Dft在製備治療和預防彌散性血管內凝血藥物中的應用的製作方法

2023-10-23 14:54:02 1

專利名稱：：Dft在製備治療和預防彌散性血管內凝血藥物中的應用的製作方法
技術領域：
：本發明涉及藥物化學領域。具體而言，本發明涉及DFT(Defibrotide)的新醫藥用途，即DFT在製備治療和預防彌散性血管內凝血藥物中的應用。
背景技術：
：DFT(Defibrotide)，是從牛肺、豬小腸等動物臟器中提取的DNA經控制降解製成的單鏈多聚脫氧核苷酸鈉鹽(DFT),平均分子量15—30kDa，平均長度50核苷酸。DFT的作用包括1、抗血栓作用；2、對血管內皮細胞(EC)的保護作用。其中抗血栓作用與刺激PGI2的產生和釋放、誘導血管壁產生和釋放t-PA等相關，而DFT抑制白細胞對內皮細胞粘附、防止氧自由基對組織的損傷、能抑制乙醯肝素酶活性等功能則起到保護血管內皮細胞等作用。彌散性血管內凝血(disseminatedordiffuseintravascularcoagulation,DIC)是指在某些致病因子作用下凝血因子和血小板被激活，大量可溶性促凝物質入血，從而引起一個以凝血功能失常為主要特徵的病理過程(或病理症候群)。在微循環中形成大量微血栓，同時大量消耗凝血因子和血小板，繼發性纖維蛋白溶解(纖溶)過程加強，導致出血、休克、器官功能障礙和貧血等臨床表現的出現。感染性疾病、惡性腫瘤、病理產科、手術與創傷、內科及血液系統疾病等均可引起DIC。細菌及內毒素、病毒等均可損傷血管內皮細胞，使內皮下膠原纖維暴露，促使血小板聚集和XH因子激活，繼而激活凝血系統。或在嚴重創傷、燒傷、外科大手術、惡性腫瘤時，損傷和壞死組織可釋放組織因子入血，形成凝血酶原酶，進而激活凝血系統，誘發DIC。DIC預後兇險，死亡率極高。目前，醫學上對DIC,尤其是出現出血、休克、器官功能障礙等的DIC,缺少有力的治療和預防手段。本發明人經過認真研究和動物試驗發現，DFT對DIC有明顯的治療和預防作用。
發明內容本發明的目的是提供DFT用於治療和預防彌散性血管內凝血(DIC)的用途。本發明的另一目的是提供一種用於治療和預防DIC的含有DFT的藥物組合物。本發明的藥物組合物對DIC有明顯的治療和預防作用。本發明的DFT—般以藥物組合物的形式使用，這種組合物含有治療有效量的作為活性成分的DFT和可藥用輔料，其每計量單位中含有50mg1000mg的DFT和lmg100mg的可藥用輔料。含有DFT的藥物組合物通常以靜脈注射途徑給藥，主要劑型包括凍乾粉針劑和注射液劑，也可以通過口服含DFT的膠囊形式給藥。經靜脈注射給藥的滅菌組合物，一般是固體的滅菌組合物形式，即凍乾粉針劑，這些組合物含有的可藥物輔料是甘露醇、右旋糖苷、水解明膠、檸檬酸鈉、甘氨酸等中的一種或多種，在使用時可以溶解於滅菌或各種其它注射用滅菌介質中。經靜脈注射給藥的滅菌組合物也可以是水溶液，即注射液劑，這些組合物含有的可藥物輔料是氯化鈉、葡萄糖等中的一種或多種。應用DFT治療DIC的劑量根據病情的嚴重程度、治療時間而定，一般靜脈注射給藥(靜脈推注或滴注)，作為注射製劑，DFT的給藥劑量一般在5mg-200mg/公斤體重/天。作為膠囊，每天的攝入量在100mg-20g。具體實施例方式下面用具體實施例對本發明作進一步說明。實施例1製備DFT注射液(200mg/3ml)取DFT40g，加注射用水溶解，調節ra至中性，加注射用水至600毫升，加氯化鈉調節等滲，無菌過濾，分裝200個安瓿瓶中，即得。實施例2製備DFT凍幹製劑取DFT40g，加注射用水溶解，調節PH至中性，加1.5克甘露醇，1克檸檬酸鈉溶解，調節PH至中性'，加注射用水至600毫升，無菌過濾，分裝200個安瓿瓶中，無菌條件下冷凍乾燥，即得。實施例3DFT對靜脈滴注凝血酶誘導急性DIC的家兔治療實驗凝血酶誘導急性DIC的家兔模型製備方法體重為2.02.5kg的大耳白兔，自耳緣靜脈注射烏拉坦(5ml/kg)麻醉後，自股靜脈恆速滴注誘導劑凝血酶100U/kg+氨基己酸50mg/kg。實驗動物分組家兔18隻，隨機分為三組，每組6隻。①低劑量DFT治療組，在上述操作中，給予誘導劑結束30min後，自耳緣靜脈恆速滴注DFT(DFT製劑溶於生理鹽水，按照20mg/kg/hr的速度進行靜脈輸注)；②高劑量DFT治療組DFT製劑溶於生理鹽水，按照50mg/kg/hr的速度進行靜脈輸注；③對照組按照相同的速度給與等量的生理鹽水。觀察指標給藥前和給藥120min後對凝血酶原時間(PT)、血小板計數(PLT)的影響。實驗結果見表一表一DFT對凝血酶誘導急性DIC的家兔PT的影響tableseeoriginaldocumentpage5表二DFT對凝血酶誘導急性DIC的家兔PLT的影響tableseeoriginaldocumentpage5*與對照組比較有明顯差異，P<0.01在DIC的診斷指標當中，凝血酶原時間(PT)、血小板計數(PLT)與DIC的發展程度明顯相關，是DIC診斷和觀測的重要的指標。試驗結果顯示與對照組相比，DFT高、低劑量組在120min後PT、PLT等數值更接近於給藥前的正常水平。結果表明，DFT可以有效治療靜脈滴注凝血酶誘導的急性DIC。實施例4DFT對注射內毒素致DIC的大鼠治療實驗180-230g的Wistar雄性大鼠30隻，於實驗前開始禁食不禁水16hr,分別注射滅活大腸桿菌內毒素8mg/kg。隨機分為三組，每組10隻①生理鹽水組注射內毒素後注入生理鹽水；②預防組在注射內毒素前10分鐘開始靜脈滴注DFT(50mg/kg/hr);③治療組在注射內毒素後10分鐘開始靜脈滴注DFT(50mg/kg/hr)。觀察各組大鼠給予內毒素後24hr內存活情況。表三DFT對注射內毒素誘導DIC的大鼠存活數量的影響tableseeoriginaldocumentpage6(表中數據為該時刻存活大鼠數量)表三數據顯示:注射DFT可以明顯降低注射滅活大腸桿菌製備DIC的大鼠的死亡率。DFT能夠治療和預防DIC。權利要求1.DFT在製備治療和預防彌散性血管內凝血藥物中的用途。2.根據權利要求1所述的用途，其中所述的藥物含有治療有效量的作為活性成分的DFT和可藥用輔料。3.根據權利要求2所述的用途，其中所述的藥物是凍乾粉針劑。4.根據權利要求3所述的用途，其中所述的可藥用輔料是甘露醇、右旋糖苷、水解明膠、檸檬酸鈉、甘氨酸中的一種或多種。5.根據權利要求2所述的用途，其中所述的藥物是注射液劑。6.根據權利要求5所述的用途，其中所述的可藥用輔料是氯化鈉、葡萄糖中的一種或多種。7.根據權利要求4或6所述的用途，所述的藥物的給藥劑量為5mg-200mg/公斤體重/天。8.—種用於治療和預防彌散性血管內凝血藥物組合物，其含有治療有效量的作為活性成分的DFT和可藥用輔料。9.根據權利要求8所述的藥物組合物，其每計量單位中含有50mg1000mg的DFT和lmg100mg的可藥用輔料。10，根據權利要求9的藥物組合物，其為凍乾粉針劑或注射液劑。全文摘要本發明涉及DFT(Defibrotide)用於製備治療和預防彌散性血管內凝血(DIC)藥物的用途及按該方法製備的藥物組合物。本發明的藥物組合物對彌散性血管內凝血有明顯的治療作用。本發明的藥物組合物通常以凍乾粉針劑、注射液劑或膠囊的形式使用。文檔編號A61P7/00GK101301308SQ20081012600公開日2008年11月12日申請日期2008年6月30日優先權日2008年6月30日發明者何鳳英,傅和亮,吳蓉蓉,王曉巖,苗丕渠,謝永立申請人:廣東天普生化醫藥股份有限公司