烷基氫富馬酸酯在治療牛皮癬、牛皮癬性關節炎、神經性皮炎和局限性腸炎中的應用的製作方法

2023-10-11 17:48:34 1

專利名稱：烷基氫富馬酸酯在治療牛皮癬、牛皮癬性關節炎、神經性皮炎和局限性腸炎中的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及游離酸形式的某些富馬酸單烷基酯(烷基氫富馬酸酯)在單獨或者與富馬酸二烷基酯組合時在製備微型片劑藥物組合物中的應用，該藥物組合物可用於治療牛皮癬、牛皮癬性關節炎、神經性皮炎和Crohn局限性腸炎。
給藥後由於生物降解而進入檸檬酸循環或者屬於該循環的藥物製劑在通常高劑量時正逐漸取得更高的重要性，這是因為在它們的幫助下可以緩解或者治癒隱原性疾病。
因此，富馬酸抑制鼠中Ehrlich腹水腫瘤的生長，降低絲裂黴素C和黃麴黴毒素的毒性(參考K.Kuroda，M.Akao，Biochem.Pharmacol.29，2839-2844(1980)/Gann.72，777-782(1981)/Cancer Res.36，1900-1903(1976))，而且還具有抗牛皮癬和抗微生物作用(C.N.Huhtsnen，J.Food Sci.48，1574(1983)/M.N.Islam，US-A-4，346，118/C.A.97，161317b(1982))。
當通過非胃腸道、皮膚而且特別是經口給藥時，高劑量的用於此目的的已知富馬酸衍生物，如二羥基富馬酸、富馬醯胺和反式丁烯二腈，具有令人不可接受的副作用和高毒性(P.Holland，R.G.White，Brit.J.Dermatol.85，259-263(1971)/M.Hagedom，K.W.Kalkoff，G.Kiefer，D.Baron，J.Hug，J.Peteres，Arch.Derm.Res.254，67-73(1975))，使得該治療通常不得不被放棄。
EP-A-0 188 749已描述了用於治療牛皮癬的富馬酸衍生物(鹽)和包含該衍生物的藥物組合物。
從DE-A-25 30 372中可知包含富馬酸和其他富馬酸衍生物之混合物的藥物組合物，該組合物可用於治療牛皮癬。富馬酸的含量是強制性的。
DE-A-26 21 214描述了用於治療牛皮癬的藥物，該藥物包含富馬酸單乙基酯及其礦物鹽作為活性成分。另外，EP-A-0 312 697描述了各種富馬酸單烷基酯鹽在治療牛皮癬、牛皮癬性關節炎、神經性皮炎和Crohn局限性腸炎中的應用。
富馬酸單乙基酯鹽(Ca、Zn、Mg)和富馬酸二甲基酯在治療牛皮癬中的應用從出版物「Hautarzt」(1987，279-285)中是已知的。
因為在牛皮癬性表皮中，磷脂酶A2的活性被改變，富馬酸刺激該酶的事實是對本發明組合物之機理的一個可能解釋。
令人驚奇的是，我們已經發現，用烷基氫富馬酸酯治療牛皮癬，即使在沒有形成鹽的情況下，也可用包含游離酸形式的一種或多種C1-5烷基氫富馬酸酯的藥物組合物來實現，該組合物還可任選地包含藥物學上可接受的賦形劑和載體，而且該組合物為微型片劑或者微型丸劑。任選地，這些組合物也可包含一種或多種富馬酸二烷基酯。
微型片劑或者微型丸劑的組合物使得能夠給藥游離酸來代替鹽，並且不發生已知的副作用、特別是形成潰瘍。這有可能是因為以下事實微型片劑或者微型丸劑使藥物能夠均勻地分散在胃中，由此避免了游離酸形式的單烷基氫富馬酸酯的局部刺激濃度。
包含20-300mg烷基氫富馬酸酯的組合物特別適合於口服給藥，而活性成分的總重量為100-300mg。
對於開始全身治療或者停止該治療，包含100-120mg活性成分的低劑量，例如30.0-35.0mg的富馬酸二甲基酯和70-90mg甲基氫富馬酸酯，是有利的。
190-210mg的活性成分，例如120.0mg的富馬酸二甲基酯和90.0mg單乙基富馬酸酯的形式，是初始階段後的治療劑量的一個例子。
根據本發明的組合物可以微型片劑或者經包膠的微型片劑或微型丸劑的形式經口給藥，固體單個劑量藥物劑型在幾分鐘內溶解在胃中，並由藥物製劑中均勻地釋放活性成分。低劑量對於開始或者停止全身給藥是必須的，而初始階段後對於治療則需要更高的劑量。
根據本發明的微型片劑是用本領域已知的技術製造的，例如制粒、篩選、擠出/成球等。除活性成分外，它們還可包含常規的賦形劑和載體，如乳糖、PVP等。微型片劑或者微型丸劑的尺寸優選為300-2000μm，更優選為500-1500μm，並最優選為1000μm。
為便於給藥單個劑量，微型片劑或者微型丸劑可進行包膠，例如包膠在明膠膠囊中。任選地，微型片劑或者微型丸劑可包覆耐胃酸的包衣。此等包衣可用已知方法包覆，例如在流化床裝置中塗敷或者噴塗，或者是薄膜包衣。
實施例製造包含50.0mg甲基氫富馬酸酯(相當於總共44.6mg的富馬酸)並經包膠的微型丸劑採取必要的防範措施(呼吸面罩、手套、保護衣)，用#400篩網粉碎5000kg的甲基氫富馬酸酯，並均化。另外，製備2升的20％(m/v)聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K30)乙醇溶液。在包衣鍋中引入7.250kg的Nonpareilles丸，並噴灑部分Kollidon K-30溶液直至略微溼潤。然後加入部分活性成分混合物，直至丸劑乾燥。繼續進行該溼潤/乾燥步驟，直至加入所有的活性成分混合物。最後，在鍋中搖動丸劑直至完全乾燥。然後將丸劑填入硬明膠膠囊中(126.5mg丸劑/膠囊)。
發現對於各種臨床形式的牛皮癬、牛皮癬性關節炎、神經性皮炎和Crohn局限性腸炎(Crohn病)，與包含已知成鹽形式的富馬酸衍生物的製劑相比，根據本發明的製劑具有類似的作用，但是沒有給藥游離酸時的已知副作用。急性毒性的檢查在臨床實驗前，通過向鼠口服給藥來檢查甲基氫富馬酸酯的急性毒性。結果表明所用的富馬酸具有非常低的毒性(見表1)。表1鼠中的急性毒性(口服給藥)
藥物效力分別比較Fumaderm forte(歐洲專利0 312 697 B1中的實施例4)和單甲基富馬酸酯或者單乙基富馬酸酯鈣鹽的藥代動力學數據。
表2效力
Fumaderm forte該混合物包含120mg的富馬酸二甲基酯、87mg的單乙基富馬酸酯鈣鹽、5mg的單乙基富馬酸酯鎂鹽、3mg的單乙基富馬酸酯鋅鹽。
權利要求
1.一種或多種以下通式的烷基氫富馬酸酯 其中R是C1-5烷基，任選地與以下式的二烷基富馬酸酯 以及任選的常規藥物學上可接受的賦形劑和載體混合，在製備微型片劑或者微型丸劑形式的、用於治療牛皮癬、牛皮癬性關節炎、神經性皮炎和Crohn局限性腸炎的藥物組合物中的應用。
2.如權利要求1所述的應用，其特徵在於使用甲基氫富馬酸酯。
3.如權利要求1所述的應用，其特徵在於使用甲基氫富馬酸酯和富馬酸二甲基酯的混合物。
4.如權利要求1-3之一所述的應用，其是用於製備微型片劑或者微型丸劑形式的口服給藥的藥物組合物，其特徵在於活性成分的總重量為20-300mg。
5.如權利要求1-4之一所述的應用，其特徵在於組合物包含10-290重量份的甲基氫富馬酸酯和290-10重量份的富馬酸二甲基酯。
6.如任一前述權利要求所述的應用，其是用於製備口服給藥的藥物組合物，其特徵在於所述微型片劑或者微型丸劑具有腸溶包衣。
7.如任一前述權利要求所述的應用，其特徵在於所述微型片劑或者微型丸劑的尺寸為300-2000μm。
全文摘要
本發明涉及一種或多種以下通式的烷基氫富馬酸酯其中R是C
文檔編號A61K31/22GK1284870SQ98813834
公開日2001年2月21日 申請日期1998年12月8日 優先權日1998年3月31日
發明者拉金德拉·K·喬希, 漢斯－彼得·施特雷貝爾 申請人:富瑪法姆股份公司