有相似亮度的像素被歸集在一起作平均計算。
「滿量程百分數」(「percent full scale」)或「理想值百分數」(「percentideal」)設置(也稱為「樣品歸類百分數」設置)由操作者來指定，指定將被當作一組和該組內作平均計算處理的處於閾值之上最亮像素所佔份額。這裡所稱「閾值」的定義是正好被排除在平均光澤度值計算之外的最高光澤度值。因此樣品的背景或無光澤區域是不包括在平均光澤度值計算範圍內的。在K.Fegley和C.Vesey發表的文獻「藥片形狀對高光澤度薄膜包衣系統的影響」(「TheEffect of Tablet Shape on the Perception of High Gloss Film CoatingSystems」)(2002年3月18日發布於www.colorcon.com網站，並在此被本文引用為參考資料)中所描述的方法，可被用來弱化由藥片形狀不同導致的不利效應，而且報告的量度在行業中具可比性。(選取50％樣品組設置作為設定哪些最佳近似模擬數據來自片劑表面粗糙度測定。)在首先用一校正參比板校正儀器(190-228；294度標準；無掩蔽，旋轉0，深度0)之後，使用來自McNEIL-PPC，Inc.的商品名為特強度撲熱息痛軟明膠膠囊的凝膠包衣的囊片，形成一標準的表面光澤度量度。來作為表面光澤度標準。當採用25mm的全視野掩蔽(190-280)並按以下條件設置儀器時，測得這種凝膠包衣的囊片樣品的平均光澤度值為112。
旋轉0深度0.25英寸光澤度閾值95滿量程百分比50％散射指數1.57採用50％理想設置(50％滿量程)測得的參比標準的平均表面光澤度值為269。根據上述方法，測定市售凝膠包衣片。結果如下表所示市售包衣片的光澤度值
*獲得自McNeil-PPC，Inc.
**獲得自Bristol-Myers，Squibb，Inc.
權利要求
1.一種劑型，所述劑型包括a)具有外表面及第一和第二端的芯體；b)芯體外表面部分上的底衣；c)至少一部分底衣上的第一膠狀包衣；和d)至少一部分底衣上的第二膠狀包衣；其中，所述第一和第二膠狀包衣位於所述芯體的所述第一和第二端上；所述第一和第二膠狀包衣形成間隙，底衣通過間隙暴露；並且至少一個開口至少通過底衣，以暴露芯體的外表面。
2.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，所述底衣含有聚合物材料且不含明膠。
3.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，提供多個僅通過底衣的孔形開口。
4.如權利要求3所述的劑型，其特徵在於，提供的多個開口僅在所述第一和第二膠狀包衣之間暴露的間隙內通過底衣。
5.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，所述芯體是壓製片。
6.如權利要求5所述的劑型，其特徵在於，所述壓製片為長形。
7.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，所述第一膠狀包衣和第二膠狀包衣含有除白色以外的色料或著色劑。
8.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，在所述第一和第二膠狀包衣中至少一個的外表面上提供印刷品。
9.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，對於含特定活性成分的片劑來說，活性成分的溶出符合速釋特徵。
10.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，所述芯體包含至少一種活性成分，並且，採用USP II型溶出裝置，槳葉轉速50rpm下測定，900毫升水中3分鐘內，所述至少一種活性成分至少約40％，優選約60％發生溶解。
11.如權利要求10所述的劑型，其特徵在於，所述至少一種活性成分選自對乙醯氨基酚、乙醯水楊酸、布洛芬、奈普生、酮洛芬、氟比洛芬、雙氯芬酸、環苯扎林、偽麻黃鹼、苯丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、氯雷他定、地洛他定、西替利嗪及其藥學上可接受的鹽、酯和異構體。
12.一種劑型，所述劑型包括a)具有外表面及第一和第二端的芯體；b)芯體外表面部分上的底衣；c)至少一部分底衣上的第一膠狀包衣；和d)至少一部分底衣上的第二膠狀包衣；其中，所述第一和第二膠狀包衣位於所述芯體的所述第一和第二端上；所述第一和第二膠狀包衣形成間隙，底衣通過間隙暴露；並且底衣重量增加小於或等於約3％。
13.如權利要求12所述的劑型，其特徵在於，所述底衣含有聚合物材料且不含明膠。
14.如權利要求12所述的劑型，其特徵在於，提供多個通過底衣的孔形開口。
15.如權利要求14所述的劑型，其特徵在於，底衣層重量增加小於或等於約2.75％。
16.如權利要求12所述的劑型，其特徵在於，所述芯體是壓製片。
17.如權利要求16所述的劑型，其特徵在於，所述芯體為長形。
18.一種劑型，所述劑型包含a)芯體，其具有外表面及第一和第二端，且包含一種或多種活性成分；b)至少一部分芯體上的第一膠狀包衣；和c)至少一部分芯體上的第二膠狀包衣；其中，所述第一和第二膠狀包衣位於所述芯體的所述第一和第二端上；所述第一和第二膠狀包衣的總水平約為芯體重量的3-10重量％；並且採用USP II型裝置(槳葉法)，在50rpm轉速下，用對於特定活性成分或劑型合適的任何溶出介質測定，芯體中一種或多種活性成分從劑型釋出至少約80％所需的時間不超過可應用的USP或NDA對含有這種活性成分的速釋固體劑型所規定的時間的50％。
19.如權利要求18所述的劑型，其特徵在於，所述芯體包含對乙醯氨基酚，並且，採用USP II型裝置(槳葉法)，在50rpm轉速下，37℃水中，6分鐘後至少約80％的對乙醯氨基酚從劑型釋出。
20.如權利要求18所述的劑型，其特徵在於，所述第一和第二膠狀包衣包含明膠。
21.如權利要求18所述的劑型，其特徵在於，所述第一和第二膠狀包衣形成間隙，底衣通過間隙暴露；並且間隙寬度約為未包衣芯體總長度的3-21％。
22.一種劑型，所述劑型包含a)芯體，其包括具有底衣的外表面及第一和第二端；b)至少一部分芯體上的第一膠狀包衣；和c)至少一部分芯體上的第二膠狀包衣；其中，所述第一和第二膠狀包衣位於所述芯體的所述第一和第二端上；所述底衣的總水平不大於未包衣芯體重量的約3重量％；並且所述第一和第二膠狀包衣基本上沒有可見的氣泡缺陷。
23.如權利要求22所述的劑型，所述劑型還包括芯體外表面部分上的底衣，其中，所述第一和第二膠狀包衣覆蓋至少部分底衣。
24.如權利要求23所述的劑型，其特徵在於，所述第一和第二膠狀包衣形成間隙，底衣通過間隙暴露；並且，間隙寬度至少約為未包衣芯體總長度的5％。
25.一種生產劑型的方法，所述方法包括a)用底衣材料塗覆具有兩個相對端的壓製片；b)將包衣壓製片的一端浸漬在膠狀材料中；c)將包衣壓製片的第二端浸漬在膠狀材料中；以及d)在劑型中形成暴露壓製片的開口；其中，步驟b)和c)得到的膠狀包衣形成間隙，暴露步驟a)的包衣。
26.如權利要求25所述的方法，其特徵在於，壓製片是長形片形式，具有不通過兩個相對端的對稱軸，並且，所述間隙圍繞與所述對稱軸相同平面的圓周。
27.如權利要求26所述的方法，其特徵在於，底衣不透明且是除白色以外的顏色。
28.如權利要求26所述的方法，其特徵在於，至少一種膠狀材料不透明並含有除白色以外的著色劑。
29.一種生產劑型的方法，所述方法包括a)用底衣材料塗覆具有兩個相對端的壓製片的至少一部分外表面；b)將包底衣壓製片的一端浸漬在膠狀材料中；c)將包底衣壓製片的第二端浸漬在膠狀材料中；並且所述底衣層重量增加小於或等於約3％。
全文摘要
本發明涉及一種改進的膠狀包衣劑型，其具有膠狀材料包衣的兩端區域和暴露的圓周帶。至少在暴露帶中提供開口，以暴露芯體材料。本發明還涉及生產這種膠狀包衣劑型的方法。
文檔編號A61K9/20GK1913877SQ200580003756
公開日2007年2月14日 申請日期2005年2月16日 優先權日2004年7月23日
發明者R·A·林克, N·J·卡薩勒, J·H·考姆利, B·泊洛克, A·艾爾, J·格瑞克, M·柯斯特洛, D·維亞德, K·帕裡克 申請人:麥克內爾-Ppc股份有限公司