一種纈沙坦中間體的改進方法
2023-10-22 18:51:32 1
一種纈沙坦中間體的改進方法
【專利摘要】本發明提供了一種纈沙坦中間體N-((2』-氰基聯苯-4-基)-甲基)-L-纈氨酸酯化物鹽酸鹽化合物I的方法，包括以下步驟：(1)L-纈氨酸在醇類溶劑中與氯化亞碸發生酯化反應得到L-纈氨酸酯化物鹽酸鹽，其中醇類為甲醇、乙醇、苄醇中的一種；(2)將步驟(1)得到的L-纈氨酸酯化物鹽酸鹽和2』-氰基-4-溴甲基聯苯在醇類溶劑及縛酸劑存在下發生縮合反應得到N-((2』-氰基聯苯-4-基)-甲基)-L-纈氨酸酯化物鹽酸鹽化合物I。本發明提供的方法操作簡便、成本相對經濟、環境友好、且獲得的產品質量好(純度≥98.0％，單雜≤1.0％)，能夠滿足製藥領域對高質量中間體的要求。
【專利說明】一種纈沙坦中間體的改進方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於藥物合成領域，具體涉及一種製備纈沙坦中間體的改進方法。
[0002]發明背景
[0003]纈沙坦是由諾華開發的抗血壓藥，1996年首先在德國上市，纈沙坦是一種血管緊張素II受體拮抗劑，主要通過阻斷血管緊張素II與ATl受體結合，使血管平滑肌舒張而起到降壓作用，同時也抑制血管緊張素II引起的血管平滑肌增生、內皮功能損害、水鈉瀦留等作用，具有心、腎、血管保護作用。
[0004]纈沙坦合成的主流路線概括起來有兩條，路線一:CN100522953C公開以BBTT(保護基四氮唑聯苯)與L-纈氨酸酯化物縮合，再與正戊醯氯反應，經鹼解、酸化、脫保護基得纈沙坦。
[0005]路線二:W02009125416公開以L-纈氨酸酯化物與2』 -氰基-4-溴甲基聯苯進行縮合，再與正戊醯氯反應，經上四氮唑、鹼解、酸化得纈沙坦。
[0006]本發明主要正對路線二中合成化合物II即N_((2』 -氰基聯苯-4-基)_甲基)-L-纈氨酸酯化物鹽酸鹽的工藝進行改進。
[0007]
【權利要求】
1.一種製備纈沙坦中間體N-((2』 -氰基聯苯-4-基)-甲基)-L-纈氨酸酯化物鹽酸鹽化合物I的方法，其特徵在於包括以下步驟: (1)L-纈氨酸在醇類溶劑中與氯化亞碸發生酯化反應得到L-纈氨酸酯化物鹽酸鹽，其中醇類為甲醇、乙醇、苄醇中的一種； (2)將步驟(1)得到的L-纈氨酸酯化物鹽酸鹽和2』-氰基-4-溴甲基聯苯在醇類溶劑及縛酸劑存在下發生縮合反應得到N- ((2』 -氰基聯苯-4-基)-甲基)-L-纈氨酸酯化物鹽酸鹽化合物I ;其中R為-CH3, -C2H5或
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於L-纈氨酸與氯化亞碸質量比為1: 1.1~1: 1.2。
3.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述醇類為甲醇、乙醇、苄醇中的一種，優選為甲醇。
4.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於酯化反應在回流溫度下反應時間為4~6小時。
5.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於酯化反應醇類的體積用量與L-纈氨酸體積質量比(v/m)為3: I~8: 1，優選為3:1~5:1。
6.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於縮合反應所用醇類體積用量與L-纈氨酸體積質量用量比(v/m)為4: I~10: 1，優選為4: I~6:1。
7.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(2)所述縛酸劑選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的一種，優選為碳酸鈉或碳酸鉀。
8.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於縛酸劑質量用量與L-纈氨酸質量用量比(m/m)為 1.25: I ~2.5: 1，優選為 1.25: I。
9.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於溶解縛酸劑水的體積用量與L-纈氨酸質量比(v/m)為3: I~6: 1，優選為3: I。
10.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於2』-氰基-4-溴甲基聯苯與纈氨酸摩爾比為0.8:1~1: 1，優選0.8: I。
11.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於縮合回流反應時間為4~8小時，優選為4~6小時。
【文檔編號】C07C253/30GK104072386SQ201410307542
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2014年6月28日 優先權日:2014年6月28日
【發明者】朱曉仁, 陝年平, 張文靈, 王鵬 申請人:浙江華海藥業股份有限公司