具有1-磷酸-鞘氨醇(s1p)受體生物學活性的帶芳基或者雜芳基基團的吲哚化合物的製作方法

2023-10-09 17:18:59

專利名稱：具有1-磷酸-鞘氨醇(s1p)受體生物學活性的帶芳基或者雜芳基基團的吲哚化合物的製作方法
技術領域：
本發明大體上涉及被芳基和雜芳基取代的吲哚及其作為激動劑或拮抗劑例如作 為1-磷酸-鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate)受體的激動劑或拮抗劑的用途。本發明 具體涉及這些化合物和藥物組合物用於治療與ι-磷酸_鞘氨醇受體調變相關的疾病的用 途。
背景技術：
鞘氨醇是具有下述通式所示化學結構的化合物，其中Y1是氫。已知多種以鞘氨醇 作為組成的鞘脂類廣泛分布在活體內，包括分布在神經系統細胞的細胞膜表面上。 鞘脂是在活體內具有重要功能的脂質之一。一種稱為脂肪沉積症的疾病就是由一 種特定鞘脂在體內積聚造成的。細胞膜上存在的鞘酯類起到以下作用調節細胞生長、參與 細胞的發育與分化、在神經中起作用、參與細胞的感染和惡性腫瘤化等。鞘脂的許多生理學 作用尚待揭示。最近已表明神經醯胺——鞘氨醇的一種衍生物——有可能在細胞信號轉導 機制中起重要作用，關於其在細胞凋亡和細胞周期中的作用的研究已有報導。1-磷酸-鞘氨醇是一種重要的細胞代謝物，其衍生自從頭合成或作為(動物細胞 中)鞘磷脂循環一部分的神經醯胺。1-磷酸-鞘氨醇還存在於昆蟲、酵母和植物中。神經醯胺酶作用於神經醯胺從而釋放出鞘氨醇，鞘氨醇被鞘氨醇激酶一一種細 胞溶膠和內質網中普遍存在的酶一磷酸化從而形成1-磷酸-鞘氨醇。逆反應也可通過 鞘氨醇磷酸酶的作用發生，這些酶一起作用以控制該代謝物的細胞濃度，該濃度總被維持 在低水平。在血漿中，此濃度可達到0. 2-0. 9 μ M，並且發現該代謝物與脂蛋白相關，尤其是 與高密度脂蛋白(HDL)相關。還應指出的是，形成1-磷酸-鞘氨醇是對鞘氨醇鹼進行分解 代謝過程中的一個必經步驟。如它的前體一樣，1-磷酸-鞘氨醇是一種可能在胞內和胞間均發揮獨特作用的強 信使分子，但其功能與神經醯胺和鞘氨醇大不相同。這些不同的鞘脂代謝物之間的平衡對健康很重要。例如，在細胞內，ι-磷酸-鞘氨醇促進細胞分裂(有絲分裂)，並抑制細胞死 亡(細胞凋亡)。它還通過應答多種胞外刺激物從而起到在胞內調控鈣動員和細胞生長的 作用。當前觀點似乎認為細胞內ι-磷酸-鞘氨醇與神經醯胺和/或鞘氨醇水平之間的平 衡對它們的生存力而言非常關鍵。和溶血磷脂特別是溶血磷脂酸一樣(與它們具有某些結 構類似性)，I"磷酸_鞘氨醇也通過與細胞表面上5種特異性G蛋白偶聯受體相互作用而 發揮其多種胞外作用。這些對於新血管的生長、血管成熟、心臟發育和免疫、以及定向細胞 運動都很重要。1-磷酸-鞘氨醇以相對較高的濃度儲存在人類血小板(其缺少對它進行分解代 謝的酶)中，在生理學刺激物如生長因子、細胞因子以及受體激動劑和抗原的活化下，1-磷 酸-鞘氨醇就會被釋放到血流中。1-磷酸-鞘氨醇還在血小板聚集和血栓形成中起重要作 用，並可加重心血管疾病。另一方面，高密度脂蛋白(HDL)中相對較高濃度的該代謝物可能 具有對動脈粥樣硬化有益的影響。例如，最近有人認為ι-磷酸-鞘氨醇與其他溶血脂質例 如鞘氨醇磷醯膽鹼(sphingosylphosphorylcholine)和溶血硫脂(Iysosulfatide) —起， 通過刺激血管內皮產生抗動脈粥樣硬化的強信號分子一氧化氮，使HDL具有有益的臨床作 用。另外，如溶血磷脂酸一樣，I"磷酸_鞘氨醇還是某些類型癌症的標記，並且有證據表明 它在細胞分裂或增殖中的作用對癌症的發展有所影響。這些是當前在醫學研究者中間引起 極大興趣的課題，人們正積極地對ι-磷酸_鞘氨醇代謝中治療幹涉的可能性進行研究。真菌和植物含有鞘脂，這些生物體中所含有的主要鞘氨醇具有下式。已知這些脂 質在真菌和植物的細胞生長中具有重要作用，但這些作用的細節還有待揭示。 最近已知鞘脂的衍生物及其相關化合物通過抑制或刺激代謝途徑而表現出多種 生物學活性。這些化合物包括蛋白激酶C抑制劑、細胞凋亡誘導劑、免疫抑制化合物、抗真 菌化合物等。具有這些生物學活性的物質有望成為針對多種疾病的有用化合物。在多篇專利中已製備了鞘氨醇的衍生物。例如，見美國專利4，952，683 ； 5，110，987 ；6，235，912B1 和 6，239，297B1。另外，多篇專利及公開的專利申請中報導了與某些鞘氨醇衍生物相似的化合物， 但並非是作為鞘氨醇受體配體而被報導的。參見例如美國專利5，294，722 ;5，102，901 ； 5，403，851和5，580，878 ；以及公開號為U. S. 2003/0125371A2的美國專利申請。儘管上述 專利中所報導的某些化合物為吲哚，但似乎吲哚化合物尚未被報導為鞘氨醇受體的配體或 者具有鞘氨醇激動劑或拮抗劑活性。

發明內容
本發明提供可用作1-磷酸_鞘氨醇激動劑或拮抗劑的定義明確的被芳基和/或 雜芳基取代的吲哚。因此，本文所述的化合物可用於治療多種與1-磷酸-鞘氨醇受體調變 相關的疾病。
在本發明的一個實施方案中，提供了具有如下結構的化合物或者其可藥用鹽 其中各Ar獨立地為取代或未取代的芳基或雜芳基；各L獨立地為亞烷基、亞烯基、氧化亞烷基(oxyalkylene)、氧化亞烯基 (oxyalkenylene)、氨基亞烷基或氨基亞烯基；R1為低級烷基、烷基醯基或羥烷基；各R2獨立地為H、低級烷基、滷素、三氟甲基、低級烯基、低級炔基、環烷基、-CN、-CH 2CN、-CH2SR3> -CH2N(R3) 2、-CH2OR3、-CH = NOR3> -OR3> _SR3、-N(R3) 2、-C (0) R4、雜環、取代雜環、 芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基；或者R2 為 其中R5為-CO2H或PO3H2並且ρ為0-2 ；或者當η為2時，各R2與其所連接的碳原子一起形成芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜 芳基、環烷基或取代環烷基；各R3獨立地為H、低級烷基、環烷基、烯丙基、苯基、取代苯基、雜芳基或取代雜芳 基；各R4獨立地為H、低級烷基、環烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、苯基、取代苯 基、雜芳基、取代雜芳基或三氟甲基；E 為 0 或 S ；χ為0或1;並且η 為 0-5。在另一個實施方案中，提供了藥物組合物，其含有在其可藥用載體中的至少一種 本發明的被芳基和/或雜芳基取代的吲哚。在本發明的另一個實施方案中，提供用於治療與1-磷酸_鞘氨醇受體調變相關的 疾病的方法。這些方法可例如通過以下方式實施將含有治療有效量的至少一種本發明的 被芳基和/或雜芳基取代的吲哚的藥物組合物給予對其有所需的受試者。在本發明的又另一個實施方案中，提供用於治療與1-磷酸_鞘氨醇受體調變相關 的疾病的方法。這些方法可例如通過以下方式實施將治療有效量的至少一種本發明的被芳基和/或雜芳基取代的吲哚、或其任何組合、或其可藥用鹽、水合物、溶劑合物、晶形以及 其各種異構體、對映異構體和非對映異構體給予對其有所需的受試者。
具體實施例方式應理解，前文的一般性描述和以下的詳細描述都只是示例性和解釋性的，而不是 限制所要求保護的本發明。除非另外特別指出，否則本文所用的單數形式也包括複數形式。 除非另外指出，否則本文所用的「或」是指「和/或」。此外，術語「包括」以及其他形式例如 「包含」和「含有」的使用是非限制性的。本文所用的分節標題只出於組織的目的，而不應解 釋為對所述主題的限制。除非給出了具體定義，否則本文所述的分析化學、合成有機和無機化學的實驗方 法和技術以及與之相關的所使用的術語都為本領域所知曉。標準化學符號與這些符號表示 的全稱互換使用。因此，例如，術語「氫」和「H」應理解為具有相同含義。標準技術可用於 化學合成、化學分析和配製。本文所用的「烷基」是指含有1到約100個碳原子的直鏈、支鏈或環狀烴基基團。當 本文出現數值範圍例如「1到100」或"C1-C1:時，是指給定範圍內的各整數；例如，"C1-Ciqq 烷基」是指一個烷基基團可包含只有1個碳原子、2個碳原子、3個碳源子等，直至100個碳 原子(包括100個碳原子在內)，但術語「烷基」也包括沒有指定碳原子數值範圍的情況。 「取代烷基」是指帶有取代基的烷基部分，所述取代基通常選自烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧 基、雜環、芳基、雜芳基、芳氧基、滷素、滷代烷基、氰基、硝基、氨基、低級烷基氨基、低級二烷 基氨基、醯氨基、疊氮基、醯基(-C(O)R6)、烷氧基甲基、巰基(-S-R6)、亞硫醯基(sulfoxy) (-S(O)-R6)、磺醯基(-S(O)2-R6)、氨磺醯基(-S(O)2N(R6)2)、碳酸酯基(-OC(O)-O-R6)、氧醯 基(-OC(O)-R6)、羧基(-C(O)OH)、酯基(-C(O)OR6)、氨基甲酸酯基(-OC(O)-N(R6)2)，其中 R6 為H或低級烷基、低級烯基、低級炔基、芳基、雜芳基、雜環等。本文所用的「低級烷基」是指 含有1到約6個碳原子的烷基部分。本文所用的「烯基」是指含有至少一個碳碳雙鍵且含有約2到約100個碳原子的 直鏈、支鏈或環狀烴基基團，「取代烯基」是指還帶有一個或多個如上所規定的取代基的烯 基基團。本文所用的「低級烯基」是指含有1到約6個碳原子的烯基部分。本文所用的「炔基」是指含有至少一個碳碳三鍵且含有約2到約100個碳原子的直 鏈或支鏈烴基基團，「取代炔基」是指還帶有一個或多個如上所規定的取代基的炔基基團。 本文所用的「低級炔基」是指含有2到約6個碳原子的炔基部分。本文所用的「亞烷基」是指通常含有約1到約100個碳原子的飽和、二價直鏈或支
鏈烴基基團。本文所用的「氧化亞烷基」是指含有至少一個氧原子且通常含有約1到約100個 碳原子的飽和、二價直鏈或支鏈烴基基團。本文所用的「亞烯基」是指含有至少一個碳碳雙鍵且通常含有約2到100個碳原
子的二價直鏈或支鏈烴基基團。本文所用的「氧化亞烯基」是指含有至少一個氧原子和至少一個碳碳雙鍵、並且通 常含有約2到100個碳原子的二價直鏈或支鏈烴基基團。本文所用的「氨基亞烷基」是指含有至少一個氮原子且通常含有約1到約100個碳原子的飽和、二價直鏈或支鏈烴基基團。本文所用的「氨基亞烯基」是指含有至少一個氮原子和至少一個碳碳雙鍵、並且通 常含有約2到100個碳原子的二價直鏈或支鏈烴基基團。本文所用的「環烷基」是指通常含有約3到約8個碳原子的環狀(即含有環的)烷 基部分，「取代環烷基」是指還帶有一個或多個如上所規定的取代基的環烷基基團。本文所用的「芳基」是指含有6到14個碳原子的芳族基團，「取代芳基」是指還帶 有一個或多個如上所規定的取代基的芳基基團。本文所用的「雜芳基」是指含有一個或多個雜原子(如N、0、S等)作為環結構部 分並且環結構中總共含有5-14個原子(即碳原子和雜原子)的芳族部分。「取代雜芳基」 是指還帶有一個或多個如上所規定的取代基的雜芳基基團。本文所用的「雜環的」或「雜環」是指含有一個或多個雜原子(如N、0、S等)作為 環結構部分並且含有3-14個碳原子的非芳族環狀(即含有環的)基團，「取代雜環的」或 「取代雜環」是指還帶有一個或多個如上所規定的取代基的雜環基團或雜環。本文所用的「滷原子」或「滷素」是指氟、氯、溴或碘。當指代滷素取代的取代基時， 也可使用術語「氟代」、「氯代」、「溴代」和「碘代」，如「三氟(代)甲基」。本文所用的「羥烷基」是指烷基-0H，如羥甲基、羥乙基等。本文所用的「烷基醯基」是指烷基酮如乙酮、丙酮等。本文所用的「可藥用鹽」是指保留了游離鹼的生物學效力和性質並且通過與無機 酸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等反應獲得的 那些鹽。本領域技術人員很容易明了，某些本發明化合物可含有一個或多個不對稱中心， 從而使這些化合物可以對映異構體以及非對映異構體的形式存在。除非另外特別指出，否 則本發明的範圍包括所有對映異構體、非對映異構體和外消旋混合物。某些本發明化合物 可與可藥用酸或鹼形成鹽，並且本文所述化合物的這些可藥用鹽也在本發明的範圍之內。本發明提供具有如下結構的化合物或者其可藥用鹽 其中各Ar獨立地為取代或未取代的芳基或雜芳基；各L獨立地為亞烷基、亞烯基、氧化亞烷基、氧化亞烯基、氨基亞烷基或氨基亞烯 基；R1為低級烷基、烷基醯基或羥烷基；各R2獨立地為H、低級烷基、滷素、三氟甲基、低級烯基、低級炔基、環烷基、-CN、-CH2CN、-CH2SR3> -CH2N(R3) 2、-CH2OR3、-CH = NOR3> -OR3> _SR3、-N(R3) 2、-C (0) R4、雜環、取代雜環、 芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基；或者R2 為 其中R5為-CO2H或PO3H2並且ρ為0-2 ；或者當η為2時，各R2與其所連接的碳原子一起形成芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜 芳基、環烷基或取代環烷基；各R3獨立地為H、低級烷基、環烷基、烯丙基、苯基、取代苯基、雜芳基或取代雜芳 基；各R4獨立地為H、低級烷基、環烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、苯基、取代苯 基、雜芳基、取代雜芳基或三氟甲基；E 為 0或 S;χ為0或1;並且η 為 0-5。在本發明的某些實施方案中，提供以上所限定結構的被芳基和/或雜芳基取代的 吲哚，其中X為1且E為0。在其他實施方案中，提供這樣的本發明化合物，其中各Ar獨立地選自苯基、吡啶 基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、噁唑基、 噁二唑基、異噁唑基、萘基、喹啉基、1，2，3，4_四氫化萘基、苯並二氫吡喃基、二氫苯並噻 喃基、四氫喹啉基、二氫萘基、四氫萘基、苯並吡喃基、1，2_苯並硫吡喃基、二氫喹啉基、2， 3-二氫化茚基、二氫苯並呋喃基、二氫苯並噻吩基、茚基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並吡 口南基(coumarin)、香豆冉酮基(coumarinone)等。在某些實施方案中，各Ar獨立地為苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基或噁唑基。本發明的化合物可含有多種取代基。當本發明化合物帶有取代基時，所述取代基 通常選自烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、雜環、芳基、雜芳基、芳氧基、滷素、滷代烷基、氰 基、硝基、氨基、低級烷基氨基、低級二烷基氨基、醯氨基、疊氮基、醯基(-C(O)R6)、烷氧基甲 基、巰基(-S-R6)、亞硫醯基(-S(O)-R6)、磺醯基(-S(O)2-R6)、氨磺醯基(-S(O)2N(R6)2)、碳酸 酯基(-OC(O)-O-R6)、氧醯基(-OC(O)-R6)、羧基(-C (O)OH)、酯基(-C(O)OR6)、氨基甲酸酯基 (-OC(O)-N(R6)2)，其中R6為H或低級烷基、低級烯基、低級炔基、芳基、雜芳基、雜環等。在某些實施方案中，所述取代基選自烷基、滷素或滷代烷基。在某些實施方案中， 所述取代基為氟或三氟甲基。本發明化合物的實例包括但不限於具有如下結構的化合物 本發明的化合物可以本領域技術人員熟知的多種方法製備。下面的方案A概述了 本發明化合物的一個示例性合成途徑。 可用本發明的化合物、組合物和方法治療的疾病包括但不限於以下疾病疼痛SlP增加神經元對辣椒素的反應性SlP通路、S1P3、SlPl在多個疼痛模型(EHT/AGN)中失調青光眼S1P3亞型在原代人小梁網細胞中表達，SlP可通過改變旁細胞(paracellular)滲 透性而將經灌流豬眼中的房水流暢係數降低> 30% (見IOVS 45，2263 ;2004)。乾眼病/免疫學在不影響T細胞增殖的情況下誘導淋巴細胞匯集(sequestration)。血管發生病S1P3受體亞型在血管內皮細胞中表達；SlPl和S1P3的siRNA敲除抑制血管發生。 SlP還促進血管內皮細胞遷移，並促進屏障的裝配和完整。心血管病(S1P3)「敲除」 S1P3的小鼠沒有SlP誘導的肺水腫。本發明的化合物可以藥學有效劑量給藥。所述劑量一般為達到所需治療效果所必 需的最小劑量；在慢性疼痛的治療中，此量粗略地為將所述疼痛導致的不適降低至可容忍 程度所必需的量。通常，所述劑量為I-IOOOmg/天；更優選地為10-500mg/天。然而，在任 何給定病例中，所述化合物的實際給藥量由醫師考慮有關情況如疼痛嚴重程度、患者的年 齡和體重、患者的綜合身體狀況、疼痛的原因以及給藥途徑而確定。所述化合物可用於治療哺乳動物尤其是人類的疼痛。急性疼痛和慢性疼痛都可通 過給予本發明的化合物和組合物來治療。「急性疼痛」是指由傷害(如割傷、壓傷、燒傷)或 者由化學刺激(如接觸辣椒中的活性成分辣椒素)引起的即時的通常高閾值的疼痛。「慢 性疼痛」是指急性疼痛以外的疼痛，例如，並非限制地，神經性疼痛、內臟痛(包括由克羅恩 病和過敏性腸綜合症(IBS)引起的疼痛)以及牽涉性疼痛。優選地，患者可以口服任何可接受的形式例如片劑、液體劑、膠囊劑、粉劑等形式 的所述化合物。然而，其他途徑也是需要的或必需的，特別是在患者感到噁心的情況下。這 些其他途徑可包括，無一例外地，經皮、非經腸、皮下、鼻內、鞘內、肌內、靜脈內和直腸內遞 藥方式。此外，可將製劑設計為在一段給定時間內延遲釋放活性化合物，或者精確控制在治療過程中的給定時間釋放的藥物量。在本發明的另一個實施方案中，提供了藥物組合物，其含有在其可藥用載體中的 至少一種本發明化合物。術語「可藥用」是指載體、稀釋劑或賦形劑必須與製劑的其他成分 相容並對其接受者無害。本發明的藥物組合物可以固體、溶液、乳劑、分散劑、膠粒、脂質體等形式使用，其 中所得組合物含有一種或多種本發明的被芳基和/或雜芳基取代的吲哚作為活性成分，所 述化合物以與適於經腸或非經腸施用的有機或無機載體或賦形劑的混合物的形式存在。本 發明的被芳基和/或雜芳基取代的吲哚可例如與片劑、丸劑、膠囊劑、栓劑、溶液、乳劑、懸 液以及適於使用的任何其他形式的通常無毒的可藥用載體組合。可使用的載體包括葡萄 糖、乳糖、阿拉伯膠、明膠、甘露醇、澱粉糊、三矽酸鎂、滑石、玉米澱粉、角蛋白、膠態二氧化 矽、馬鈴薯澱粉、尿素、中鏈長甘油三酯、葡聚糖以及其他適用於生產固體、半固體或液體形 式製劑的載體。此外，還可使用助劑、穩定劑、增稠劑和著色劑以及香料。所述藥物組合物 包含足以對病變或病情產生所需效果的量的本發明的被芳基和/或雜芳基取代的吲哚。含有本發明的被芳基和/或雜芳基取代的吲哚的藥物組合物可為適於口服使用 的形式，例如，片劑、錠劑、糖錠、水性或油性懸液、可分散粉末或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊、或 者糖漿或酏劑形式。擬口服使用的組合物可根據本領域已知的用於生產藥物組合物的任何 方法製備，這些組合物可含有一種或多種選自以下的試劑以提供藥學美觀和適口的製劑 甜味劑如蔗糖、乳糖或糖精，芳香劑如薄荷、冬青油或櫻桃油，著色劑以及防腐劑。含有本發 明的被芳基和/或雜芳基取代的吲哚的片劑也可由已知方法生產，所述化合物以與無毒可 藥用賦形劑的混合物的形式存在。所用的賦形劑可為，例如，(1)惰性稀釋劑如碳酸鈣、乳 糖、磷酸鈣或磷酸鈉；(2)粒化劑和崩解劑如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或褐藻酸；(3)粘合劑如 西黃蓍膠、玉米澱粉、明膠或阿拉伯膠，以及(4)潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。所述片 劑可以沒有包衣，或可通過已知技術使之具有包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而 提供在一段較長時間內的持續作用。例如，可採用時間延遲材料如甘油單硬脂酸酯或甘油 雙硬脂酸酯。在某些情況下，口服用製劑可以硬明膠膠囊的形式存在，其中本發明化合物與惰 性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合。它們也可以軟明膠膠囊的形式存在，其中本 發明化合物與水性或油性介質如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。所述藥物組合物可以為注射用無菌懸液形式。這種懸液可使用合適的分散劑或潤 溼劑和助懸劑根據已知方法製成。注射用無菌製劑也可為無毒非經腸用稀釋劑或溶劑中的 注射用無菌溶液或懸液，如作為1，3_ 丁二醇中的溶液。無菌不揮發性油通常用作溶劑或 助懸介質。為此，可使用任何溫和的不揮發性油，包括合成的單甘油酯或雙甘油酯，脂肪酸 (包括油酸)，天然植物油如芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油等，或合成的脂肪運載體如油 酸乙酯等。還可根據需要加入緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑等。本發明的被芳基和/或雜芳基取代的吲哚也可以直腸給藥用栓劑形式給藥。這些 組合物可通過將本發明化合物與合適的非刺激性賦形劑如可可脂、合成的聚乙二醇的甘油 酯混合而製備，所述賦形劑在常溫下為固態但在直腸腔中液化和/或溶解以釋放藥物。由於各受試者在症狀的嚴重程度上可能表現出很大差異，並且每種藥物有其獨特 的治療特性，因此針對各受試者所採用的給藥精確方式和劑量留待醫師決定。
本文所述的化合物和藥物組合物可用作這樣的藥劑，即在哺乳動物(包括人類) 中治療和/或緩解用1-磷酸-鞘氨醇受體的激動劑或拮抗劑治療起作用的疾病和病情的 藥劑。因此，在本發明的其他實施方案中，提供用於治療與1-磷酸-鞘氨醇受體調變相關 的疾病的方法。這些方法可例如通過將含有治療有效量的至少一種本發明化合物的藥物組 合物給予對其有所需的受試者而進行。本文所用的術語「治療有效量」是指藥物組合物引 發對其有所需的受試者的生物學或醫學反應的量，其為研究者、獸醫、醫生或其他臨床醫務 人員所探尋。在某些實施方案中，對其有所需的受試者為哺乳動物。在某些實施方案中，所 述哺乳動物為人類。
1權利要求
一種具有如下結構的化合物或者其可藥用鹽其中各Ar獨立地為取代或未取代的芳基或雜芳基；各L獨立地為亞烷基、亞烯基、氧化亞烷基、氧化亞烯基、氨基亞烷基或氨基亞烯基；R1為低級烷基或烷基醯基或者羥烷基；各R2獨立地為H、低級烷基、滷素、三氟甲基、低級烯基、低級炔基、環烷基、 CN、 CH2CN、 CH2SR3、 CH2N(R3)2、 CH2OR3、 CH＝NOR3、 OR3、 SR3、 N(R3)2、 C(O)R4、雜環、取代雜環、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基；或者R2為其中R5為 CO2H或PO3H2並且p為0 2；或者當n為2時，各R2與其所連接的碳原子一起形成芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、環烷基或取代環烷基；各R3獨立地為H、低級烷基、環烷基、烯丙基、苯基、取代苯基、雜芳基或取代雜芳基；各R4獨立地為H、低級烷基、環烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、苯基、取代苯基、雜芳基、取代雜芳基或三氟甲基；E為O或Sx為0或1；並且n為0 5。FPA00001138552700011.tif,FPA00001138552700012.tif
2.權利要求1的化合物，其中χ為1。
3.權利要求2的化合物，其中E為0。
4.權利要求1的化合物，其中各Ar獨立地選自苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、 三嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、萘基、 喹啉基、1，2，3，4_四氫化萘基、苯並二氫吡喃基、二氫苯並噻喃基、四氫喹啉基、二氫萘基、 四氫萘基、苯並吡喃基、1，2_苯並硫吡喃基、二氫喹啉基、2，3_ 二氫化茚基、二氫苯並呋喃 基、二氫苯並噻吩基、茚基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並吡喃基或香豆冉酮基。
5.權利要求1的化合物，其中各取代芳基或取代雜芳基都帶有選自以下基團的取代 基烷基、烯基、炔基、羥基、氧基、烷氧基、巰基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳氧基、滷素、 滷代烷基、氰基、硝基、硝酮基、氨基、低級烷基氨基、低級二烷基氨基、醯氨基、疊氮基、醯基(-C(O)R6)、烷氧基甲基、巰基(-S-R6)、亞硫醯基(-S(O)-R6)、磺醯基(-S(O)2-R6)、氨磺 醯基(-S(O)2N(R6)2)、碳酸酯基(-OC(O)-O-R6)、氧醯基(-OC(O)-R6)、羧基(-C(O)OH)、酯基 (-C(O)OR6)、氨基甲酸酯基(-OC(O)-N(R6)2)，其中R6為H或低級烷基、低級烯基、低級炔基、 芳基、雜芳基或雜環。
6.權利要求5的化合物，其中所述取代基選自烷基、滷素或滷代烷基。
7.權利要求6的化合物，其中所述取代基為氟或三氟甲基。
8.權利要求1的化合物，其中各Ar獨立地為苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基或噁唑基。
9.
10.一種藥物組合物，其含有在其可藥用載體中的至少一種權利要求1的化合物。
11.用於治療與1-磷酸-鞘氨醇受體調變相關的疾病的方法，包括將含有治療有效量 的至少一種權利要求1的化合物的藥物組合物給予對其有所需的受試者。
12.權利要求11的方法，其中所述疾病為疼痛、青光眼、乾眼、血管發生病、心血管病或 傷口癒合。
13.權利要求11的方法，其中所述疾病為慢性疼痛。
14.權利要求11的方法，其中所述疾病為急性疼痛。
15.權利要求11的方法，其中所述藥物組合物通過口服給藥。
16.用於治療與1-磷酸-鞘氨醇受體調變相關的疾病的方法，包括將治療有效量的至 少一種權利要求1的化合物，或其任何組合、或其可藥用鹽、水合物、溶劑合物、晶形以及其 各種異構體、對映異構體和非對映異構體給予對其有所需的受試者。
17.權利要求16的方法，其中所述疾病為疼痛、青光眼、乾眼、血管發生病、心血管病或 傷口癒合。
18.權利要求16的方法，其中所述疾病為慢性疼痛。
19.權利要求16的方法，其中所述疾病為急性疼痛。
全文摘要
本發明提供可用作1-磷酸-鞘氨醇激動劑或拮抗劑的定義明確的被芳基和/或雜芳基取代的吲哚。因此，本文所述的化合物可用於治療多種與1-磷酸-鞘氨醇調變相關的疾病。
文檔編號C07D513/04GK101918360SQ200880116310
公開日2010年12月15日 申請日期2008年9月18日 優先權日2007年9月24日
發明者J·E·唐奈羅, R·L·比爾德, 袁海卿 申請人:阿勒根公司