注射用頭孢噻肟鈉和他唑巴坦鈉複方製劑的製作方法

2023-10-20 01:30:07 2

專利名稱：注射用頭孢噻肟鈉和他唑巴坦鈉複方製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種由頭孢噻肟鈉和他唑巴坦鈉組成的複方製劑。
背景技術：
各種微生物感染是引起人類疾病的主要因素之一，自從人類發明了抗菌藥物以來，人類戰勝了許多細菌引起的疾病。幾十年來，人類發明了大量的抗菌藥物，目前臨床應用的已經不下200種之多，並且仍以每年平均10種以上新的抗菌藥物問世的速度在增長。隨著抗菌藥物的廣泛應用，細菌耐藥性的產生已成為臨床治療中的難題。細菌在大範圍選擇性壓力下，保留了它們中最耐藥的菌株，而這種耐藥性可以在細菌間傳播，耐藥細菌又能在全世界範圍內傳播，因而多重耐藥菌株的感染導致患者死亡的報導在逐漸增多。
β-內醯胺類抗生素是臨床應用最多、最重要的一類抗生素這類藥物的優點是抗菌廣譜、毒副作用較少見，但因此類藥物在臨床應用已有很長的歷史，某些品種的耐藥情況也比較嚴重。所有的β-內醯胺類抗生素都具有一典型或不典型的β-內醯胺環，該環為抗生素的主要活性部位，此環一旦被水解破壞，抗菌素就將失去抗菌活性。β-內醯胺酶的產生是引起該類藥物耐藥性產生的主要原因。為了克服產β-內醯胺酶細菌所造成的臨床耐藥性感染，研製頭孢菌素與β-內醯胺酶抑制劑的複方製劑已成為該領域的研究熱點。
他唑巴坦鈉是不可逆競爭性β-內醯胺酶抑制劑，具有廣譜的β-內醯胺酶抑制作用，能有效抑制革蘭陰性菌產生的各種質粒介導的β-內醯胺酶，如TEM-1、2，OXA-1、2、3，SHV-1，HMS-1，PSE-3、4等，對肺炎克雷伯菌、變形桿菌、擬桿菌產生的染色體介導的β-內醯胺酶以及葡萄球菌產生的青黴素酶也有抑制作用。對Mitsuhashi和Yamaguchi分類的青黴素酶(Pcase)和頭孢菌素酶(CEPase)和頭孢呋辛酶(Cxase)抑制作用強於舒巴坦鈉。
頭孢噻肟鈉是第三代頭孢菌素，具有廣譜抗菌作用，該藥對腸桿菌科細菌具有極強抗菌活性；產β-內醯胺酶和不產β-內醯胺酶的流感桿菌、淋球菌、肺炎球菌、A組和B組溶血型鏈球菌均對其高度敏感；對綠膿桿菌和厭氧菌有低度抗菌作用；對肺炎鏈球菌、產青黴素酶和不產酶金黃色葡萄球菌均仍有較好抗菌作用。頭孢噻肟鈉對多種β-內醯胺酶穩定，某些超廣譜質粒介導β-內醯胺酶可水解頭孢素及單醯胺類抗生素，特別表現為相應的產酶菌對頭孢噻肟鈉耐藥。從臨床感染性疾病分離的常見革蘭陰性菌如大腸埃希菌、不動桿菌屬、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、銅綠假單胞菌、變形桿菌屬、產氣腸桿菌、枸櫞酸桿菌屬，均對頭孢噻肟鈉不同程度耐藥，耐藥率為7％-87.5％，總耐藥率為25％。

發明內容
本發明的目的在於提供一種對耐藥菌株具有協同和累加抗菌作用的複方製劑。
本發明的注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉是由頭孢噻肟鈉和他唑巴坦鈉組成的複方製劑。
頭孢噻肟鈉的化學名為(6R，7R)-3-[(乙醯氧基)甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亞氨基)乙醯氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽，其英文名稱為Cefotaxime Sodium，分子式為C16H16N5NaO7S2，化學結構式如下 他唑巴坦鈉的化學名為(2S-(2α，3β，5α)-3-甲基-7氧代-3-(1H-1，2，3-三唑-1-甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3，2，0]庚烷-羧酸鈉-4，4二氧化物，其英文名稱Tazobactam Sodium，分子式為C10H12N4NaO5S，化學結構式如下 頭孢噻肟鈉是第三代頭孢菌素，具有廣譜抗菌作用，他唑巴坦鈉是半合成的β-內醯胺酶抑制劑。本發明不同配比的頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉對金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞的MIC均較相應配比頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉及單組分頭孢噻肟鈉小。通過體外抗菌試驗發現，頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉對所試產酶金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大腸埃希菌、綠膿桿菌、其它假單胞菌，嗜麥芽窄食單胞菌、不動桿菌屬、腸桿菌屬、肺炎克雷伯菌、其它克雷伯菌、沙雷屬菌的抗菌活力均顯著強於單組分頭孢噻肟鈉；體內抗菌試驗也發現頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉可顯著提高對所試產酶金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌和綠膿桿菌的體內抗菌效果，而急性和長期毒性試驗顯示，頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉複方製劑不增加單組分頭孢噻肟鈉、他唑巴坦鈉的毒性。
注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉複方製劑具有充分的臨床、文獻和動物試驗依據，可增強臨床抗菌效果，而不增加不良反應的發生，將具有重大的社會效益及經濟效益。
具體實施方案以下結合實施例具體說明本發明的內容。
由頭孢噻肟鈉和他唑巴坦鈉按5∶1(重量比)配比組成複方製劑。首先製備他唑巴坦鈉，由他唑巴坦鈉200g與注射用水製成混合懸浮液，加入碳酸氫鈉溶液調節PH值至6.3±0.1得到他唑巴坦鈉溶液，經過注射用活性炭脫色、除菌濾過、冷凍乾燥得到他唑巴坦鈉凍乾粉，粉碎後得到他唑巴坦鈉粉；再將頭孢噻肟鈉1000g與他唑巴坦鈉混合均勻，分裝1000瓶，即得頭孢噻肟鈉和他唑巴坦鈉按5∶1(重量比)配比組成複方製劑。
體內抗菌試驗顯示5∶1配比頭孢噻肟鈉和他唑巴坦鈉複方製劑可顯著提高頭孢噻肟鈉單用對產酶金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌和綠膿桿菌的體內抗菌效果，對產酶金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌和綠膿桿菌的ED50分別為157.1、5.2、219.1mg/kg，比單組分頭孢噻肟鈉分別低2.3、12.8、2.7倍；體外抗菌試驗顯示，5∶1配比頭孢噻肟鈉和他唑巴坦鈉複方製劑對所試產酶金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌大腸埃希菌和綠膿桿菌、其它假單胞菌(包括施氏假單胞菌、洋蔥假單胞菌、惡臭假單胞菌)、嗜麥芽窄食單胞菌、不動桿菌屬、腸桿菌屬、肺炎克雷伯菌、沙雷屬菌的抗菌活力均顯著強於單組分頭孢噻肟鈉。
權利要求
1.一種注射用頭孢噻肟鈉和他唑巴坦鈉複方製劑，其特徵在於，該複方製劑包括頭孢噻肟鈉和他唑巴坦鈉，其中頭孢噻肟鈉和他唑巴坦鈉的重量比為5∶1。
全文摘要
本發明涉及一種注射用頭孢噻肟鈉和他唑巴坦鈉複方製劑，其特徵在於，該複方製劑由頭孢噻肟鈉和他唑巴坦鈉組成，頭孢噻肟鈉和他唑巴坦鈉的重量比為5∶1。本發明的頭孢噻肟鈉和他唑巴坦鈉複方製劑對耐藥菌株具有協同和累加抗菌作用，具有充分的臨床、文獻和動物試驗依據，可增強臨床抗菌效果，而不增加不良反應的發生，將具有重大的社會效益及經濟效益。
文檔編號A61P31/04GK1425376SQ0212582
公開日2003年6月25日 申請日期2002年8月14日 優先權日2002年8月14日
發明者閻彬 申請人:海南國瑞堂製藥有限公司