低溫可注射丙烯酸樹脂骨水泥及其製備方法與流程

2023-10-10 00:59:44 2

本發明涉及醫用生物材料領域，具體涉及低溫可注射丙烯酸樹脂骨水泥及其製備方法。

背景技術：

骨質疏鬆症是中老年人群最常見的骨骼疾病之一。我國骨質疏鬆患者人數已接近1億，並且有至少2.1億人骨量低於正常值，是骨質疏鬆患者數量和潛在數量最多的國家。國際骨質疏鬆基金會發表的一組數據顯示，全球每3秒鐘就會發生一起骨質疏鬆性骨折，1/3的女性和1/5的男性會在50歲後遭遇一次骨折，20％的髖部骨折患者會在骨折後的6個月內死亡，一半的病人生活不能自理。而向受損傷的骨骼或椎骨中注射骨水泥，是目前治療骨質疏鬆較簡便而又有效的方法。

聚甲基丙烯酸甲酯(Polymethyl Methacrylate，PMMA)不僅可以作為骨替代材料用於填充骨質缺損，如作為椎體後凸成形術(Kyphoplasty，KP)的填充材料；也可以用於增強內植入物的把持力，如注入螺釘或者假體周圍達到穩定內固定物的作用。PMMA優點在於用於骨替代物，其生物相容性好，力學強度高；而作為把持力增強物，它不僅可以大幅度增加軸向的抗拔出力，也可以增加抗剪切力和扭轉力，這是其他材料所不具備的，故PMMA是目前臨床最常用的骨水泥。

然而在臨床實際應用中，PMMA最突出的缺點就是聚合過程中大量放熱，其最高溫度超過人體組織可以耐受範圍，從而造成其周圍組織的壞死。非生理性的熱效應會帶來很多的不足，並最終導致治療的失敗：(1)關節置換手術時，造成周圍骨組織壞死，使的PMMA無法與骨結構形成一個穩定的絞鎖結構，PMMA和故結構之間存在微動，產生大量PMMA顆粒，長期累積會形成無菌性鬆動；(2)KP手術時，造成椎體內松質骨壞死，PMMA周圍出現一個環形壞死帶，此區域的力學強度差，不僅易造成骨折復位後的再次坍塌，且同一椎體再骨折的發生率也會相應增高；(3)KP災難性的併發症就是PMMA進入椎管損傷神經，而損傷的致病因素除了力學擠壓外，熱灼傷起重要作用；(4)在骨折手術使用骨水泥加固時，會造成皮質骨外表面的骨膜壞死，無法形成外骨痂，最終造成骨折延遲癒合或者不癒合。故目前臨床上迫切需要解決PMMA固化過程放熱溫度高造成的熱壞死問題。

近年來，部分學者對降低骨水泥聚合溫度的進行了一些研究。例如，德國專利3245956A1公開了一種基於液體單體和粉狀聚合丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯，催化劑和促進劑的骨水泥，該骨水泥液劑中添加了一種不參與聚合反應的表面活性液體，可以有效降低骨水泥聚合時釋放的熱量，但最終產物引入了表面活性液體，限制了臨床應用；中國專利104784753A公開了一種具有降低熱壞死效應的複合骨水泥，該骨水泥粉劑中添加了一種相變微膠囊材料(PCM)，可以降低固化時的最高溫度，使其明顯低於臨床應用要求，雖然能夠減少熱壞死，但最終產物發生了變化，臨床應用還有待進一步驗證。

技術實現要素：

鑑於現有技術的上述缺陷，本發明的目的在於提供一种放熱溫度明顯降低、單體殘留量低的低溫可注射丙烯酸樹脂骨水泥。為實現這一目的，本發明的低溫可注射丙烯酸樹脂骨水泥的固相中添加了粒徑範圍為500-2000μm的組分B，降低了固相的總比表面積，在固相總量一定時，骨水泥固化過程中，固-液界面的總反應量減少，因此本發明骨水泥在固化過程中，放熱溫度明顯降低，可以有效改善臨床使用過程中對組織產生的熱灼傷、熱壞死問題；另外，在固相總量一定時，因所需總反應量減少，液相比例也比目前臨床產品低，故固化後的單體殘留量降低，可降低因單體殘留引起併發症的風險，提高了骨水泥的生物相容性。

本發明的另一個目的在於提供一種最終產物與目前臨床產品一致的低溫可注射丙烯酸樹脂骨水泥。為實現這一目的，本發明的低溫可注射丙烯酸樹脂骨水泥包括固相和液相，所述固相包括組分A和組分B，所述組分B是由所述組分A和所述液相混合製備而成，因此本發明骨水泥固化後沒有引入新的產物，保證臨床使用安全性，可直接用於臨床。

本發明解決其技術問題所採用的技術方案是：

一種低溫可注射丙烯酸樹脂骨水泥，所述低溫可注射丙烯酸樹脂骨水泥包括固相和液相，所述固相和液相的固液比為0.25-0.5mL/g，以質量百分比計，所述固相包括25-80wt％的組分A和20-75wt％的組分B，其中所述組分A包括59.5-99.5wt％的粉末狀丙烯酸酯類聚合物和0.5-2wt％的過氧化物引發劑，以容量百分比計，所述液相包括95-99.9vol％的丙烯酸酯類單體和0.1-5vol％的促進劑，所述組分B是由所述組分A和所述液相以固液比0.25-0.8mL/g混合製備而成的顆粒。

優選的，所述組分A還包括10-40wt％的顯影劑，所述顯影劑選自硫酸鋇、氧化鋯或硫酸鍶，所述顯影劑的平均粒徑是1-50μm；所述液相還包括20-150ppm的阻聚劑，所述阻聚劑選自氫醌或氫醌單甲醚。

優選的，所述粉末狀丙烯酸酯類聚合物選自聚甲基丙烯酸甲酯、苯乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物或丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物中的一種或多種，所述粉末狀丙烯酸酯類聚合物的粒徑範圍為20-200μm。

優選的，所述過氧化物引發劑包括過氧化苯甲醯、過氧化苯甲醯叔丁酯或過氧化甲乙酮，所述丙烯酸酯類單體包括甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸丁酯，所述促進劑包括N-N-二甲基對甲苯胺。

優選的，所述組分B顆粒的粒徑範圍為500-2000μm。

本發明解決其技術問題所採用的另一個技術方案是：

上述低溫可注射丙烯酸樹脂骨水泥的製備方法，包括下列步驟：

(1)組分A的製備

a.採用懸浮聚合法製備粉末狀丙烯酸酯類聚合物：先製備丙烯酸酯類聚合物懸濁液，再將懸濁液清洗並乾燥，篩分後得到粉末狀丙烯酸酯類聚合物；

b.以質量百分比計，將59.5-99.5wt％步驟a製得的粉末狀丙烯酸酯類聚合物和0.5-2wt％的過氧化物引發劑混合均勻後得到組分A；

(2)液相的製備

c.以容量百分比計，將95-99.9vol％的丙烯酸酯類單體和0.1-5vol％的促進劑混合均勻後得到液相；

(3)組分B的製備

d.在步驟b製得的組分A中加入步驟c製得的液相，並混合均勻，其中所述組分A和液相的固液比為0.25-0.8mL/g，固化後粉碎篩分得到組分B顆粒；

(4)低溫可注射丙烯酸樹脂骨水泥的製備

e.以質量百分比計，將25-80wt％步驟b製得的組分A和20-75wt％步驟d製得的組分B混合均勻後得到固相；

f.在步驟e製得的固相中加入步驟c製得的液相，所述固相和液相的固液比為0.25-0.5mL/g，攪拌後得到所述低溫可注射丙烯酸樹脂骨水泥。

優選的，在步驟b中加入10-40wt％顯影劑，在步驟c中加入20-150ppm阻聚劑，所述顯影劑選自硫酸鋇、氧化鋯或硫酸鍶，所述顯影劑的粒徑範圍為1-50μm，所述阻聚劑選自氫醌或氫醌單甲醚。

優選的，所述過氧化物引發劑包括過氧化苯甲醯、過氧化苯甲醯叔丁酯或過氧化甲乙酮，所述丙烯酸酯類單體包括甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸丁酯，所述促進劑包括N-N-二甲基對甲苯胺。

優選的，所述粉末狀丙烯酸酯類聚合物的粒徑範圍為20-200μm，所述組分B顆粒的粒徑範圍為500-2000μm。

優選的，所述粉末狀丙烯酸酯類聚合物選自聚甲基丙烯酸甲酯、苯乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物或丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物中的一種或多種。

同現有技術相比，本發明的優點與進步如下：

1.本發明的低溫可注射丙烯酸樹脂骨水泥，所述固相包括組分A和組分B，所述組分B顆粒的粒徑範圍為500-2000μm，固相中加入組分B後，降低了固相的總比表面積，在固相總量一定時，骨水泥固化過程中，固-液界面的總反應量減少，因此骨水泥在固化過程中，放熱溫度大幅降低，可以有效改善臨床使用過程中對組織產生的熱灼傷、熱壞死問題；另外，在固相總量一定時，液相比例也比目前臨床產品低，故固化後的單體殘留量降低，可降低因單體殘留引起併發症的風險，提高骨水泥的生物相容性。

2.本發明的低溫可注射丙烯酸樹脂骨水泥包括固相和液相，所述固相包括組分A和組分B，所述組分B是由所述組分A和所述液相混合製備而成，因此本發明骨水泥固化後沒有引入新的產物，保證臨床使用安全性，可直接用於臨床。

3.本發明的低溫可注射丙烯酸樹脂骨水泥，所述組分B顆粒的粒徑範圍為500-2000μm，即固相的最大粒徑不超過2000μm，在混合攪拌後，仍具有良好的流動性和可注射性，並且凝固時間、力學性能與目前臨床產品相近，方便臨床操作和使用。

附圖說明

圖1為本發明實施例1中配方2製備的骨水泥的放熱溫度曲線；

圖2為本發明實施例1中五種配方製備的骨水泥和Spineplex骨水泥的最高放熱溫度對比圖；

圖3為本發明實施例1中五種配方製備的骨水泥和Spineplex骨水泥的凝固時間對比圖；

圖4為本發明實施例1中五種配方製備的骨水泥和Spineplex骨水泥的抗壓強度對比圖；

圖5為本發明實施例1中五種配方製備的骨水泥和Simplex P骨水泥的單體殘留量對比圖；

圖6為本發明實施例2中骨水泥固化後的SEM圖。

具體實施方式

為了使本發明的目的、技術方案及優點更加清楚明白，以下參照附圖並舉實施例對本發明進行詳細說明。

本發明中，所述粉末狀丙烯酸酯類聚合物採用懸浮聚合法製備，包括以下幾個步驟：

在轉速為100-200r/min的條件下，將5g聚乙烯醇加入到500mL純化水中，待聚乙烯醇完全溶解後，加入1-3g過氧化物引發劑和100-300mL丙烯酸酯類聚合物的單體，升溫至50℃，保溫30-60min，繼續升溫至70℃，保溫1-3h，再升溫至90℃，保溫30-60min，將所得懸濁液超聲清洗並乾燥，過篩後得到粒徑範圍為20-200μm的粉末狀丙烯酸酯類聚合物。

實施例1

低溫可注射丙烯酸樹脂骨水泥的製備方法，包括以下幾個步驟：

(1)組分A的製備

a.採用懸浮聚合法分別製備粒徑範圍為60-120μm的聚甲基丙烯酸甲酯和粒徑範圍為80-150μm的苯乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物；

b.以質量百分比計，將50wt％步驟a製得的聚甲基丙烯酸甲酯、25wt％步驟a製得的苯乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、0.8wt％的過氧化苯甲醯叔丁酯和24.2wt％的粒徑範圍為30-50μm的硫酸鋇混合均勻後得到組分A；

(2)液相的製備

c.以容量百分比計，將99vol％的丙烯酸甲酯和1vol％的N-N-二甲基對甲苯胺混合均勻，再加入20ppm氫醌後得到液相；

(3)組分B的製備

d.在步驟b製得的組分A中加入步驟c製得的液相，並混合均勻，其中所述組分A和液相的固液比為0.38mL/g，固化後粉碎篩分得到粒徑範圍為800-1300μm組分B顆粒；

(4)低溫可注射丙烯酸樹脂骨水泥的製備

e.以質量百分比計，將25-80wt％步驟b製得的組分A和20-75wt％步驟d製得的組分B混合均勻後得到固相；

f.在步驟e製得的固相中加入步驟c製得的液相，所述固相和液相的固液比為0.25-0.5mL/g，攪拌後得到所述低溫可注射丙烯酸樹脂骨水泥。

步驟e和f選用以下五種配方：

按實施例1製備方法製備組分A、組分B和液相，然後按上述5種配方製備固相和液相，在23±1℃條件下混合攪拌1-3min，參照《YY0459-2003外科植入物丙烯酸類樹脂骨水泥》進行放熱溫度、凝固時間及抗壓強度測試，並選擇目前臨床產品Spineplex骨水泥作為對照組進行對比。待骨水泥固化後，採用氣相色譜法來檢測骨水泥的單體殘留量，並與臨床產品Simplex P骨水泥進行比較。

圖1為本發明實施例1中配方2製備的骨水泥的放熱溫度曲線，也是本發明骨水泥典型的放熱溫度曲線圖，實驗結果顯示，本發明的低溫可注射丙烯酸樹脂骨水泥最高放熱溫度為53.4℃，凝固時間為12min15s。

圖2為本發明實施例1中五種配方製備的骨水泥和Spineplex骨水泥的最高放熱溫度對比圖，實驗結果顯示，本發明的低溫可注射丙烯酸樹脂骨水泥最高放熱溫度在60℃以下，而對照組的最高放熱溫度為80℃左右，實驗結果表明，本發明的低溫可注射丙烯酸樹脂骨水泥在固化過程中放熱溫度顯著降低，可有效改善臨床使用過程對組織產生的熱灼燒、熱壞死問題，提高骨水泥在臨床使用過程中的安全性。

圖3為本發明實施例1中五種配方製備的骨水泥和Spineplex骨水泥的凝固時間對比圖，實驗結果顯示，本發明的低溫可注射丙烯酸樹脂骨水泥凝固時間分布在11-15min，對照組的凝固時間為14±0.5min，實驗結果表明，本發明的低溫可注射丙烯酸樹脂骨水泥的凝固時間與Spineplex骨水泥基本一致，可滿足臨床醫生操作。

圖4為本發明實施例1中五種配方製備的骨水泥和Spineplex骨水泥的抗壓強度對比圖，實驗結果顯示，本發明的低溫可注射丙烯酸樹脂骨水泥固化後的抗壓強度分布在69-80MPa，對照組的抗壓強的為73±2MPa，實驗結果表明，本發明的低溫可注射丙烯酸樹脂骨水泥的抗壓強度與Spineplex骨水泥無明顯差異，可提供足夠的力學支撐，保證產品植入後的生物力學穩定性。

圖5為本發明實施1中五種配方製備的骨水泥和Simplex P骨水泥的單體殘留量對比圖，實驗結果顯示，本發明的低溫可注射丙烯酸樹脂骨水泥的單體殘留量為3％左右，Simplex P骨水泥的單體殘留量為4.3±0.05wt％，實驗結果表明，本發明的低溫可注射丙烯酸樹脂骨水泥的單體殘留量低於Simplex P骨水泥，可降低因單體殘留引起併發症的風險，提高骨水泥的生物相容性。

實施例2

低溫可注射丙烯酸樹脂骨水泥的製備方法，包括以下幾個步驟：

(1)組分A的製備

a.採用懸浮聚合法分別製備粒徑範圍為20-100μm的聚甲基丙烯酸甲酯和粒徑範圍為100-200μm的苯乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物；

b.以質量百分比計，將30wt％步驟a製得的聚甲基丙烯酸甲酯、29.5wt％步驟a製得的苯乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、2wt％的過氧化苯甲醯叔丁酯和38.5wt％的粒徑範圍為1-20μm的硫酸鋇混合均勻後得到組分A；

(2)液相的製備

c.以容量百分比計，將95vol％的甲基丙烯酸丁酯和5vol％的N-N-二甲基對甲苯胺混合均勻，再加入80ppm氫醌單甲醚後得到液相；

(3)組分B的製備

d.在步驟b製得的組分A中加入步驟c製得的液相，並混合均勻，其中所述組分A和液相的固液比為0.5mL/g，固化後粉碎篩分得到粒徑範圍為1500-2000μm的組分B顆粒；

(4)低溫可注射丙烯酸樹脂骨水泥的製備

e.以質量百分比計，將45wt％步驟b製得的組分A和55wt％步驟d製得的組分B混合均勻後得到固相；

f.在步驟e製得的固相中加入步驟c製得的液相，所述固相和液相的固液比為0.5mL/g，攪拌後得到所述低溫可注射丙烯酸樹脂骨水泥。

按實施例2製備方法製備骨水泥並進行性能測試，測得結果顯示，攪拌1min後骨水泥流動性良好，最高放熱溫度為55.2℃，凝固時間為13min25s，平均抗壓強度為73.5MPa，單體殘留量為2.95％。待骨水泥固化後，通過SEM觀察骨水泥的表面形貌。

圖6為本發明實施2中骨水泥固化後的SEM圖，可看出表面存在部分白色顆粒並且分布均勻，表明本發明骨水泥成分均一、性能比較穩定。

實施例3

低溫可注射丙烯酸樹脂骨水泥的製備方法，包括以下幾個步驟：

組分A的製備

a.採用懸浮聚合法分別製備粒徑範圍為20-80μm的聚甲基丙烯酸甲酯和粒徑範圍為80-150μm的丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物；

b.以質量百分比計，將45wt％步驟a製得的聚甲基丙烯酸甲酯、44wt％步驟a製得的丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、1wt％的過氧化苯甲醯叔丁酯和10wt％的粒徑範圍為10-30μm的氧化鋯混合均勻後得到組分A；

(2)液相的製備

c.以容量百分比計，將98vol％的丙烯酸甲酯和2vol％的N-N-二甲基對甲苯胺混合均勻，再加入60ppm氫醌後得到液相；

(3)組分B的製備

d.在步驟b製得的組分A中加入步驟c製得的液相，並混合均勻，其中所述組分A和液相的固液比為0.6mL/g，固化後粉碎篩分得到粒徑範圍為1000-1500μm組分B顆粒；

(4)低溫可注射丙烯酸樹脂骨水泥的製備

e.以質量百分比計，將42wt％步驟b製得的組分A和58wt％步驟d製得的組分B混合均勻後得到固相；

f.在步驟e製得的固相中加入步驟c製得的液相，所述固相和液相的固液比為0.4mL/g，攪拌後得到所述低溫可注射丙烯酸樹脂骨水泥。

按實施例3製備方法製備骨水泥並進行性能測試，測得結果顯示，攪拌1.5min後骨水泥流動性良好，最高放熱溫度為53.8℃，凝固時間為12min50s，平均抗壓強度為79MPa，單體殘留量為3.2％。

實施例4

低溫可注射丙烯酸樹脂骨水泥的製備方法，包括以下幾個步驟：

(1)組分A的製備

a.採用懸浮聚合法製備粒徑範圍為20-100μm的聚甲基丙烯酸甲酯；

b.以質量百分比計，將99.5wt％步驟a製得的聚甲基丙烯酸甲酯和0.5wt％的過氧化苯甲醯混合均勻後得到組分A；

(2)液相的製備

c.以容量百分比計，將99.9vol％的甲基丙烯酸甲酯和0.1vol％的N-N-二甲基對甲苯胺混合均勻，再加入50ppm氧醌混合均勻後得到液相；

(3)組分B的製備

d.在步驟b製得的組分A中加入步驟c製得的液相，並混合均勻，其中所述組分A和液相的固液比為0.25mL/g，固化後粉碎篩分得到粒徑範圍為500-1000μm的組分B顆粒；

(4)低溫可注射丙烯酸樹脂骨水泥的製備

e.以質量百分比計，將63wt％步驟b製得的組分A和37wt％步驟d製得的組分B混合均勻後得到固相；

f.在步驟e製得的固相中加入步驟c製得的液相，所述固相和液相的固液比為0.48mL/g，攪拌後得到所述低溫可注射丙烯酸樹脂骨水泥。

按實施例4製備方法製備骨水泥並進行性能測試，測得結果顯示，攪拌1min後骨水泥流動性良好，最高放熱溫度為56.4℃，凝固時間為14min25s，平均抗壓強度為72MPa，單體殘留量為3.0％。

實施例5

低溫可注射丙烯酸樹脂骨水泥的製備方法，包括以下幾個步驟：

(1)組分A的製備

a.採用懸浮聚合法分別製備粒徑範圍為60-110μm的聚甲基丙烯酸甲酯、粒徑範圍為80-150μm的苯乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物和粒徑範圍為120-200μm的丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物；

b.以質量百分比計，將25wt％步驟a製得的聚甲基丙烯酸甲酯、20wt％步驟a製得的苯乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、13.5wt％步驟a製得的丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、1.5wt％的過氧化甲乙酮和40wt％的粒徑範圍為5-30μm的硫酸鍶混合均勻後得到組分A；

(2)液相的製備

c.以容量百分比計，將96vol％的丙烯酸甲酯和4vol％的N-N-二甲基對甲苯胺混合均勻，再加入150ppm氫醌單甲醚後得到液相；

(3)組分B的製備

d.在步驟b製得的組分A中加入步驟c製得的液相，並混合均勻，其中所述組分A和液相的固液比為0.8mL/g，固化後粉碎篩分得到粒徑範圍為900-1600μm組分B顆粒；

(4)低溫可注射丙烯酸樹脂骨水泥的製備

e.以質量百分比計，將50wt％步驟b製得的組分A和50wt％步驟d製得的組分B混合均勻後得到固相；

f.在步驟e製得的固相中加入步驟c製得的液相，所述固相和液相的固液比為0.43mL/g，攪拌後得到所述低溫可注射丙烯酸樹脂骨水泥。

按實施例5製備方法製備骨水泥並進行性能測試，測得結果顯示，攪拌2mi n後骨水泥流動性良好，最高放熱溫度為52.4℃，凝固時間為13min45s，平均抗壓強度為75MPa，單體殘留量為3.1％。

本發明在骨水泥的固相中添加了粒徑範圍不同的由骨水泥的主要組分製備而成的組分B，通過調節固相中各組分的粒徑大小，即調節固相的比表面積，進而調控固-液界面的反應量及反應速度，從而達到降低反應放熱溫度的目的，有效地改善了臨床使用過程中對組織產生的熱灼傷、熱壞死問題。本領域的技術人員同樣也可以利用這一原理，通過調節製備骨水泥的各組分的粒徑來調節固相的比表面積，進而調控固-液界面的反應量及反應速度，或者通過調節各組分的聚合度來調控固-液界面的反應速度，來達到降低反應放熱溫度的目的。此外，在固相總量一定時，本發明因所需總反應量減少，液相比例也比目前臨床產品低，因此固化後的單體殘留量降低，可降低因單體殘留引起併發症的風險，提高了骨水泥的生物相容性。更重要的是，本發明的所述組分B是由所述骨水泥的主要組分和所述液相混合製備而成，因此本發明的骨水泥固化後沒有引入新的產物，保證了臨床使用安全性，產品可直接用於臨床。

最後應當說明的是，以上所述僅為本發明的較佳的實施例而已，並不用於限制本發明，凡在本發明的精神和原則之內所作的任何修改、等同替換和改進等，均應包含在本發明的保護範圍之內。