使用一種神經肽y5r(npy5r)拮抗劑治療癌症的方法

2023-10-11 03:23:39

專利名稱：使用一種神經肽y5r(npy5r)拮抗劑治療癌症的方法
使用一種神經肽Y5R(NPY5R)拮抗劑治療癌症的方法相關申請本申請要求2008年3月11日提交的美國臨時申請號61/068,900、2008年5月8日提交的美國臨時申請號61/126,909、2008年8月28日提交的美國臨時申請號 61/190,356、以及2008年11月26日提交的美國臨時申請號61/118,231的權益。以上多 個申請的全部傳授內容均通過引用結合在此。
背景技術：
神經肽Y (NPY)，一種36個胺基酸的肽，是一種交感神經的神經遞質並且是一 種涉及神經內分泌功能和行為(特別是食物攝入)的幾個方面的調節的有效的促食慾因 子。(Heilig，M.andWiderlov, E.，Crit.Rev.Neurobiol., 9 115(1995))。已經表徵了五 種類型的NPY受體Y1R、Y2R、Y4R、Y5R以及Y6R。人們認為NPY主要通過它的受 體亞型NPYlR和NPY5R發揮多種促進食慾的功能。已經研製出了 NPY的幾種選擇性拮 抗劑或它的受體並作為多種抗肥胖劑進行了體內試驗。然而，設計為證明這些拮抗劑在 人類中的臨床療效的多個臨床試驗未顯示臨床上有意義的體重減輕。例如，當以顯示出 導致受體飽和的劑量(即，Img/天、5mg/天或25mg/天)給予時，選擇性NPY5R拮抗 劑MK-0557 (反式-N_[l- (2-氟苯基)-3-吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯並呋喃_1 (3H)， 1』 _環己烷h4』甲醯胺)在多個超重的或肥胖的成人中並未導致臨床上有意義的體重 減輕。(Erondu，N.et al.，Obesity, 15(4) 895-905(2007))。類似地，在極低熱量飲 食誘導的體重減輕之後以MK-0557進行處理並未導致臨床上有意義的體重反彈的減少。 (Erondu, N.et al., Obesity, 15 (4) 895-905 (2007))。因此，NPY5R 的拮抗作用並不 是一種用於體重減輕或控制的有效策略。除了它的在促進食物攝入和減少能量消耗作用之外，NPY已經牽涉入血管形成 和一些腫瘤細胞的生長中。NPY以一種高度保守的方式跨物種而存在，並且涉及幾種生 理響應並牽涉入幾種失調的病理生理學。NPY是血管形成的並且促進內皮細胞、血管平滑肌細胞和神經元細胞的生長。 NPY的血管形成活性主要是通過NPYlR和NPY2R介導的。單獨的NPY5R並不介導血 管形成，但是NPY5R可以作為一種增強劑起作用以增強通過NPYlR和/或NPY2R介導 的血管形成。(Ruscica，M.etal.，Peptides, 28 426-434(2007) ； Movafagh, S.etal.， FASEB J.，20(11) 1924-1926(2006))。因此，一種選擇性的NPY5R拮抗劑將不會被預 期到抑制血管形成或在血管形成介導的疾病的治療中有療效。在多種神經嵴衍生的腫瘤中表達了 NPY和它的同源受體Y1R、Y2R以及Y5R， 然而，它們在腫瘤生長的調節中的作用尚未得知。對於NPY和NPY受體拮抗劑對神經 內分泌腫瘤的生長和血管化的作用的研究在一個體外研究中已經顯示出，一種NPY5R拮 抗劑阻斷了 NPY的促絲裂作用並且減少了活的SK-N_BE(2)成神經細胞瘤細胞的數量。 相比之下，同樣的NPY5R拮抗劑阻斷了 NPY的促絲裂作用，但是增加了活的SK-N-MC 尤文肉瘤細胞的數量，並且在一個體外研究中顯著增加了活的PC12嗜鉻細胞瘤細胞的數 量。(Kitlinska，J.etal.，Cancer Res.，65(5) 1719-1728(2005))。這些發現證明 NPY和它的受體在癌症中的作用仍有待闡明。 對於了解NPY5R在癌症和其他增生性疾病中的作用以及用於治療此類病況的方 法存在著一種需要。發明概述本發明提供了使用一種選擇性的NPY5R拮抗劑用於治療在對其有需要的受試 者中的癌症的多種方法。如在此所說明的，已經發現具有化學式⑴的化合物(例如， 反式-N-[l_(2-氟苯基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯並呋喃-1(3Η)，1』 -環己 烷h4』甲醯胺)直接誘導了腫瘤細胞的死亡(例如，凋亡)和/或抑制了腫瘤細胞的生 長(例如，增生)。具有化學式⑴的多種化合物被傳授為具有抗肥胖活性，但是這些化 合物的抗腫瘤活性之前並未獲知。也正如在此所說明的，已經發現給予一種(一種或多種)NPY5R拮抗劑與一種 (一種或多種)化學治療劑相組合抑制了腫瘤細胞的生長。在一些實施方案中，共同給 予一種NPY5R拮抗劑和一種化學治療劑在抑制腫瘤生長中產生了協同效應。在一個具 體的實施方案中，一種化學治療劑(例如，200464(也被稱作BI 2536，參見美國專利號 6,806,272，國際申請號 WO 03/020722A1,以及 Steegmaier M.et al.，Current Biology 17， 316-322(2007)，所有內容都通過引用結合在此)，或5-氟尿嘧啶(5-FU))和一種NPY5R 拮抗劑可以被共同給予以抑制腫瘤生長。在本發明的一種方法中，一種治療有效量的選擇性NPY5R拮抗劑或一種其藥學 上可接受的鹽被給予一個對其有需要的受試者以治療癌症，該拮抗劑具有化學式⑴的結 構
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W ICH2^o ⑴一方面，該癌症是癌、肉瘤、黑色素瘤、纖維肉瘤、成神經細胞瘤、橫紋肌肉 瘤、淋巴瘤、髓樣癌、內皮癌、上皮癌、乳腺癌、宮頸癌、結腸癌、膀胱癌、皮膚癌、 前列腺癌、腦癌、子宮內膜癌、卵巢癌、肺癌或腎癌。在一個優選的實施方案中，該癌 症是乳腺癌、肺癌、腦癌、前列腺癌、或結腸癌。該方法可以進一步包括給予一種化學 治療劑。本發明還涉及一種治療在對其有需要的受試者中的癌症的方法，包括給予該受 試者一個治療有效量的反式-N-[l_(2-氟苯基)-3_吡唑基|-3-氧代螺[6氮雜異苯並呋 喃-1(3Η)，1』 _環己烷]_4』甲醯胺、或一種其藥學上可接受的鹽。一方面，該癌症是 乳腺癌、前列腺癌、肺癌、腦癌、或結腸癌。另一方面，反式-N-[l_(2-氟苯基)-3_吡 唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯並呋喃-1(3Η)，1』 -環己烷]_4』甲醯胺、或一種其藥學上可接受的鹽直接抑制了一種腫瘤的生長。該方法可以進一步包括給予一種化學治療劑。本發明進一步涉及一種誘導腫瘤死亡(例如，凋亡)的方法，包括將該腫瘤的細胞與具有化學式⑴的化合物、或一種其藥學上可接受的鹽(例如，反式-N-[l_(2-氟 苯基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯並呋喃-1(3Η)，1』 -環己烷]_4』甲醯胺)相 接觸。在一個優選的實施方案中，該腫瘤是一種乳腺腫瘤、肺腫瘤、腦腫瘤、前列腺腫 瘤、或結腸腫瘤。該方法可以進一步包括給予一種化學治療劑。在本發明的另一方面，本發明是一種直接抑制腫瘤生長的方法，該方法包括給 予一位對其有需要的受試者一個治療有效量的具有化學式⑴的一種化合物、或一種其藥 學上可接受的鹽(例如，反式-N-[l_(2-氟苯基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯並呋 喃-1(3Η)，1』 -環己烷]_4』甲醯胺)。在一個優選的實施方案中，該腫瘤是一種乳腺 腫瘤、肺腫瘤、腦腫瘤、前列腺腫瘤、或結腸腫瘤。該方法可以進一步包括給予一種化 學治療劑。本發明還涉及一種具有化學式⑴的選擇性NPY5R拮抗劑用於製造一種藥物的 用途，該藥物被用於治療在此說明的一種癌症、誘導腫瘤死亡或抑制腫瘤生長。該用途 可以進一步包括一種化學治療劑。本發明進一步涉及一種具有化學式⑴的選擇性NPY5R拮抗劑包括治療在此說 明的一種癌症(例如乳腺癌、肺癌、腦癌、前列腺癌、結腸癌)、誘導腫瘤死亡以及抑制 腫瘤生長的用途。該用途可以進一步包括一種化學治療劑。本發明涉及一種具有化學 式I的選擇性NPY5R拮抗劑和化學治療劑的組合，用於治療在此說明的一種癌症、誘導 腫瘤死亡、或抑制腫瘤生長、或誘導腫瘤消退。一方面，本發明涉及反式-N-[l_(2-氟 苯基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯並呋喃-1(3Η)，1』 -環己烷]_4』甲醯胺和 200464 (Bi 2536)用於抑制腫瘤生長的用途。另一方面，本發明涉及反式_N_[1_ (2-氟苯 基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯並呋喃-1(3H)，1』 -環己烷]_4』甲醯胺和5-FU 用於抑制腫瘤生長的用途。附圖簡要說明

圖1是展示NPY 5受體(NPY5R)的siRNA沉默以及它對細胞存活的影響的條形 圖。該圖顯示了 NPY5R表達的缺失抑制了在多種乳腺癌細胞系中的癌性細胞生長。圖2是展示了使用SiRNA的NPY5R表達的缺失對A549肺癌細胞的作用的一系 列螢光直方圖。這些圖顯示NPY5R(NPY5R匯集的siRNA)的缺失誘導了細胞死亡。增 加的亞-Gl ( < Gl)細胞群指示了增加的細胞死亡。圖3是一系列展示NPY5R表達的缺失對MDA_MB_468乳腺癌細胞的作用的 圖。這些圖顯示NPY5R(NPY5R匯集的siRNA)的缺失誘導了癌性細胞死亡。增加的 亞-Gl ( < Gl)細胞群指示了增加的細胞死亡。圖4是展示NPY5R在乳房、肺、結腸、前列腺和腦的癌細胞系中的表達的蛋白 質印跡(western blot)的照片。圖5是展示在一個乳腺癌異種移植模型中使用該選擇性NPY5R拮抗劑 MK-0557 (反式-N_[l- (2-氟苯基)-3-吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯並呋喃_1 (3H)， 1』 _環己烷]_4』甲醯胺)對腫瘤生長的劑量依賴性抑制的曲線圖。圖6是展示在一個霍奇金淋巴瘤異種移植模型中使用該選擇性NPY5R拮抗劑MK-0557(反式-N_[l-(2-氟苯基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯並呋喃_1 (3H)， 1』 _環己烷h4』甲醯胺)對腫瘤生長的抑制的曲線圖。 圖7是展示在一個體外血管形成測定中用選擇性NPY5R拮抗劑MK-0557進行處 理對管形成的作用的圖。該圖顯示用選擇性NPY5R拮抗劑MK-0557進行處理抑制了管 形成。圖8是展示在一個腦癌異種移植模型中使用該選擇性NPY5R拮抗劑 MK-0557 (反式-N_[l- (2-氟苯基)-3-吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯並呋喃_1 (3H)， 1』 _環己烷]_4』甲醯胺)對腫瘤生長的抑制的曲線圖。圖9是展示在一個結腸癌異種移植模型中使用該選擇性NPY5R拮抗劑 MK-0557 (反式-N_[l- (2-氟苯基)-3-吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯並呋喃_1 (3H)， 1』 _環己烷h4』甲醯胺)對腫瘤生長的抑制的曲線圖。圖10是展示在一個肺癌異種移植模型中使用該選擇性NPY5R拮抗劑 MK-0557 (反式-N_[l- (2-氟苯基)-3-吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯並呋喃_1 (3H)， 1』 _環己烷]_4』甲醯胺)對腫瘤生長的抑制的曲線圖。圖11是展示在一個卵巢癌異種移植模型中使用該選擇性NPY5R拮抗劑 MK_0557(反式-N_[l-(2-氟苯基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯並呋喃_1 (3H)， 1』 _環己烷]_4』甲醯胺)對腫瘤生長的抑制的曲線圖。該NPY5R拮抗劑對體重改變 並沒有顯著影響。圖12是展示在一個乳腺癌異種移植模型中使用該選擇性NPY5R拮抗劑 MK_0557(反式-N_[l-(2-氟苯基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯並呋喃_1 (3H)， 1』 _環己烷h4』甲醯胺)對腫瘤生長的抑制的曲線圖。圖13是展示在一個霍奇金淋巴瘤異種移植模型中使用該選擇性NPY5R拮抗劑 MK-0557 (反式-N-[l_(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯並呋喃_1 (3H)， 1』 _環己烷h4』甲醯胺)對腫瘤生長的抑制的曲線圖。圖14是展示在一個卵巢癌異種移植模型中使用該選擇性NPY5R拮抗劑 MK_0557(反式-N_[l-(2-氟苯基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯並呋喃_1 (3H)， 1』 _環己烷h4』甲醯胺)對腫瘤生長的抑制的曲線圖。圖15是展示在一個霍奇金淋巴瘤異種移植模型中使用該選擇性NPY5R拮抗劑 MK-0557 (反式-N-[l_(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯並呋喃_1 (3H)， 1』 _環己烷h4』甲醯胺)或AVASTIN 對腫瘤體積的抑制的曲線圖。圖16是展示在一個霍奇金淋巴瘤異種移植模型中使用該選擇性NPY5R拮抗劑 MK-0557 (反式-N-[l_(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯並呋喃_1 (3H)， 1』 _環己烷h4』甲醯胺)或AVASTIN 對腫瘤重量的抑制的條形圖。圖17是展示在一個乳腺癌異種移植模型中使用該選擇性NPY5R拮抗劑 MK_0557(反式-N_[l-(2-氟苯基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯並呋喃_1 (3H)， 1』 _環己烷]_4』甲醯胺)，5-FU以及MK0557與5-FU相組合對腫瘤體積的抑制的曲 線圖。圖18是展示在一個乳腺癌異種移植模型中使用該選擇性NPY5R拮抗劑 MK_0557(反式-N_[l-(2-氟苯基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯並呋喃_1 (3H)，1』 -環己烷]-4』甲醯胺)，5-FU以及MK0557與5-FU相組合對腫瘤重量的抑制的條形圖。 圖19是展示在一個霍奇金淋巴瘤異種移植模型中使用該選擇性NPY5R拮抗劑 MK-0557 (反式-N-[l_(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯並呋喃_1 (3H)， 1，_ 環己烷]_4，甲醯胺)、200464CBI2536)或 MK-0557 與 200464CBI2536)相組合對 腫瘤體積的抑制的曲線圖。圖20是展示在一個霍奇金淋巴瘤異種移植模型中使用該選擇性NPY5R拮抗劑 MK-0557 (反式-N-[l_(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯並呋喃_1 (3H)， 1，_ 環己烷]_4，甲醯胺)、200464CBI2536)或 MK-0557 與 200464CBI2536)相組合對 腫瘤體積的抑制的條形圖。 圖21是來自以該選擇性NPY5R拮抗劑MK-0557 (反式_N_[1_ (2-氟苯 基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯並呋喃-1(3Η)，1』 -環己烷]_4』甲醯胺)、 200464 (BI2536)、MK-0557與200464 (BI2536)或載體對照相組合處理的一個異種移植模 型的多個霍奇金淋巴瘤腫瘤的照片。圖22是描繪在一個霍奇金淋巴瘤的異種移植模型中選擇性NPY5R拮抗劑 MK_0557(反式-N_[l-(2-氟苯基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯並呋喃_1 (3H)， 1，_環己烷h4，甲醯胺)、200464(BI2536)或MK-0557與和載體對照一同顯示的 200464 (BI2536)相組合的抑制作用的一系列照片。圖23是展示在該霍奇金淋巴瘤異種移植模型中選擇性NPY5R拮抗劑 MK-0557 (反式-N_[l- (2-氟苯基)-3-吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯並呋喃_1 (3H)， 1，-環己烷 h4，甲醯胺)、200464(BI2536)或 MK-0557 與 200464(BI2536)相組合的 藥物毒性的曲線圖，正如通過小鼠體重來描繪。圖24是展示選擇性NPY5R拮抗劑MK-0557 (反式-N_[l_ (2-氟苯基)_3_吡唑 基]-3_氧代螺[6氮雜異苯並呋喃-1 (3H)，1，-環己烷]_4，甲醯胺)、200464 (BI2536) 或MK-0557與200464 (BI2536)相組合對一個霍奇金淋巴瘤異種移植模型的肝臟重量的影 響的條形圖。圖25是展示選擇性NPY5R拮抗劑MK-0557 (反式-N_[l_ (2-氟苯基)_3_吡唑 基]-3_氧代螺[6氮雜異苯並呋喃-1 (3H)，1，-環己烷]_4，甲醯胺)、200464 (BI2536) 或MK-0557與200464 (BI2536)相組合對一個霍奇金淋巴瘤異種移植模型的脾臟重量的影 響的條形圖。發明詳細說明以下是對本發明的示例實施方案的說明。本發明提供了使用一種選擇性的NPY5R拮抗劑用於治療在對其有需要的受試者 中的癌症的多種方法。本發明還提供了使用一種選擇性的NPY5R拮抗劑用於治療在對其 有需要的受試者中的血管形成介導的疾病(例如，抑制血管形成)的多種方法。如在此 所說明，已經發現具有化學式⑴的多種化合物(例如，反式-N-[l_(2-氟苯基)-3_吡 唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯並呋喃-1(3Η)，1』 -環己烷]_4』甲醯胺)誘導了腫瘤細 胞的死亡和/或抑制了腫瘤細胞的生長(例如，增生)。正如在此所顯示的，NPY5R在 多種癌細胞系中的選擇性拮抗作用利用RNAi誘導了細胞死亡，並且該選擇性NPY5R拮抗劑反式-N-[l_(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮雜異苯並呋喃-1(3H)，1』 -環 己烷h4』甲醯胺在一個體內模型中抑制了血管形成並且在一個體內模型中抑制了腫瘤生 長。因此，NPY5R的選擇性拮抗劑具有直接的殺腫瘤活性和抗血管形成活性。這些活 性之一或二者都可能促成反式-N_[l- (2-氟苯基)-3-吡唑基|-3-氧代螺[6氮雜異苯並呋 喃-1(3Η)，1』 _環己烷]_4』甲醯胺的抗腫瘤活性。具有化學式⑴的多種化合物被傳 授具有抗肥胖活性，但是這些化合物的抗腫瘤活性和抗血管形成活性之前並未獲知。也 正如所此顯示的，一種NPY5R拮抗劑和一種化學治療劑可被共同給予以在抑制腫瘤生長 中產生協同效應，由此提供(例如)對於癌症或多種腫瘤的優越的治療。在一個具體的具體實施方案中，本發明還提供了一種通過給予一種NYP5R拮抗劑(例如，MK0557; (反式-N-[l_(2-氟苯基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯並呋喃-1(3Η)，1』 -環己 烷h4，甲醯胺))與一種化學治療劑(例如5-FU或200464 (Bi 2536))相組合治療癌症 (例如，乳腺癌)的方法。如在此所使用，「滷素原子」是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。如在此所使用，「低級烷基」是指一種Cl至C6的直鏈或支鏈烷基基團，例如， 甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、 異己基等等。如在此所使用，「滷(低級)烷基」是指由1個或多個(優選1至3個)上述滷 素原子在可取代的任意位置上相同地或不同地取代的上述低級烷基，例如，氟甲基、二 氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1，2-二氟乙基、氯甲基、2-氯乙基、1，2-二氯乙基、 溴甲基、碘甲基等等。如在此所使用，「羥基(低級)烷基」是指上述指由1個或多個(優選1或2 個)羥基基團在可取代的任意位置上取代的上述低級烷基，例如羥甲基、1，2-羥乙基、 1-羥基-1-甲基乙基、1，2-二羥基乙基、3-羥丙基等等。如在此所使用，「環(低級)烷基」是指一種C3至C6的環烷基基團，例如，
環丙基、環丁基、環戊基、環己基等等。如在此所使用，「低級鏈烯基」是指一種C2至C6的直鏈或支鏈烯基基團， 例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、 1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-乙基-1-乙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-甲 基-1-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、4-戊烯基等等。如在此所使用，「低級烷氧基」是指Cl至C6的直鏈或支鏈烷氧基基團，例如 甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧 基、異戊氧基、己氧基、異己氧基等等。如在此所使用，「滷(低級)烷氧基」是指由1個或多個(優選1至3個)上述 滷素原子在可取代的任意位置上相同地或不同地取代的上述低級烷氧基，例如，氟甲氧
基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、1，2-二氟乙氧基、氯甲氧基、2-氯乙氧 基、1，2-二氯乙氧基、溴甲氧基、碘甲氧基等等。如在此所使用，「低級烷硫基」是指一種Cl至C6的直鏈或支鏈烷硫基基團，例 如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基、己硫基、異己硫基等等。 如在此所使用，「低級鏈烷醯基」是指一種含有上述低級鏈烷醯基的鏈烷醯基 基團，即C2至C6的鏈烷醯基基團，例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯 基、異戊醯基、新戊醯基等等。如在此所使用，「低級烷氧基羰基」是指一種含有上述低級烷氧基羰基的烷氧 基羰基基團，即C2至C6的烷氧基羰基基團，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異 丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基等等。如在此所使用，「任選地由氧取代的低級亞烷基」是指C2至C6的直鏈或支鏈 亞烷基基團，該基團可以被1個或多個(優選1個)氧代基團在一個可取代的任意位置取 代，例如亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、ι-氧代亞乙基、ι-氧代 三亞甲基、2-氧代三亞甲基、1-氧代四亞甲基、2-氧代四亞甲基等等。如在此所使用，「芳基」包括苯基、萘基等等。如在此所使用，「雜芳基」是指5或6元單環雜芳香族基團，該基團含有1個或 多個(優選1至3個)相同或不同的雜原子，這些雜原子選自下組，其組成為氧原子、 氮原子、以及硫原子；或稠合雜芳香族基團，其中上述單環雜芳香族基團與上述芳基基 團稠合，或與該相同或不同的上述單環雜芳香族基團相互稠合，例如吡咯基、呋喃基、 噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1，2，3-三唑基、 1，2，4-三唑基、四唑基、噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3， 4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、 吲哚基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並噻 唑基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基(phthalazyl)、napthylidinyl、喹喔啉 基、噌啉基、蝶啶基、吡啶並[3，2-b]批啶基等等。如在此所使用，「低級烷氨基」是指一種由上述低級烷基取代的氨基基團，例 如，甲氨基、乙氨基、丙胺基、異丙氨基、丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基等等。如在此所使用，「二-低級烷氨基」是指一種由相同或不同的上述低級烷基取代
的氨基基團，例如，二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、二丙基氨基、甲基丙基 氨基、二異丙基氨基等等。為了更詳細地披露具有通式⑴的上述化合物，該化學式⑴中使用的不同符號 的解釋參照優選的實施方案。Ar1代表可以被取代的芳基或雜芳基，該取代基選自下組，其組成為滷素、硝 基、低級烷基、滷(低級)烷基、羥基(低級)烷基、環(低級)烷基、低級鏈烯基、低 級烷氧基、滷(低級)烷氧基、低級烷硫基、羧基、低級鏈烷醯基、低級烷氧基羰基、任 選地由氧取代的低級亞烷基、以及通過化學式-Q_Ar2代表的一種基團。如在此所使用，「可以被取代的芳基或雜芳基，該取代基選自下組，其組成 為滷素、硝基、低級烷基、滷(低級)烷基、羥基(低級)烷基、環(低級)烷基、 低級鏈烯基、低級烷氧基、滷(低級)烷氧基、低級烷硫基、羧基、低級鏈烷醯基、低 級烷氧基羰基、任選地由氧取代的低級亞烷基、以及通過化學式-Q_Ar2代表的一種基團 Q-Ar2"是指未取代的上述芳基或上述雜芳基，或在一個或多個可取代的任意位置上具有 一個或多個取代基的上述芳基或上述雜芳基。上述取代基可以(相同地或不同地)是選自下組的1個或多個(優選1個或2個)，該組的構成為滷素、硝基、低級烷基、滷(低 級)烷基、羥基(低級)烷基、環(低級)烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基、滷(低級) 烷氧基、低級烷硫基、羧基、低級鏈烷醯基、低級烷氧基羰基、任選地由氧取代的低級 亞烷基、以及具有化學式-Q_Ar2的一種基團。 作為上述取代基的滷素原子優選地包括氟原子、氯原子等等。作為上述取代基的低級烷基優選地包括甲基、乙基、丙基、異丙基等等。作為上述取代基的滷(低級)烷基優選地包括二氟甲基、三氟甲基等等。作為上述取代基的羥基(低級)烷基優選地包括羥甲基、2_羥乙基、1-羥 基-1-甲基乙基等等。作為上述取代基的環(低級)烷基優選地包括環丙基、環丁基等等。作為上述取代基的低級鏈烯基優選地包括乙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯
其絕絕寸寸。作為上述取代基的低級烷氧基優選地包括甲氧基、乙氧基等等。作為上述取代基的滷(低級)烷氧基優選地包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲
氧基等等ο作為上述取代基的低級烷硫基優選地包括甲硫基、乙硫基等等。作為上述取代基的低級鏈烷醯基優選地包括乙醯基、丙醯基等等。作為上述取代基的低級烷氧基羰基優選地包括甲氧羰基、乙氧羰基等等。作為上述取代基的任選地由氧取代的低級亞烷基優選地包括1-氧代四亞甲基等寸。在作為上述取代基的一個具有化學式-Q_Ar2的基團中，Ar2代表可被取代的芳 基或雜芳基，該取代基選自下組，其組成為滷素、氰基、低級烷基、滷(低級)烷基、 羥基(低級)烷基、羥基、低級烷氧基、滷(低級)烷氧基、低級烷氨基、二-低級烷氨 基、低級鏈烷醯基以及芳基；Q代表單鍵或羰基。如在此使用，「可以被取代的芳基或雜芳基，該取代基選自下組，其組成為 滷素、氰基、低級烷基、滷(低級)烷基、羥基(低級)烷基、羥基、低級烷氧基、滷 (低級)烷氧基、低級烷氨基、二-低級烷氨基、低級鏈烷醯基以及芳基」是指未取代的 上述芳基或上述雜芳基，或在一個或多個可取代的任意位置上具有取代基的上述芳基或 上述雜芳基。上述取代基可以(相同或不同地)是選自下組的一個或不少於2個(優選 1或2個)，該組的構成為滷素、氰基、低級烷基、滷(低級)烷基、羥基(低級)烷 基、羥基、低級烷氧基、滷(低級)烷氧基、低級烷氨基、二-低級烷氨基、低級鏈烷醯 基以及芳基。作為上述取代基的滷素原子優選地包括氟原子、氯原子等等。作為上述取代基的低級烷基優選地包括甲基、乙基、丙基、異丙基等等。作為上述取代基的滷(低級)烷基優選地包括二氟甲基、三氟甲基等等。作為上述取代基的羥基(低級)烷基優選地包括羥甲基、2_羥乙基、1-羥 基-1-甲基乙基等等。作為上述取代基的低級烷氧基優選地包括甲氧基、乙氧基等等。
作為上述取代基的滷(低級)烷氧基優選地包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲
氧基等等ο 作為上述取代基的低級烷氨基優選地包括甲氨基、乙氨基等等。作為上述取代基的二 _低級烷氨基優選地包括二甲氨基、二乙氨基等等。作為上述取代基的低級鏈烷醯基優選地包括乙醯基、丙醯基等等。作為上述取代基的芳基優選地包括苯基等等。Ar2的一個或多個取代基優選地包括滷素、氰基、低級烷基、滷(低級)烷基、 羥基(低級)烷基、羥基、滷(低級)烷氧基等等。Ar2中的芳基優選地包括苯基等等，並且雜芳基包括咪唑基、吡啶基、苯並呋喃 基、喹啉基等等。因此，具有化學式-Q-Ar2的基團包括，例如，苯基、2_氟苯基、3_氟苯基、 4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、 4-氯苯基、2-氰基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-甲基苯基、3-甲 基苯基、4-甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、3-氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲 基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、3-氟-5-甲氧苯 基、3-氟甲氧苯基、3-二氟甲氧苯基、3-(2_羥乙基)苯基、3-羥甲基苯基、3-(1_羥 基-1-甲基乙基)苯基、3-羥苯基、4-羥苯基、2-咪唑基、1-乙基-2-咪唑基、1，2， 4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-乙 基-4-吡啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、4-苯並[b]呋喃基、5-苯並[b]呋喃基、7-苯並 [b]呋喃基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、8-喹啉基、苯 甲醯基、2-吡啶基羰基等等，並且優選苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3，5-二氟苯基、
3-氯苯基、4-氯苯基、3-氰基苯基、3-三氟甲苯基、3-二氟甲氧苯基、3-(2-羥乙基) 苯基、3-羥苯基、4-羥苯基、1-乙基-2-咪唑基、2-吡啶基、7-苯並[b]呋喃基、2-喹 啉基、3-喹啉基、苯甲醯基、2-吡啶基羰基等等。Ar1的取代基優選地包括滷素、低級烷基、滷(低級)烷基、低級鏈烯基、低級 鏈烷醯基、任選地由氧取代的低級亞烷基以及具有化學式-Q-Ar2的基團等等。Ar1中的芳基優選地包括苯基等等並且Ar1的雜芳基包括吡咯基、咪唑基、吡唑 基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪 基、嘧啶基、1，2，4-三嗪基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、喹啉基、吡啶並[3，2-b]批 啶基等等。因此，Ar1包括，例如，3-氟苯基、4_氟苯基、3，4_ 二氟苯基、3_氯苯基、
4-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-乙醯基苯基、5-氧代-5，6，7，8-四氫-2萘基、4-乙 醯基-3-三氟甲苯基、4-(1_乙基-2-咪唑基)苯基、3-(2_吡啶基)苯基、3-(4_吡啶 基)苯基、4-(2-吡啶基)苯基、4-(3-吡啶基)苯基、4-(2-乙基-4-吡啶基)苯基、 4-(4_嘧啶基)苯基、4-苯甲醯基苯基、4-(2-吡啶基羰基)苯基、1-苯基-3-吡咯基、 1-苯基-4咪唑基、1-(2-氟苯基)-4-咪唑基、1-(3-氟苯基)-4-咪唑基、1-(4_氟苯 基)-4_咪唑基、1-(2，3-二氟苯基)-4_咪唑基、1-(2，4-二氟苯基)-4_咪唑基、 1_(3，5-二氟苯基)-4-咪唑基、1-(3-氯苯基)-4-咪唑基、1-(2-氰基苯基)-4-咪唑 基、1-(3_氰基苯基)-4_咪唑基、1-(4-氰基苯基)-4-咪唑基、1-(3_三氟甲苯基)-4_咪唑基、l-[3-(l-羥基-1-甲基乙基)苯基]-4-咪唑基、1-(3-甲氧基苯基)-4_咪唑 基、1-(2_ 二氟甲氧苯基)-4_咪唑基、1-(3_ 二氟甲氧苯基)-4_咪唑基、1-(4_ 二氟甲 氧基-苯基)-4_咪唑基、1-(2_吡啶基)-4_咪唑基、1-(4_苯並[b]呋喃基)-4_咪唑 基、1-(5_苯並[b]呋喃基)-4_咪唑基、1-(7_苯並[b]呋喃基)-4_咪唑基、1-(2_喹 啉基)-4-咪唑基、1-(3-喹啉基)-4-咪唑基、1-(4-喹啉基)-4-咪唑基、1-(5_喹啉 基)-4-咪唑基、1-(6-喹啉基)-4-咪唑基、1-(8-喹啉基)-4-咪唑基、1-苯基-3-吡 唑基、5-苯基-3-吡唑基、1-苯基-4-吡唑基、1-(2_氟苯基)-3_吡唑基、5-(2_氟 苯基)-3-吡唑基、5-(3-氟苯基)-3-吡唑基、1-(3-氟苯基)-4-吡唑基、1-(4_氟苯 基)-3_吡唑基、5-(4_氟苯基)-3_吡唑基、5-(2_氯苯基)-3_吡唑基、5_(3_氯苯 基)-3-吡唑基、5-(4-氯苯基)-3-吡唑基、5-(2-二氟甲氧苯基)-3-吡唑基、5-(3-二氟 甲氧苯基)-3-吡唑基、2-甲基-5-苯基-3-卩比唑基、5-(2-吡啶基)-3-吡唑基、5-(2-喹 啉基)-3-吡唑基、5-(3-喹啉基)-3-吡唑基、4-苯基-2-噻唑基、5-苯基-2-噻唑基、 5- (3-氯苯基)-2-噻唑基、5- (4-氯苯基)-2-噻唑基、5- (4-甲氧基苯基)-2-噻唑基、 5-(2_吡啶基)-2_噻唑基、2-苯基-4-噻唑基、4-苯基-2-噁唑基、5-苯基-2-噁唑 基、4-(2_氟甲氧苯基)-2_噁唑基、4-(3_氟甲氧苯基)-2_噁唑基、5-苯基-3-異噁 唑基、3-苯基-5-異噁唑基、3-(2-氯苯基)-5-異噁唑基、3-(3-氯苯基)-5-異噁唑 基、3-(4_氯苯基)-5_異噁唑基、3-(2_吡啶基)-5_異噁唑基、2-苯基-1，2，3-三 唑基-4-基、5-苯基-1，2，4-噻二唑基-3-基、5-苯基-1，3，4-噻二唑基-2-基、 5-(3_氯苯基)-1，3，4-噻二唑基-2-基、5-(2_吡啶基)-1，3，4-噻二唑基-2-基、 5-(2-乙基-4-吡啶基)-1，3，4-噻二唑基-2-基、5-苯基-2-卩比啶基、6-苯基-3-吡啶 基、2-苯基-4-吡啶基、5-(2_吡啶基)-2-吡啶基、5_苯甲醯基_2_吡啶基、6-苯甲醯 基-3-吡啶基、5-氯-2-吡嗪基、5- (2-甲基-1-丙烯基)-2-吡嗪基、5-乙醯基-2-吡 嗪基、5-丙醯基-2-吡嗪基、5-苯基-2-吡嗪基、5-(3-羥基苯基)-2-吡嗪基、5-(4-羥 基苯基)-2_吡嗪基、5-(1，2，4-噻二唑基-5-基)-2_吡嗪基、5-(1，3，4-噻二唑 基-2-基)-2-吡嗪基、5- (2-吡啶基)-2-吡嗪基、5- (3-吡啶基)-2-吡嗪基、5- (5-嘧 啶基)-2-吡嗪基、5- (3-喹啉基)-2-吡嗪基、5-苯甲醯基-2-吡嗪基、5- (2-吡啶基羰 基)-2-吡嗪基、5-乙醯-2-嘧啶基、6-苯基-4-嘧啶基、2-苯基-5-嘧啶基、5-(2-氟 苯基)-2-嘧啶基、5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基、5-(4-氟苯基)-2-嘧啶基、5-(2-氯苯 基)-2-嘧啶基、5-(3-氯苯基)-2-嘧啶基、5-(4-氯苯基)-2-嘧啶基、5-(2-甲基苯 基)-2-嘧啶基、5-(3-甲基苯基)-2-嘧啶基、5-(2-氟甲基苯基)-2-嘧啶基、5-(3-氟 甲基苯基)-2-嘧啶基、5-(2-三氟甲苯基)-2-嘧啶基、5-(3-三氟甲苯基)-2-嘧啶基、 5-(4_三氟甲苯基)-2_嘧啶基、5-(2_羥基甲基苯基)-2_嘧啶基、5-(3_羥基甲基苯 基)-2-嘧啶基、5-(2-羥基苯基)-2-嘧啶基、5-(3-羥基苯基)-2-嘧啶基、5-(2-甲氧基苯基)-2_嘧啶基、5-(3_甲氧基苯基)-2_嘧啶基、5-(4_甲氧基苯基)-2_嘧啶基、 5-(2_氟甲氧苯基)-2_嘧啶基、5-(3_氟甲氧苯基)-2_嘧啶基、5-(2_氟-5-甲基苯 基)-2-嘧啶基、5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-嘧啶基、6-苯基-3-噠嗪基、6-苯基-1， 2，4-三嗪-3-基、5-氯-2-苯並噁唑基、5-氟-2-苯並噻唑基、4-甲基-2-苯並噻唑 基、2-甲基-5-苯並噻唑基、4-甲氧基-2-苯並噻唑基、3-喹啉基、6-喹啉基、7-甲 基-2-喹啉基、2-甲基-6-喹啉基、6-氯-2-喹喔啉基、吡啶並[3，2-b]批啶-2-基、7-三氟甲基吡啶並[3，2-b]吡啶-2-基、7-二氟甲氧基吡啶並[3，2-b]吡啶-2-基、7-乙 醯吡啶並[3，2-b]吡啶-2-基等等，優選3，4-二氯苯基、4-乙醯苯基、5-氧代-5，6， 7, 8-四氫-2-萘基、4-乙醯-3-三氟甲苯基、4-(1-乙基-2-咪唑基)苯基、4-苯甲醯 基苯基、4-(2-吡啶基羰基)苯基、1-苯基-3-吡咯基、1-苯基-4-咪唑基、1-(2_氟苯 基)-4-咪唑基、1-(3，5-二氟苯基)-4-咪唑基、1-(3-氯苯基)-4-咪唑基、1_(3_氰基 苯基)-4_咪唑基、1-[3-(2_羥基乙基)苯基|-4-咪唑基、1-(3-二氟甲氧苯基)-4-咪唑 基、1-(7-苯並[b]呋喃基)-4-咪唑基、1-(2-喹啉基)-4-咪唑基、1-(3-喹啉基)-4-咪 唑基、1-苯基-3-卩比唑基、5-苯基-3-卩比唑基、1-苯基-4-卩比唑基、1-(3-氟苯基)-4-吡 唑基、1-(4-氟苯基)-3-吡唑基、5-(4-氯苯基)-3-吡唑基、5-(3-喹啉基)-3-吡唑基、 5-苯基-2-噻唑基、3-苯基-5-異噁唑基、5-(2-甲基-1-丙烯基)-2-吡嗪基、5-苯 基-2-吡嗪基、5-(3-羥基苯基)-2-吡嗪基、5-(4-羥基苯基)-2-吡嗪基、5-(2-吡啶 基)-2_吡嗪基、5-苯甲醯基-2-吡嗪基、5-苯基-2-嘧啶基、5-(2-氟苯基)-2-嘧啶 基、5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基、5-(3-氯苯基)-2-嘧啶基、5-(3-三氟甲基-苯基)-2-嘧 啶基、5-氯-2-苯並噁唑基、4-甲基-2-苯並噻-唑基、7-甲基-2-喹啉基、7-三氟 甲基吡啶並[3，2-b]批啶-2-基等等，特別是1-苯基-3-吡唑基、5-苯基-3-吡唑基、 5-苯基-2-吡嗪基、5-(3_羥基苯基)-2_吡嗪基、5-(4_羥基苯基)-2_吡嗪基、5-苯 基-2-嘧啶基、5-(2-氟苯基)-2-嘧啶基、5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基、7-三氟-甲基吡 啶並[3，2-b]吡啶-2-基等等。 η代表0或1，0是優選的。Τ、U、V以及W獨立地代表氮原子或次甲基，它們可以有選自下組的一個取代 基，該組的構成為滷素、低級烷基、羥基、以及低級烷氧基，其中它們中至少二種代 表所述次甲基基團。如在此所使用，「可以具有選自下組的一種取代基的次甲基，該組的構成為 滷素、低級烷基、羥基、以及低級烷氧基」是指未取代的次甲基或具有選自下組的一種 取代基的次甲基，該組的構成為滷素、低級烷基、羥基、以及低級烷氧基。作為上述取代基的滷素原子優選地包括氟原子、氯原子等等。作為上述取代基的低級烷基優選地包括甲基、乙基等等。作為上述取代基的低級烷氧基優選地包括甲氧基、乙氧基等等。上述取代基優選地包括滷素等等。Τ、U、V以及W優選的方式包括，例如，Τ、U、V以及W是獨立地次甲基，
任選地具有上述取代基(優選滷素)；或Τ、U、V以及W其中之一是氮原子。X代表次甲基或氮。Y代表亞氨基，它可以由低級烷基或氧取代。如在此所使用，「可以由低級烷基取代的亞氨基」是指未取代的亞氨基或由低 級烷基取代的亞氨基。上述低級烷基優選地包括甲基、乙基等等。Y優選是未取代的亞氨基或氧，特別是氧。如在此所使用，術語「藥學上可接受的鹽類」是指從藥學上可接受的無毒的鹼 類或酸類(包括無機或有機鹼類和無機或有機酸類)製備的藥學上可接受的以及普通的鹽類，例如，一種到羧基基團上的鹼加成鹽(當該化合物具有羧基基團時)、或一種到氨 基或鹼性雜環基上的酸加成鹽(當該化合物具有氨基或鹼性雜環基基團時)，包括季銨 鹽類。衍生自無機鹼類的鹽類包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂 鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等等。特別優選的是銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽以 及鈉鹽類。衍生自藥學上可接受的有機無毒鹼類的鹽類包括以下物質的鹽類伯胺、仲 胺、以及叔胺、取代的胺類(包括天然發生的取代的胺類)、環胺類、以及鹼性離子交換 樹脂類，例如精氨酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N，N』 二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙 氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、還原 葡糖胺、葡糖胺、組氨酸、海巴明(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲葡糖胺、嗎啉、 哌嗪、哌啶、聚胺樹脂類、普魯卡因、嘌呤類、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨 丁三醇等等。術語「藥學上可接受的鹽」進一步包括所有可接受的鹽類，例如醋酸鹽、 乳糖酸鹽、苯磺酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、蘋果酸鹽、碳酸氫鹽、馬來酸鹽、硫酸氫 鹽、扁桃酸鹽、酒石酸氫鹽、甲磺酸鹽、硼酸鹽、甲基溴化物、溴化物、甲基硝酸鹽、 乙二胺四乙酸鈣、甲基硫酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、粘液酸鹽、碳酸鹽、萘磺酸鹽、氯化 物、硝酸鹽、克拉維酸鹽、N-甲葡糖胺、檸檬酸鹽、銨鹽、二鹽酸化物、油酸鹽、乙二 胺四乙酸鹽、草酸鹽、乙二磺酸鹽、撲酸鹽(恩波酸鹽)、十二烷基硫酸鹽、棕櫚酸鹽、 乙磺酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、磷酸鹽/ 二磷酸鹽、葡庚糖酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、 葡萄糖酸鹽、水楊酸鹽、穀氨酸鹽、硬脂酸鹽、甘苯胂鹽(glycollyarsanilate)、硫酸鹽、 己基雷瑣辛鹽、次醋酸鹽、海巴明、琥珀酸鹽、氫溴化物、單寧酸鹽、鹽酸鹽、酒石酸 鹽、羥萘甲酸鹽、茶氯酸鹽、碘化物、甲苯磺酸鹽、三氟醋酸鹽、異硫代硫酸鹽、三乙 碘化物、乳酸鹽、巴莫酸鹽(panoate)、戊酸鹽等等，它們可以被用作一種改變溶解度或 水解特性的一種劑型或用於持續釋放或前藥配製品中。「藥學上可接受的鹽類」包括那些衍生自以下有機和無機酸類的鹽，例如 醋酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、丙二酸、葡糖酸、鹽酸、氫溴酸、磷 酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、以及類似已知的可接受的酸類。如在此所使用，「受試者」是指一種動物，優選一種哺乳動物，最優選的是人 類。術語「對其有需要的受試者」是如被一位研究者、獸醫、醫生或其他臨床醫生所確 定的一位需要治療或預防的受試者。在一個實施方案中，一種對其有需要的受試者是一 種哺乳動物，例如人類。在另一個實施方案中，一種對其有需要的受試者是一位癌症患
者ο對於根據本發明的預防性給藥的需要或需求是通過使用熟知的危險因子而確定 的。一種單一化合物的有效量是由主管該病例的醫師在最終的分析中確定的，但是取決 於多個因素，例如有待治療的確切的疾病、該疾病以及患者所遭受的其他疾病或病況的 嚴重程度、所選擇的給藥途徑、該患者可能伴隨地需要的其他藥物和治療、以及在該醫 師的判斷中的其他因素。如在此所使用，「治療有效量」表示該活性化合物的一個量，該量將在一種組 織、系統、受試者、或人類中引出所希望的生物學或醫學響應，包括該接受治療的病症 的症狀(全部或部分的)減輕。本發明的新穎的治療方法是用於本領域普通技術人員已 知的病症。
如在此所使用，「預防有效量」表示該活性化合物的一個量，該量將在一種組 織、系統、受試者、或人類中引出所希望的生物學或醫學響應，該響應是所尋求的以預 防在一個處於發展癌症的危險中的受試者中癌症的發作。如在此所使用的，「抗腫瘤有效量」表示一個足以直接抑制腫瘤細胞生長(例 如，增生)或存活的量。例如，一個足以誘導腫瘤凋亡的量。如在此所使用的，「抗血管形成有效量」是一個足以抑制血管形成的量。如在此所使用，「直接抑制一種腫瘤的生長」表示直接通過誘導該腫瘤的細胞 的死亡(例如，凋亡)或通過抑制該腫瘤的細胞的生長(例如，增生)而抑制腫瘤生長。如在此所使用的，一種「選擇性NPY5R拮抗劑」是一種結合至或拮抗NPY5R 的化合物，並且相對於其他NPY受體亞型對於NPY5R具有至少約1000倍的選擇性。相 對於其他NPY受體亞型，優選的選擇性NPY5R拮抗劑對於NPY5R具有至少2500倍、 至少5000倍、或至少7500倍的選擇性。例如，一種優選的選擇性NPY5R拮抗劑，反 式-N-[l_(2-氟苯基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯並呋喃-1(3Η)，1』 -環己 烷]_4，甲醯胺(MK-0557)，對於人類NPY5R具有1.3nM的Ki，濃度為10 μ M時並不顯 著地結合人類NPY1R、人類NPY2R、人類NPY4R或小鼠NPY6R，並且相對於其他NPY 受體亞型對於NPY5R具有大於7500倍的選擇性。(參見，Erondu etal.，Cell Metabolism 4 275-282(2006))。如在此所使用的，一種「化學治療劑」是指在一種主要癌症治療(例如手術、 放射)之前、之中或之後給予的協助治療(例如根除癌細胞、控制癌細胞、抑制轉移) 一種癌症的一種抗癌劑。化學治療劑的例子包括烷化劑類(例如，氮芥、亞硝基脲類、 烷基磺酸鹽類、三嗪類、乙撐亞胺類)、抗代謝藥類(例如，5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培 他濱、6-巰基嘌呤、氨甲喋呤(metotrexate)、吉西他濱、阿糖胞苷、氟達拉濱、培美曲 塞)、蒽環類(例如，柔紅黴素、阿黴素、表柔比星、依達比星)、拓撲異構酶I或II抑 製劑類(例如託泊替康、伊立替康、依託泊苷、替尼泊苷)、有絲分裂抑制劑類(例如， 紫杉烷類、埃坡黴素類、長春花鹼類、雌氮芥)、ATP-競爭性抑制劑類(例如，Polo樣 激酶1、200464(Bi 2536))等等，以及激酶抑制劑類，包括但不限於有絲分裂激酶類。如在此所定義的，一個「協同量」或「協同有效量」是產生了基於質量作用 定律大於所預期的相加作用的兩種或多種藥劑的一個量。一個協同量或協同有效量具 有小於1的聯合指數(Cl <1)。優選地，該協同量或協同有效量具有一個動.85(例 如0.7至0.85)、《0.7(例如0.3至0.7)、《0.3 (例如0.1至0.3)或《0.1的Cl。Cl、用 於計算CI的方法以及對於使CI以及協同、相加和拮抗組合可視而有用的曲線圖描述 於 Chou，T-C., Theoretical Basis, Experimental Design, andComputerized Simulation of Synergism and Antagonism in Drag Combination Studies, Pharmacological Reviews 58 (3) 621-681 (2006)。具體地，普通的收件人指向於第二節關於用於計算CI的方法以及對於 使CI以及協同、相加和拮抗組合可視而有用的曲線圖。Chou，T-C.，Theoretical Basis, Experimental Design, and ComputerizedSimulation of Synergism and Antagonism in Drug Combination Studies, Pharmacological Reviews 58 (3) 621-681(2006)的全部傳授內容， 包括在此確切提及的部分，通過引用結合在此。治療方法
技術領域：
本發明提供了使用一種選擇性的NPY5R拮抗劑用於治療在對其有需要的受試者 中的癌症的多種方法。本發明還提供了使用一種化學治療劑與一種選擇性的NPY5R拮抗 劑相組合用於治療在對其有需要的受試者中的癌症的多種方法。因此，本發明的一個方面涉及一種治療在一個對其有需要的受試者中的癌症 (例如，乳腺癌、肺癌、前列腺癌、腦癌、結腸癌)的方法，包括給予該受試者一個治療 有效量的具有化學式⑴的選擇性NPY5R拮抗劑或一種其藥學上可接受的鹽，
HH其中Ar1是選自下組，其組成為(1)芳基，禾口(2)雜芳基，其中該芳基和雜芳基基團是未取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選 自下組，其組成為(a)滷素，(b)硝基，(c)低級烷基，(d)滷(低級)烷基，(e)羥基(低級)烷基，(f)環(低級)烷基，(g)低級鏈烯基，(h)低級烷氧基，(i)滷(低級)烷氧基，(j)低級烷硫基，(k)羧基，⑴低級鏈烷醯基，(m)低級烷氧基羰基，(η)任選地由氧取代的低級亞烷基，以及(o) -Q-Ar2 ；Ar2是選自下組，其組成為(1)芳基，禾口(2)雜芳基，
其中芳基和雜芳基是未被取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下 組，其組成為(a)滷素，(b)氰基，(C)低級烷基，(d)滷(低級)烷基，(e)羥基(低級)烷基，(f)羥基，(g)低級烷氧基，(h)滷(低級)烷氧基，(i)低級烷氨基，(j) 二-低級烷氨基，(k)低級鏈烷醯基，和(1)芳基;η是 或 1;Q是選自由單鍵或羰基組成的組；Τ、U、V、和W是各自獨立地選自下組，其組成為(1)氮，禾口(2)次甲基，其中該次甲基基團是未被取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下 組，其組成為(a)滷素，(b)低級烷基，(c)羥基，禾口(d)低級烷氧基；並且其中T、U、V、和W中的至少二者是次甲基；X是選自下組，其組成為(1)氮，禾口(2)次甲基；禾口Y是選自下組，其組成為(1)亞氨基，未被取代或任選地由低級烷基取代，以及(2)氧。在優選的具有化學式(I)的化合物中，T、V、W以及X為次甲基，U為氮，η 為0並且Y為氧。一種優選的具有化學式⑴的選擇性NPY5R拮抗劑是反式-N-[l_(2-氟苯 基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯並呋喃-1(3Η)，1』 -環己烷]_4』甲醯胺，也被 稱為 ΜΚ-0557。
權利要求
1. 一種治療在對其有需要的受試者體內的癌症的方法，包括對所述受試者給予一個 治療有效量的一種化合物或其藥學上可接受的鹽，該化合物具有以下結構
2.如權利要求1所述的方法，其中所述癌症是選自下組，其組成為癌、肉瘤、黑 色素瘤、纖維肉瘤、成神經細胞瘤、橫紋肌肉瘤、淋巴瘤、髓樣癌、內皮癌、上皮癌、 乳腺癌、宮頸癌、結腸癌、膀胱癌、皮膚癌、前列腺癌、腦癌、子宮內膜癌、卵巢癌、 肺癌、以及腎癌。
3.—種治療在對其有需要的受試者體內的乳腺癌、肺癌、腦癌、前列腺癌、或結 腸癌的方法，包括對所述受試者給予一個治療有效量的一種化合物或其藥學上可接受的 鹽，該化合物具有以下結構其中Ar1是選自下組，其組成為(1)芳基，和(2)雜芳基，其中該芳基和雜芳基基團是未取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下 組，其組成為(a)滷素，(b)硝基，(C)低級烷基，(d)滷(低級)烷基，(e)羥基(低級)烷基，(f)環(低級)烷基，(g)低級鏈烯基，(h)低級烷氧基，ω滷(低級)烷氧基， Φ低級烷硫基， (k)基，⑴低級鏈烷醯基，(m)低級烷氧基羰基，(η)任選地由氧取代的低級亞烷基，以及(0)-Q-Ar2；Ar2是選自下組，其組成為(1)芳基，和(2)雜芳基，其中芳基和雜芳基是未被取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下組， 其組成為(a)滷素，(b)氰基，(C)低級烷基，(d)滷(低級)烷基，(e)羥基(低級)烷基，(f)羥基，(g)低級烷氧基，(h)滷(低級)烷氧基， ω低級烷氨基，Φ 二-低級烷氨基， (k)低級鏈烷醯基，以及 ⑴芳基； η是 或1 ；Q是選自由單鍵或羰基組成的組；Τ、U、V、和W是各自獨立地選自下組，其組成為(1)氮，以及(2)次甲基，其中該次甲基基團是未被取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下組， 其組成為(a)滷素，(b)低級烷基， (C)羥基，和(d)低級烷氧基；並且其中T、U、V、和W中的至少二者是次甲基； X是選自下組，其組成為(1)氮，以及(2)次甲基；並且Y是選自下組，其組成為(1)亞氨基，未被取代或任選地由低級烷基取代，以及(2)氧。
4.如權利要求3所述的方法，其中所述化合物是反式-N-[l_(2-氟苯基)-3_吡唑 基]-3-氧代螺[6氮雜異苯並呋喃-1(3Η)，1』 -環己烷]_4』甲醯胺、或一種其藥學上 可接受的鹽。
5.一種誘導腫瘤死亡的方法，包括將所述腫瘤的細胞與治療有效量的一種化合物或 其藥學上可接受的鹽相接觸，該化合物具有以下結構
6.如權利要求5所述的方法，其中所述化合物是反式-N-[l_(2-氟苯基)-3_吡唑 基]-3-氧代螺[6氮雜異苯並呋喃-1(3Η)，1』 -環己烷]_4』甲醯胺、或一種其藥學上 可接受的鹽。
7.如權利要求5所述的方法，其中所述腫瘤是選自下組，其組成為乳腺腫瘤、肺 腫瘤、腦腫瘤、前列腺腫瘤、以及結腸腫瘤。
8.如權利要求5所述的方法，其中所述腫瘤死亡是腫瘤凋亡。
9.一種直接抑制腫瘤生長的方法，包括使所述腫瘤的細胞與一個治療有效量的一種 化合物或其藥學上可接受的鹽相接觸，該化合物具有以下結構其中Ar1是選自下組，其組成為(1)芳基，和(2)雜芳基，其中該芳基和雜芳基基團是未取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下 組，其組成為(a)滷素,(b)硝基，(C)低級烷基，(d)滷(低級)烷基，(e)羥基(低級)烷基，(f)環(低級)烷基，(g)低級鏈烯基，(h)低級烷氧基，ω滷(低級)烷氧基，Φ低級烷硫基，(k)羧基，⑴低級鏈烷醯基，(m)低級烷氧基羰基，(η)任選地由氧取代的低級亞烷基，以及(0)-Q-Ar2；Ar2是選自下組，其組成為(1)芳基，和(2)雜芳基，其中芳基和雜芳基是未被取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下組， 其組成為(a)滷素，(b)氰基，(C)低級烷基，(d)滷(低級)烷基，(e)羥基(低級)烷基，(f)羥基，(g)低級烷氧基，(h)滷(低級)烷氧基， ω低級烷氨基，Φ 二-低級烷氨基， (k)低級鏈烷醯基，以及 ⑴芳基； η是 或1 ；Q是選自由單鍵或羰基組成的組；Τ、U、V、和W是各自獨立地選自下組，其組成為(1)氮，和(2)次甲基，其中該次甲基基團是未被取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下組， 其組成為(a)滷素，(b)低級烷基，(C)羥基，和(d)低級烷氧基；並且其中T、U、V、和W中的至少二者是次甲基； X是選自下組，其組成為(1)氮，和(2)次甲基；和Y是選自下組，其組成為(1)亞氨基，未被取代或任選地由低級烷基取代，以及(2)氧。
10.如權利要求9所述的方法，其中所述化合物是反式-N-[l-(2-氟苯基)-3_吡唑 基h3-氧代螺[6氮雜異苯並呋喃-1(3Η)，1』 -環己烷]_4』甲醯胺、或一種其藥學上 可接受的鹽。
11.如權利要求9所述的方法，其中所述腫瘤是選自下組，其組成為乳腺腫瘤、肺 腫瘤、腦腫瘤、前列腺腫瘤、以及結腸腫瘤。
12.—種化合物或其藥學上可接受的鹽用於製造一種治療癌症的藥物的用途，該化合 物具有以下結構其中
13. —種化合物或其藥學上可接受的鹽用於製造一種治療癌症的藥物的用途，該癌症 選自下組，其組成為乳腺癌、肺癌、腦癌、前列腺癌、以及結腸癌，該化合物具有以 下結構
14. 一種化合物或其藥學上可接受的鹽用於製造一種誘導腫瘤死亡的藥物的用途，該 化合物具有以下結構Ar1是選自下組，其組成為(1)芳基，和(2)雜芳基，其中該芳基和雜芳基基團是未取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下 組，其組成為(a)滷素，(b)硝基，(C)低級烷基，(d)滷(低級)烷基，(e)羥基(低級)烷基，(f)環(低級)烷基，(g)低級鏈烯基，(h)低級烷氧基，ω滷(低級)烷氧基，Φ低級烷硫基，(k)羧基，⑴低級鏈烷醯基，(m)低級烷氧基羰基，(η)任選地由氧取代的低級亞烷基，以及(0)-Q-Ar2；Ar2是選自下組，其組成為(1)芳基，和(2)雜芳基，其中芳基和雜芳基是未被取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下組， 其組成為(a)滷素，(b)氰基，(C)低級烷基，(d)滷(低級)烷基，(e)羥基(低級)烷基，(f)羥基，(g)低級烷氧基，(h)滷(低級)烷氧基， ω低級烷氨基，Φ 二-低級烷氨基， (k)低級鏈烷醯基，以及 ⑴芳基； η是 或1 ；Q是選自由單鍵或羰基組成的組；T、U、V、和W是各自獨立地選自下組，其組成為(1)氮，和(2)次甲基，其中該次甲基基團是未被取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下組， 其組成為(a)滷素，(b)低級烷基， (C)羥基，和(d)低級烷氧基；並且其中T、U、V、和W中的至少二者是次甲基； X是選自下組，其組成為(1)氮，和(2)次甲基；和Y是選自下組，其組成為(1)亞氨基，未被取代或任選地由低級烷基取代，以及(2)氧。
15. —種化合物或其藥學上可接受的鹽用於製造一種抑制腫瘤生長的藥物的用途，該 化合物具有以下結構
16. 一種化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療癌症的用途，該化合物具有以下結其中Ar1是選自下組，其組成為(1)芳基，和(2)雜芳基，其中該芳基和雜芳基基團是未取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下 組，其組成為(a)滷素，(b)硝基，(C)低級烷基，(d)滷(低級)烷基，(e)羥基(低級)烷基，(f)環(低級)烷基，(g)低級鏈烯基，(h)低級烷氧基，ω滷(低級)烷氧基，Φ低級烷硫基，(k)羧基，⑴低級鏈烷醯基，(m)低級烷氧基羰基，(η)任選地由氧取代的低級亞烷基，以及(0)-Q-Ar2；Ar2是選自下組，其組成為(1)芳基，和(2)雜芳基，其中芳基和雜芳基是未被取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下組， 其組成為 (a)滷素，(b)氰基， (C)低級烷基，(d)滷(低級)烷基，(e)羥基(低級)烷基，(f)羥基，(g)低級烷氧基，(h)滷(低級)烷氧基， ω低級烷氨基，Φ 二-低級烷氨基， (k)低級鏈烷醯基，以及 ⑴芳基； η是 或1 ；Q是選自由單鍵或羰基組成的組；Τ、U、V、和W是各自獨立地選自下組，其組成為(1)氮，和(2)次甲基，其中該次甲基基團是未被取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下組， 其組成為(a)滷素，(b)低級烷基， (C)羥基，和(d)低級烷氧基；並且其中T、U、V、和W中的至少二者是次甲基； X是選自下組，其組成為(1)氮，和(2)次甲基；和Y是選自下組，其組成為(1)亞氨基，未被取代或任選地由低級烷基取代，以及(2)氧。
17. 一種化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療一種癌症的用途，該癌症選自下組， 其組成為乳腺癌、肺癌、腦癌、前列腺癌、以及結腸癌，該化合物具有以下結構
18. 一種化合物或其藥學上可接受的鹽用於誘導腫瘤死亡的用途，該化合物具有以下 結構Tw \(CH2〉0其中Ar1是選自下組，其組成為(1)芳基，和(2)雜芳基，其中該芳基和雜芳基基團是未取代的或任選地由-組，其組成為(a)滷素，(b)硝基，(C)低級烷基，(d)滷(低級)烷基，(e)羥基(低級)烷基，(f)環(低級)烷基，(g)低級鏈烯基，-種取代基取代，該取代基選自下(h)低級烷氧基，ω滷(低級)烷氧基，Φ低級烷硫基，(k)羧基，⑴低級鏈烷醯基，(m)低級烷氧基羰基，(η)任選地由氧取代的低級亞烷基，以及(0)-Q-Ar2；Ar2是選自下組，其組成為(1)芳基，和(2)雜芳基，其中芳基和雜芳基是未被取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下組， 其組成為(a)滷素，(b)氰基，(C)低級烷基，(d)滷(低級)烷基，(e)羥基(低級)烷基，(f)羥基，(g)低級烷氧基，(h)滷(低級)烷氧基， ω低級烷氨基，Φ 二-低級烷氨基， (k)低級鏈烷醯基，和 ⑴芳基； η是 或1 ；Q是選自由單鍵或羰基組成的組；Τ、U、V、和W是各自獨立地選自下組，其組成為(1)氮，和(2)次甲基，其中該次甲基基團是未被取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下組， 其組成為(a)滷素，(b)低級烷基， (C)羥基，和(d)低級烷氧基；並且其中T、U、V、和W中的至少二者是次甲基； X是選自下組，其組成為 (1)氮，和(2)次甲基；和 Y是選自下組，其組成為(1)亞氨基，未被取代或任選地由低級烷基取代，以及(2)氧。
19. 一種化合物或其藥學上可接受的鹽用於抑制腫瘤生長的用途，該化合物具有以下 結構
20.如權利要求12-19中任一項的用途，其中所述化合物是反式-N-[l_(2-氟苯 基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯並呋喃-1(3Η)，1』 -環己烷]_4』甲醯胺。
21.—種在對其有需要的受試者體內抑制血管形成的方法，包括對所述受試者給予一 個治療有效量的一種化合物或其藥學上可接受的鹽，該化合物具有以下結構
22.如權利要求21所述的方法，其中所述化合物是反式-N-[l_(2-氟苯基)-3_吡唑 基]-3-氧代螺[6氮雜異苯並呋喃-1(3Η)，1』 -環己烷]_4』甲醯胺、或一種其藥學上 可接受的鹽。
23.一種治療在對其有需要的受試者體內的一種血管形成介導的疾病的方法，該疾病 選自下組，其組成為癌症、糖尿病失明、與年齡相關的黃斑變性、炎症性腸病、肉樣 瘤病、類風溼關節炎以及銀屑病，包括對所述受試者給予一個治療有效量的一種化合物 或其藥學上可接受的鹽，該化合物具有以下結構
24.如權利要求23所述的方法，其中所述化合物是反式-N_[l-(2-氟苯基)-3_吡唑 基]-3-氧代螺[6氮雜異苯並呋喃-1(3Η)，1』 -環己烷]_4』甲醯胺、或一種其藥學上 可接受的鹽。
25.一種化合物或其藥學上可接受的鹽用於製造一種抑制血管形成的藥物的用途，該 化合物具有以下結構其中Ar1是選自下組，其組成為(1)芳基，和(2)雜芳基，其中該芳基和雜芳基基團是未取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下 組，其組成為(a)滷素，(b)硝基，(C)低級烷基，(d)滷(低級)烷基，(e)羥基(低級)烷基，(f)環(低級)烷基，(g)低級鏈烯基，(h)低級烷氧基，ω滷(低級)烷氧基，Φ低級烷硫基，(k)羧基，⑴低級鏈烷醯基，(m)低級烷氧基羰基，(η)任選地由氧取代的低級亞烷基，以及(0)-Q-Ar2；Ar2是選自下組，其組成為(1)芳基，和(2)雜芳基，其中芳基和雜芳基是未被取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下組， 其組成為(a)滷素，(b)氰基，(C)低級烷基，(d)滷(低級)烷基，(e)羥基(低級)烷基，(f)羥基，(g)低級烷氧基，(h)滷(低級)烷氧基， ω低級烷氨基，Φ 二-低級烷氨基， (k)低級鏈烷醯基，和 ⑴芳基； η是 或1 ；Q是選自由單鍵或羰基組成的組；Τ、U、V、和W是各自獨立地選自下組，其組成為(1)氮，和(2)次甲基，其中該次甲基基團是未被取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下組， 其組成為(a)滷素，(b)低級烷基， (C)羥基，和(d)低級烷氧基；並且其中T、U、V、和W中的至少二者是次甲基；X是選自下組，其組成為(1)氮，和(2)次甲基；和Y是選自下組，其組成為(1)亞氨基，未被取代或任選地由低級烷基取代，以及(2)氧。
26. 一種化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療一種血管形成介導的疾病的用途，該 疾病選自下組，其組成為癌症、糖尿病失明、與年齡相關的黃斑變性、炎症性腸病、 肉樣瘤病、類風溼關節炎以及銀屑病，該化合物具有以下結構
27. 一種治療在對其有需要的受試者中的癌症的方法，包括對所述受試者給予一個治 療有效量的一種化學治療劑和一個治療有效量的一種化合物或其藥學上可接受的鹽，該 化合物具有以下結構
28.如權利要求27所述的方法，其中所述癌症是選自下組，其組成為癌、肉瘤、 黑色素瘤、纖維肉瘤、成神經細胞瘤、橫紋肌肉瘤、淋巴瘤、髓樣癌、內皮癌、上皮 癌、乳腺癌、宮頸癌、結腸癌、膀胱癌、皮膚癌、前列腺癌、腦癌、子宮內膜癌、卵巢 癌、肺癌、以及腎癌。
29.如權利要求27所述的方法，其中所述化合物是反式-N_[l-(2-氟苯基)-3_吡唑 基]-3-氧代螺[6氮雜異苯並呋喃-1(3Η)，1』 -環己烷]_4』甲醯胺、或一種其藥學上 可接受的鹽。
30.如權利要求27所述的方法，其中該化學治療劑是5-FU或200464(Bi 2536)。
31.一種誘導腫瘤死亡的方法，包括將所述腫瘤的細胞與一個治療有效量的一種化學 治療劑和一個治療有效量的一種化合物或其藥學上可接受的鹽相接觸，該化合物具有以 下結構
32.如權利要求31所述的方法，其中所述化合物是反式-N-[l_(2-氟苯基)-3_吡唑 基]-3-氧代螺[6氮雜異苯並呋喃-1(3Η)，1』 -環己烷]_4』甲醯胺、或一種其藥學上 可接受的鹽。
33.如權利要求32的方法，其中所述腫瘤是選自下組，其組成為乳腺腫瘤、肺腫 瘤、腦腫瘤、前列腺腫瘤、以及結腸腫瘤。
34.如權利要求32所述的方法，其中所述腫瘤死亡是腫瘤凋亡。
35.一種直接抑制一種腫瘤的生長的方法，包括將所述腫瘤的細胞與一個治療有效量 的一種化學治療劑和一個治療有效量的一種化合物或其藥學上可接受的鹽相接觸，該化 合物具有以下結構
36.如權利要求35所述的方法，其中所述化合物是反式-N_[l-(2-氟苯基)-3_吡唑 基]-3-氧代螺[6氮雜異苯並呋喃-1(3Η)，1』 -環己烷]_4』甲醯胺、或一種其藥學上 可接受的鹽。
37.如權利要求35所述的方法，其中所述腫瘤是選自下組，其組成為一種乳腺腫 瘤、肺腫瘤、腦腫瘤、前列腺腫瘤、以及結腸腫瘤。
38.—種化學治療劑和一種化合物或其藥學上可接受的鹽用於製造一種治療癌症的藥 物的用途，該化合物具有以下結構
39. —種化學治療劑和一種化合物或其藥學上可接受的鹽用於製造一種治療癌症的 藥物的用途，該癌症選自下組，其組成為乳腺癌、肺癌、腦癌、前列腺癌、以及結腸 癌；該化合物具有以下結構
40.—種化學治療劑和一種化合物或其藥學上可接受的鹽用於製造一種誘導腫瘤死亡 的藥物的用途，該化合物具有以下結構其中Ar1是選自下組，其組成為(1)芳基，和(2)雜芳基，其中該芳基和雜芳基基團是未取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下 組，其組成為(a)滷素，(b)硝基，(C)低級烷基，(d)滷(低級)烷基，(e)羥基(低級)烷基，(f)環(低級)烷基，(g)低級鏈烯基，(h)低級烷氧基，ω滷(低級)烷氧基，Φ低級烷硫基，(k)羧基，⑴低級鏈烷醯基，(m)低級烷氧基羰基，(η)任選地由氧取代的低級亞烷基，以及(0)-Q-Ar2；Ar2是選自下組，其組成為(1)芳基，和(2)雜芳基，其中芳基和雜芳基是未被取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下組，其組成為(a)滷素，(b)氰基，(C)低級烷基，(d)滷(低級)烷基，(e)羥基(低級)烷基，(f)羥基，(g)低級烷氧基，(h)滷(低級)烷氧基， ω低級烷氨基，Φ 二-低級烷氨基， (k)低級鏈烷醯基，和 ⑴芳基； η是 或1 ；Q是選自由單鍵或羰基組成的組；Τ、U、V、和W是各自獨立地選自下組，其組成為(1)氮，和(2)次甲基，其中該次甲基基團是未被取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下組， 其組成為(a)滷素，(b)低級烷基， (C)羥基，和(d)低級烷氧基；並且其中T、U、V、和W中的至少二者是次甲基； X是選自下組，其組成為(1)氮，和(2)次甲基；和Y是選自下組，其組成為(1)亞氨基，未被取代或任選地由低級烷基取代，以及(2)氧。
41. 一種化學治療劑和一種化合物或其藥學上可接受的鹽用於製造一種抑制腫瘤生長 的藥物的用途，該化合物具有以下結構
42. 一種化學治療劑和一種化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療癌症的用途，該化 合物具有以下結構
43.—種化學治療劑和一種化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療一種癌症的用途， 該癌症選自下組，其組成為乳腺癌、肺癌、腦癌、前列腺癌、以及結腸癌，該化合物 具有以下結構其中Ar1是選自下組，其組成為(1)芳基，和(2)雜芳基，其中該芳基和雜芳基基團是未取代的或任選地由一種取代基取代，該取代基選自下 組，其組成為(a)滷素，(b)硝基，(C)低級烷基，(d)滷(低級)烷基，(e)羥基(低級)烷基，(f)環(低級)烷基，(g)低級鏈烯基，(h)低級烷氧基，ω滷(低級)烷氧基，Φ低級烷硫基，(k)羧基，⑴低級鏈烷醯基，(m)低級烷氧基羰基，(η)任選地由氧取代的低級亞烷基，以及(0)-Q-Ar2；Ar2是選自下組，其組成為(1)芳基，和(2)雜芳基，
44. 一種化學治療劑和一種化合物或其藥學上可接受的鹽用於誘導腫瘤死亡的用途， 該化合物具有以下結構
45.—種化學治療劑和一種化合物或其藥學上可接受的鹽用於抑制腫瘤生長的用途， 該化合物具有以下結構
46.如權利要求38-45中任一項所述的用途，其中所述化合物是反式-N-[l_(2-氟苯 基)-3_吡唑基]-3_氧代螺[6氮雜異苯並呋喃-1(3Η)，1』 -環己烷]_4』甲醯胺。
47.如權利要求1所述的方法，其中該癌症是霍奇金淋巴瘤。
48.如權利要求12所述的用途，其中該癌症是霍奇金淋巴瘤。
全文摘要
本發明涉及用於治療癌症的多種方法，這是通過對一位對其有需要的受試者給予一個治療有效量的具有化學式(I)的化合物，如選擇性的NPY5R拮抗劑MK-0557(反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6氮雜異苯並呋喃-1(3H)，1』-環己烷]-4』甲醯胺)，或它的一種藥學上可接受的鹽。這些方法可進一步包括對該位對其有需要的受試者給予一種化學治療劑。
文檔編號A61P35/00GK102014900SQ200980115801
公開日2011年4月13日 申請日期2009年3月10日 優先權日2008年3月11日
發明者潘國華 申請人:大學健康網絡