適用於神經變性疾病治療的哌啶、哌嗪或者嗎啉或它們的7元類似物的二聚化合物的製作方法

2023-10-10 03:11:24 2

專利名稱：適用於神經變性疾病治療的哌啶、哌嗪或者嗎啉或它們的7元類似物的二聚化合物的製作方法
神經營養蛋白，比如神經生長因子(NGF)、源於大腦的生長因子(BDNF)、神經營養因子3(NT3)和神經營養因子4(NT4)介導神經元的生存、分化、生長和死亡。它們連接兩種結構不相關的細胞表面受體，原肌凝蛋白相關激酶(Trk)受體和p75神經營養蛋白受體(p75NTR)(Kaplan D.R.和Miller F.D.(2000)Current Opinion inNeurobiology 10，381-391)。通過激活上述兩種類型的受體，神經營養蛋白介導正和負生存信號。NGF以高親合性與TrkA結合，BDNF對TrkB具有高親合性，NT-3優先與TrkC結合。將神經營養蛋白結合至Trk受體需要具有神經營養活性。P75NTR，TNF受體超家族中的一員，是要進行描述的第一類神經營養蛋白受體。它以類似的親合性與所有的神經營養蛋白結合。P75NTR最初被描述為一種正TrkA活性調節劑。它們的共表達導致了NGF對TrkA受體親合性的增加、NGF-介導的TrkA活化和配體特異性。P75NTR還可以自身產生信號和促進多種細胞類型的細胞死亡。Coulson E.J.，Reid K.和Bartlett P.F.(1999)Molecular Neurobiology 20，29-44)。
神經營養蛋白和可能的治療意義神經營養蛋白在調節具體功能的存在、分化和維持中具有充分證實的作用，並且有時在覆蓋神經元數目中具有充分證實的作用。在胚胎發育和成熟期期間，神經營養蛋白除了具有上述作用之外，日益增多的證據表明神經營養蛋白涉及神經元增塑性過程中。這些研究提出了幾種可能的治療學應用。已經表明，在多種神經變性疾病的體外和體內模型中，神經營養蛋白可以保護和挽救某些神經元組，所述神經變性疾病比如阿爾茨海默氏病、帕金森氏症、肌萎縮性側索硬化(ALS)、中分和末梢神經病變(Chao M.V.(2003)Nature ReviewsNeuroscience 4，299-309；Dawbarn D.和Allen S.J.(2003)NeuropathologyApplied Neurobiology 29，211-230)。
此外，近年來的累積證據表明，p75NTR在一些CNS主要病症(比如，中風、阿爾茨海默氏疾病、ALS、癲癇症、脊髓損傷(SCI)、多發性腦硬化(MS)、運動神經元病(MND)和其它神經變性疾病)中發生的神經元死亡中起著關鍵性作用(Park等人(2000)Journal ofNeuroscience 20，9096-9103；Oh等人(2000)Brain Research 853，174-185；Lowry等人(2001)Journal of Neuroscience Research 64，11-17；Sedel等人(1999)European Journal of Neuroscience 11，3904-3912；Dowling等人(1999)Neurology 53，1676-1682)，並且最近發現，NGF在疼痛，特別是手術後術後疼痛中起著重要作用(Zahn等人2004，TheJournal of Pain 5(3)；157-163)。基於上述原因，人們對增強神經營養蛋白活性的小分子或者與神經營養蛋白具有類似作用的小分子具有很大興趣(Massa等人(2002)Journal of Molecular Neuroscience 19，107-111；Saragovi和Burgess(1999)Expert Opinion on TherapeuticPatents 9，737-751)。
試驗證據源於雞胚胎脊神經後根神經節(DRG)的末梢神經元被廣泛用於神經營養因子以及其它具有神經營養活性的分子的體外表徵中。雞DRG神經元的存活可以通過不同的神經營養因子得到證實，比如神經生長因子(NGF)(Le vi-Montalcini R.和Angeletti P.U.(1968)Physiological Reviews 48，534-569)、源於大腦的神經營養因子(BardeY.A.等人(1982)EMBO Journal 1，549-553)和睫狀神經營養因子(CNTF)(Barbin G.等人(1984)Journal of Neurochemistry 43，1468-1478)。具有神經營養活性的小分子(比如K-252a和CEP-1347)也證實了DRG神經元的存在(Borasio G.D.(1990)Neuroscience Letters108，207-212；Borasio G.D.等人(1998)Neuroreport 9，1435-1439)。作為神經營養蛋白的生物檢測劑，在8～10天胚胎中分離的雞胚胎分離DRG神經元的原始培養物已經在許多實驗室中得到了成功應用。所述測定確定了化合物對DRG神經元的生存影響，並且其基於螢光Calcein-AM測定(He W.等人(2002)BioorganicMedicinal Chemistry10，3245-3255)。上述測定，將神經元的功能響應確定為生存的數量測度，會具有極少假陽性的優點。使用雞DRG神經元原始培養物的HTS運動，使得具有神經營養活性的化合物(神經元生存者)得到了識別。經鑑定，最有效的化合物屬於一系列「對稱化合物」。
本發明涉及式(I)化合物 其N-氧化物形式、藥學上可接受的加成鹽和立體化學異構形式，其中n為0、1或者2；m表示0、1、2或者3；Z表示C、N或者O，特別是Z表示CH2；-X-表示C2-4炔基、任選被羥基取代的C1-12烷基或者X表示下式的二價基團 其中-X1-表示C1-12烷基、苯基或者選自 的二價基團；-X2-表示C1-12烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、苯基或者下式 的二價基團；-X3-表示苯基或者選自
的二價基團；R1和R2各自獨立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷基-羰基-、Ar1-羰基-、Het1、Ar2或者被Het2或者Ar3取代的C1-4烷基-羰基-；或者R1和R2與連接它們的氮原子合起來形成選自嘧啶基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、苯並_唑基、苯並咪唑基、喹唑啉基、喹啉基或苯並噻唑基的雜環，其中所述雜環任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羰基、Ar5、氨基、單或者二取代的(C1-4烷基)-氨基-、羥基、滷素、多滷代C1-4烷氧基-、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-和苯基的取代基所取代；R3獨立地表示羥基或者C1-4烷氧基-；Het1表示選自吡啶基、二氫吲哚基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、噻唑基、吡啶基、苯並異_唑基、苯並_唑基、_二唑基或者噻二唑基的雜環，其中所述Het1任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羥基、滷素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-和被滷素取代的C1-4烷氧基的取代基所取代；Het2表示選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基、苯並異_唑基、苯並_唑基或者噻二唑基的雜環，其中所述Het2任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羥基、滷素、Het4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-和被滷素取代的C1-4烷氧基的取代基所取代；Het3表示選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或者噻二唑基的雜環；Het4表示選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或者噻二唑基的雜環，其中所述Het4任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羥基、滷素、C1-4烷基-和C1-4烷氧基-的取代基所取代；Ar1、Ar2和Ar3各自獨立地表示任選被滷素、氨基、Het3、C1-4烷基羰基-、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者被一個、兩個或者三個滷素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；特別是Ar1、Ar2和Ar3各自獨立地表示任選被滷素、C1-4烷基或者C1-4烷氧基-取代的苯基；Ar4表示任選被滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一個、兩個或者三個滷素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；
Ar5表示任選被C1-4烷氧基-或者C3-6環烷基氧基-所取代的苯基。
本文先前使用的術語-氧代或者羰基是指與其連接的碳原子形成羰基部分的(＝O)；-滷素為氟、氯、溴和碘的統稱；-C1-4烷基定義為具有1～4個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，比如，例如為甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基和2，2-二甲基乙基等等；-C1-6烷基意指包括C1-4烷基及其具有6個碳原子的高級同系物，比如，例如為己基、1，2-二甲基丁基和2-甲基戊基等等；C1-4烷氧基定義為具有1～4個碳原子和1個氧原子的直鏈或者支鏈飽和烴基，比如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙氧基和2-甲基丙氧基等等。
在上述定義和下文中提及的雜環意指包括其所有可能的異構形式，例如，三唑基還包括1，2，4-三唑基和1，3，4-三唑基；_二唑基包括1，2，3-_二唑基、1，2，4-_二唑基、1，2，5-_二唑基和1，3，4-_二唑基；噻二唑基包括1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基和1，3，4-噻二唑基。
此外，在上述定義和下文中提及的雜環可以通過任何適當的環碳原子或者雜原子連接在式(I)分子的剩餘部分上。由此，例如，當雜環為咪唑基時，其可以為1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基；當它為噻唑基時，其可以為2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基；當它為苯並噻唑基時，其可以為2-苯並噻唑基、4-苯並噻唑基、5-苯並噻唑基、6-苯並噻唑基和7-苯並噻唑基。
如上文中記載的藥學上可接受的酸加成鹽意指包含式(I)化合物可以形成的治療活性的無毒酸加成鹽形式。所述酸加成鹽可以通過用適當的酸處理鹼形式而獲得。適當的酸包括，例如，無機酸，比如氫滷酸(例如，氫氯酸或者氫溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸等等；或者有機酸，比如，例如為乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、焦葡萄酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環已烷基氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸和雙羥萘酸等等。
如上文中所記載的藥學上可接受的加成鹽意指包括式(I)化合物能夠形成的治療活性的無毒鹼加成鹽形式。上述鹼加成鹽形式的實例為，例如，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽以及與藥學上可接受的胺形成的鹽，所述胺比如，例如為氨、烷基胺、N，N′-雙苄基乙撐二胺、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺、胺基酸(例如，精氨酸、賴氨酸)。
通過用適當的鹼或者酸處理，上述鹽形式可以可逆地轉化為游離酸或者游離鹼形式。
如上文中所應用的術語「加成鹽」還包括式(I)化合物及其鹽可以形成的溶劑化物。所述溶劑化物例如為水合物和醇化物等等。
在本文中應用的術語「立體化學異構形式」定義為式(I)化合物可以具有的可能的各種異構以及構象形式。除非另作說明或者表明，化合物的化學命名表示所有可能的立體化學和構象異構形式的混合物，所述混合物包括基本分子結構的所有非對映異構體、對映異構體和/或構象異構體。式(I)化合物的所有立體化學異構形式(純形式或者相互混合的混合物形式)都意圖包括的本發明範圍之內。
式(I)化合物的N-氧化物形式意指包括其中一個或者幾個氮原子被氧化為N-氧化物的式(I)化合物。
本發明化合物的具體組由其中適用一種或者多種以下限定的式(I)化合物組成；-X-表示C2-4炔基、任選被羥基取代的C1-12烷基或者X表示下式的二價基團 其中-X1-表示C1-12烷基、苯基或者選自 的二價基團；-X2-表示C1-12烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、苯基或者式 的二價基團；-X3-表示苯基或者選自 的二價基團；n表示1；m表示0、1或者2；特別是m表示0；R1和R2各自獨立地表示氫、C1-4烷基、Ar1-羰基-、Het1、Ar2或者被任選被Het2或者Ar3取代的C1-4烷基-羰基-；或者R1和R2與連接它們的氮原子合起來形成選自吲哚基、二氫吲哚基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並異_唑基或者氧代二唑基的雜環，其中所述雜環任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、羰基、Ar5和滷素的取代基所取代；特別是R1和R2與連接它們的氮原子合起來形成選自二氫吲哚基、苯並咪唑基或者苯並噻唑基的雜環，其中所述雜環任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羥基、滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-和苯基的取代基所取代；Het1表示選自吡啶基、二氫吲哚基、吲哚基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、噻唑基、噻二唑基或者苯並異_唑基的雜環，其中所述Het1任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羥基、滷素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-和C1-4烷氧基-的取代基所取代，其中所述C1-4烷氧基-任選被滷素取代；特別是Het1表示選自吡啶基、二氫吲哚基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、噻唑基或者噻二唑基的雜環，其中所述Het1任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羥基、滷素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-和被滷素取代的C1-4烷氧基-的取代基所取代；Het2表示選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或者噻二唑基的雜環；Ar1、Ar2和Ar3各自獨立地表示任選被滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一個、兩個或者三個滷素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；特別是Ar1、Ar2和Ar3各自獨立地表示任選被滷素、C1-4烷基或者C1-4烷氧基-所取代的苯基；特別是Ar1表示任選被滷素、氨基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基-所取代的苯基；Ar2表示任選被滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者Het3C1-4烷基-羰基-取代的苯基；特別是Ar2表示被滷素取代的苯基；和Ar3表示任選被滷素、C1-4烷基或者C1-4烷氧基-所取代的苯基；Ar4表示任選被滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者被一個、兩個或者三個滷素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar5表示任選被C1-4烷氧基-或者C3-6環烷氧基-所取代的苯基。
本發明有益的一組化合物涉及以下式(I′)化合物 其N-氧化物形式、藥學上可接受的加成鹽和立體化學異構形式，其中n表示1或者2；m表示0、1、2或者3；-X-表示C2-4炔基、任選被羥基取代的C1-12烷基或者X表示以下的二價基團 其中-X1-表示C1-12烷基、苯基或者選自 的二價基團；
-X2-表示C1-12烷基、C1-4烷氧基 C1-4烷基、苯基或者式 的二價基團；-X3-表示苯基或者選自 的二價基團；R1和R2各自獨立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷基-羰基-、Ar1-羰基-、Het1、Ar2或者被Het2或者Ar3取代的C1-4烷基-羰基-；或者R1和R2與連接它們的氮原子合起來形成選自嘧啶基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、苯並_唑基、苯並咪唑基、喹唑啉基、喹啉基或者苯並噻唑基的雜環，其中所述雜環任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自以下的取代基所取代羰基、Ar5、氨基、單或者二取代(C1-4烷基)-氨基-、羥基、滷素、多滷代C1-4烷氧基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基羰基-和苯基；R3獨立地表示羥基或者C1-4烷氧基-；Het1表示選自吡啶基、二氫吲哚基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、噻唑基、吡啶基、苯並異_唑基、苯並_唑基、_二唑基或者噻二唑基的雜環，其中所述Het1任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羥基、滷素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-和被滷素取代的C1-4烷氧基-的取代基所取代；Het2表示選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基、苯並異_唑基、苯並_唑基或者噻二唑基的雜環，其中所述Het2任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羥基、滷素、Het4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-和被滷素取代的C1-4烷氧基的取代基所取代；Het3表示選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或者噻二唑基的雜環；Het4表示選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或者噻二唑基的雜環，其中所述Het4任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羥基、滷素、C1-4烷基-和C1-4烷氧基-的取代基所取代；Ar1、Ar2和Ar3各自獨立地表示任選被滷素、氨基、Het3、C1-4烷基羰基-、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一個、兩個或者三個滷素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；特別是Ar1、Ar2和Ar3各自獨立地表示任選被滷素、C1-4烷基或者C1-4烷氧基所取代的苯基；Ar4表示任選被滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一個、兩個或者三個滷素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar5表示任選被C1-4烷氧基-或者C3-6環烷基氧基-所取代的苯基。
本發明還涉及式(I′)化合物，其中適用一種或者多種以下限定n表示1；m表示0；R1和R2各自獨立地表示氫、C1-4烷基、Ar1-羰基-、Het1、Ar2或者任選被Het2或者Ar3取代的C1-4烷基羰基-；或者R1和R2與連接它們的氮原子合起來形成選自吲哚基、二氫吲哚基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並異_唑基或者氧代二唑基的雜環，其中所述雜環任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羥基、C1-4烷基、羰基、C1-4烷氧基羰基、Ar5和滷素的取代基所取代；Het1表示選自吡啶基、二氫吲哚基、吲哚基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、噻唑基、噻二唑基或者苯並異_唑基的雜環，其中所述Het1任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自滷素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-和C1-4烷氧基-的取代基所取代，所述C1-4烷氧基-任選被滷素取代；Het2表示選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或者噻二唑基的雜環；Ar1、Ar2和Ar3各自獨立地表示任選被滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一個、兩個或者三個滷素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar4表示任選被滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一個、兩個或者三個滷素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar5表示任選被C1-4烷氧基-或者C3-6環烷氧基-所取代的苯基。
本發明另一組式(I)化合物由其中適用一種或者多種以下限定的式(I)化合物組成；n表示1；m表示0；Z表示CH2；R1和R2各自獨立地表示氫、C1-4烷基、Ar1-羰基-、Het1、Ar2或者任選被Het2或者Ar3取代的C1-4烷基羰基-；或者R1和R2與連接它們的氮原子合起來形成選自吲哚基、二氫吲哚基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並異_唑基或者氧代二唑基的雜環，其中所述雜環任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羥基、C1-4烷基、羰基、C1-4烷氧基羰基-、Ar5和滷素的取代基所取代；Het1表示選自吡啶基、二氫吲哚基、吲哚基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、噻唑基、噻二唑基或者苯並異_唑基的雜環，其中所述Het1任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自滷素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-和C1-4烷氧基-的取代基所取代，所述C1-4烷氧基任選被滷素取代；Het2表示選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或者噻二唑基的雜環；Ar1、Ar2和Ar3各自獨立地表示任選被滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一個、兩個或者三個滷素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar4表示任選被滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一個、兩個或者三個滷素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar5表示任選被C1-4烷氧基-或者C3-6環烷基氧基-所取代的苯基。
根據本發明的另一重要組化合物為其中適用一種或者多種以下限定的式(I)或者式(I′)化合物n表示1；m表示0；對於式(I)化合物Z表示C，特別是CH2；R1和R2各自獨立地表示氫、C1-4烷基、Ar1-羰基-、Het1、Ar2或者被Het2或Ar3取代的C1-4烷基羰基-；或者R1和R2與連接它們的氮原子合起來形成選自吲哚基、二氫吲哚基或者苯並咪唑基的雜環，其中所述雜環任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羰基、羥基或者滷素的取代基所取代；Het1表示選自吡啶基、二氫吲哚基、苯並噻唑基、噻唑基或者噻二唑基的雜環，其中所述Het1任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自滷素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-和被滷素取代的C1-4烷氧基-的取代基所取代；Het2表示噻吩基；Ar1表示任選被滷素或者C1-4烷氧基-取代的苯基；Ar2表示任選被滷素或者C1-4烷氧基-取代的苯基；Ar3表示任選被滷素或者C1-4烷基-取代的苯基；Ar4表示任選被C1-4烷基-所取代的苯基。
本發明還涉及式(I)或者(I′)重要化合物，其中m表示0；對於式(I)化合物Z表示C或N，特別是C，更特別是CH2；n表示1；-X-表示C2-4炔基、任選被羥基取代的C1-12烷基或者-X-表示如上所定義的式(a)、(b)或者(c)的二價基團；其中-X1-表示C1-12烷基或者選自如上關於式(I)化合物所定義的(d)或者(e)的二價基團；-X2-表示C1-12烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、苯基或者如以上關於式(I)化合物所定義的式(g)二價基團；-X3-表示苯基或者選自如以上關於式(I)所定義的式(g)、(h)和(i)的二價基團；R1和R2各自獨立地表示氫、C1-4烷基或者R1和R2與連接它們的氮原子合起來形成選自吲哚基、二氫吲哚基或者苯並咪唑基的雜環，其中所述雜環任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羰基、羥基或者滷素的取代基所取代；Het1表示選自吡啶基、二氫吲哚基或者苯並噻唑基的雜環，其中所述Het1任選被滷素、Ar4或者多滷代C1-4烷氧基-所取代；Het2表示噻吩基；Ar1表示任選被滷素或者C1-4烷氧基-所取代的苯基；Ar2表示任選被滷素或者C1-4烷氧基-取代的苯基；Ar3表示任選被滷素或者C1-4烷基-取代的苯基；或者
Ar4表示任選被C1-4烷基-所取代的苯基。
據此，本發明的目的是提供式(I」)化合物 其N-氧化物形式、藥學上可接受的加成鹽和立體化學異構形式，其中-X-表示C2-4炔基、任選被羥基取代的C1-12烷基或者X表示下式的二價基團 其中-X1-表示C1-12烷基、苯基或者選自 的二價基團；-X2-表示C1-12烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、苯基或者式 的二價基團；-X3-表示苯基或者選自 的二價基團；R1和R2各自獨立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷基-羰基-、Ar1-羰基-、Het1、Ar2或者被任選被Het2或者Ar3取代的C1-4烷基-羰基-；或者R1和R2與連接它們的氮原子合起來形成選自二氫吲哚基、苯並咪唑基或者苯並噻唑基的雜環，其中所述雜環任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羥基、滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-和苯基的取代基所取代；Het1表示選自吡啶基、二氫吲哚基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、噻唑基、吡啶基或者噻二唑基的雜環，其中所述Het1任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羥基、滷素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-和被滷素取代的C1-4烷氧基-的取代基所取代；Het2表示選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或噻二唑基的雜環。
Ar1表示任選被滷素、C1-4烷基-或者C1-4烷氧基-所取代的苯基；Ar2表示任選被滷素、C1-4烷基或者C1-4烷氧基-所取代的苯基；特別是Ar2表示被滷素取代的苯基；Ar3表示任選被滷素、C1-4烷基-或者C1-4烷氧基-所取代的苯基；Ar4表示任選被滷素、C1-4烷基或者C1-4烷氧基-所取代的苯基；在另外的實施方案中，本發明化合物由以下式(I)化合物組成，其中n表示1，m表示0，Z表示C(特別是CH2)和NR1R2取代基位於哌啶環N-原子的對位。優選所述NR1R2取代基由任選被滷素或者苯基取代的苯並噻唑基組成，或者R1和R2各自獨立地表示氫、Het1、Ar2、C1-4烷基或者Ar1-羰基-，特別是R1或者R2表示氫、C1-4烷基或者甲基苯基羰基並且R2或者R1分別地表示吡啶基或者苯並噻唑基。
在進一步的實施方案中，本發明化合物選自根據式(A)～(O)的以下化合物
本發明的二聚化合物可以通過有機化學領域技術人員通常應用的和例如描述於「Introduction to organic chemistry」Streitweiser和Heathcock-Macmillan Publishing Co.，Inc.，第二版，New York中的數種標準合成方法中的任意一種方法進行合成。
通常，對其X表示C2-4炔基或者任選取代的C1-12烷基的那些化合物，所述二聚化合物可以通過在鹼性條件下，使適當的仲胺(i)與烷基滷化物(方案1)發生親核取代反應得到製備，比如，例如描述於「Introduction to organic chemistry」Streitweiser和Heathcock-Macmillan Publishing Co.，Inc.，第二版，New York，page 742-section24.6中的方法。
方案1 其中m、Z、X、R1、R2和R3如關於式(I)化合物所定義。
對於其中X表示式(a)二價基團的那些化合物，式(Iii)的脲衍生物可以通過使適當的仲胺與通式(ii)的異氰酸酯在本領域已知的條件下反應而得到製備，所述條件比如為，例如「Advanced OrganicChemistry」Jerry March-John WileySons，Inc.，第三版，New York，page 802-section 6-17中所述的條件。
方案2 其中m、Z、X1、R1、R2和R3如關於式(I)化合物所定義。
對於其中X表示式(b)二價基團的那些化合物，式(Iiii)的醯胺衍生物可以通過使適當的仲胺與通式(iii)的醯基滷化物在本領域已知的條件下反應而得到製備，所述條件比如為，例如「Advanced OrganicChemistry」Jerry March-John WileySons，Inc.，第三版，New York，page 370-section 0-54中所述的條件。另外，式(Iiii)的醯胺衍生物可以通過用通式(iv)的雙酸酐在本領域已知的條件下對適當的仲胺進行醯基化而得到製備，所述條件比如為，例如「Advanced OrganicChemistry」Jerry March-John WileySons，Inc.，第三版，New York，page 371-section 0-55中所述的條件，或者通過用通式(v)的酯在本領域已知的條件下對適當的仲胺進行醯基化而得到製備，所述條件比如為，例如「Advanced Organic Chemistry」Jerry March-John WileySons，Inc.，第三版，New York，page 375-section 0-57中所述的條件。
其中X1如關於式(I)化合物所定義，和R』表示RiiRiiiN-。
通過在適當試劑(即偶聯劑，比如，例如為N，N』-二環己基碳二亞胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N』-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、(苯並三唑-1-基氧基)三吡咯烷基_六氟磷酸鹽(PyBOP)或者O-(苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU))存在下，使適當的仲胺與羧酸(xviii)反應，另一種式(v』)(參見方案3)的活性酯中間體可以得到製備，其在第一步驟中轉化為活化形式的羧酸。該反應優選在另一種羥胺加合物存在下進行，所述羥胺加合物比如為羥基苯並三唑(HOBt)或者7-氮雜-1-羥基苯並三唑(HOAt)，從而防止由此獲得的羧醯胺殘基進行脫水。
方案3 其中m、Z、X2、R1、R2和R3如關於式(I)所定義，R』表示C1-4烷基，優選為乙基，並且其中滷素表示比如Cl、Br和I的滷素。
最後，其中X表示式(c)二價基團的式(Iiv)磺胺衍生物可以通過使適當的仲胺與通式(vi)的磺醯基滷化物(優選磺醯氯)在本領域已知的條件下發生親核取代反應而得到製備，所述條件比如，例如「Advanced Organic Chemistry」Jerry March-John WileySons，Inc.，第三版，New York，page 445-section 0-119中所述的條件。
方案4 其中m、Z、X3、R1、R2和R3如關於式(I)化合物所定義，並且其中滷素表示例如Cl、Br和I的滷素，優選為Cl。
以上所使用的適當仲胺或者可以市場購買到或者在一種具體實施方案中，由4-哌啶酮或者4-氨基-哌啶進行製備，其中哌啶環上的N-原子通過保護基(比如，例如為甲氧基羰基、苄基或者三烷基甲矽烷基)進行保護。
對於其中R1或者R2表示噻唑基或者苯並噻唑基的那些式I化合物，所述仲胺根據反應方案5進行製備。在第一步驟中，通過在本領域已知的反應條件(參見以上方案2)下與式(viii)的異硫氰酸酯反應，可以將式(vii)的氨基哌啶轉化為式(ix)的中間體。對於其中Rii表示氫的那些中間體，通過在適當的反應惰性有機溶劑(例如，低級烷醇，比如為甲醇、乙醇和2-丙醇等等)中使(ix)與適當的烷基滷化物(x)反應，對式(ix)的硫脲衍生物進行環化去硫化反應，式(I)化合物可以隨後得到製備。對於其中Rii表示任選取代的苯基的那些式(ix)中間體，所述環化去硫化反應根據本領域已知的方法進行，比如，例如使用溴，在氫溴酸水溶液中進行。
隨後，分別除去由此獲得的式(xi)和(xi』)中間體中的保護基，從而得到在本發明二聚化合物合成中用作中間體的適當仲胺。式(xi，xi』)中保護基P的消除通常可以根據本領域已知的方法進行，比如，例如通過在酸性或者鹼性水介質中水解而進行消除。
方案5 其中滷素表示比如為Cl、Br和I的滷素；R1如關於式(I)化合物所定義；Rii表示氫或者任選取代的苯基取代基；Riii和Riv各自獨立地表示羥基、滷素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-或者被滷素取代的C1-4烷氧基，其中Ar4如關於式(I)化合物所定義。
另外，適當的仲胺可以通過對哌啶酮(xii)與通式(xiii)的胺進行還原氨基化進行製備，從而得到式(xiv)的中間體。在本領域已知的條件(上述)下，用烷基滷化物(xv)或者醯基滷(xvi)對上述仲胺進行進一步取代，從而分別提供式(xvii)和(xvii)的中間體。隨後，分別除去由此獲得的中間體中的保護基，從而得到在本發明二聚化合物合成中用作中間體的適當仲胺。
另外，通過在本領域已知的反應條件(參見以上方案5)下與式(viii)的異硫氰酸酯反應，可以將式(xiv)的中間體轉化為式(ix)的硫脲衍生物。隨後對其進行環化去硫化反應(上述)和去保護(上述)，從而得到適當的仲胺。
方案6 其中滷素表示比如為Cl、Br和I的滷素；R1和R2如關於式(I)化合物所定義；Rii表示氫或者任選取代的苯基取代基；Rv表示羥基、滷素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-或者被滷素取代的C1-4烷氧基，其中Ar4如關於式(I)化合物所定義。
使用上述任意一種合成方法合成式(I)化合物的其它實例提供於下文試驗部分中。
當需要或者期望時，以下進一步步驟中的一步或者多步可以以任何次序進行(i)除去任何剩餘的保護基；(ii)將式(I)化合物或者其受保護形式轉化為其它式(I)化合物或者其受保護形式；(iii)將式(I)化合物或者其受保護形式轉化成式(I)化合物的N-氧化物、鹽、季胺或者溶劑化物或者其受保護形式；(iv)將式(I)化合物或者其受保護形式的N-氧化物、鹽、季胺或者溶劑化物轉化成式(I)化合物或者其受保護形式；(v)將式(I)化合物或者其受保護形式的N-氧化物、鹽、季胺或者溶劑化物轉化為式(I)化合物的其它N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽、季胺或者溶劑化物或者其受保護形式；本領域技術人員應當理解，在上述方法中，中間體化合物的官能團可以或者可能需要通過保護基團進行保護。
需要進行保護的官能團包括羥基、氨基和羧酸。羥基的適宜保護基包括三烷基甲矽烷基(例如，叔丁基二甲基甲矽烷基、叔丁基二苯基甲矽烷基或者三甲基甲矽烷基)、苄基和四氫吡喃基。氨基的適宜保護基包括叔丁氧羰基或者苄氧羰基。適宜的羧酸保護基包括C1-6烷基或者苄基酯。
所述官能團的保護和去保護可以在反應步驟進行之前或者之後進行。
保護基的使用完整描述於『Protective Groups in OrganicChemistry』，edited by J W F McOmie，Plenum Press(1973)和『Protective Groups in Organic Synthesis』，第二版，T W GreeneP GM Wutz，Wiley Interscience(1991)中。
另外，通過本領域已知的方法，在適宜的溶劑(例如，2-丙酮、四氫呋喃或者二甲基甲醯胺)中使用CH3-I，式(I)化合物中的N-原子可以進行甲基化。
根據本領域熟知的官能團轉化方法，式(I)化合物還可以進行相互轉化，其中一些實例記載於上文中。
根據本領域熟知的將三價氮原子轉化為其N-氧化物形式的方法，還可以將式(I)化合物轉化為其相應的N-氧化物形式。所述N-氧化反應通常可以通過使式(I)原料與3-苯基-2-(苯磺醯基)氧代氮丙啶反應或者與適當的有機或無機過氧化物反應而得以進行。適當的無機過氧化物包括，例如過氧化氫、鹼金屬或者鹼土金屬過氧化物(例如，過氧化鈉、過氧化鉀)；適當的有機過氧化物可以包括過氧酸，比如，例如為過氧苯甲酸或者滷素取代過氧苯甲酸(例如，3-氯苯甲過氧酸)、過氧鏈烷酸(例如，過氧乙酸)、烷基氫過氧化氫(例如，叔丁基過氧化氫)。適宜的溶劑為，例如水、低級烷醇(例如，乙醇等等)、烴類(例如，甲苯)、酮(例如，2-丁酮)、滷代烴(例如，二氯甲烷)以及所述溶劑的混合物。
式(I)化合物的純立體化學異構形式可以通過應用本領域已知的方法得到製備。非對映異構體可以通過比如選擇結晶和色譜技術的物理方法進行分離，例如逆流分配法和液相色譜法等等。
本發明中的一些式(I)化合物和一些中間體可以含有不對稱碳原子。所述化合物和所述中間體的純立體化學異構形式可以通過應用本領域已知的方法獲得。例如，所述非對映異構體可以通過比如選擇結晶或者色譜技術的物理方法進行分離，例如逆流分配法和液相色譜法等等。其對映異構體可以通過以下方法從外消旋混合物中獲得首先用適宜的拆解試劑(比如，例如為手性酸)將所述外消旋混合物轉化為非對映體鹽或者化合物的混合物；然後通過例如選擇結晶或者色譜技術(例如，液相色譜法等等方法)對所述非對映體鹽或者化合物進行物理分離；和最後將上述分離的非對映體鹽或者化合物轉化為相應的對映異構體。所述純立體化學異構形式還可以由適當中間體和原料的純立體化學異構形式獲得，條件是所述插入反應存在立體特異性。
分離式(I)化合物和中間體光學異構形式的其它方法包括液相色譜法，特別是使用手性固定相的液相色譜法。
一些在上文記載的反應過程中使用的中間體和原料是已知化合物，並且它們可以市場購買到或者可以通過本領域熟知的方法進行製備。
本發明化合物是有用的，因為它們具有藥理學性質。因此，可以將它們用作藥品，特別是治療疼痛的藥品，尤其是術後疼痛和與神經元死亡相關的病理學，比如中風、阿爾茨海默氏病、帕金森氏症、亨廷頓氏病、肌萎縮性側索硬化、皮克氏病、額顳葉痴呆、進行性核麻痺、皮層基底節變性、腦血管痴呆病、多系統萎縮症、嗜銀顆粒性痴呆以及其它蛋白病(tauopathies)。其它涉及神經變性過程的症狀為，例如與老年相關的黃斑變性、嗜眠發作、運動神經元疾病、朊病毒疾病、外創神經損傷和修復以及多發性腦硬化。
如下文試驗部分所述，本發明化合物對p75介導的神經元死亡的神經營養活性已經在體外，在使用神經營養因子NGF作為內標確定化合物對雞DRG神經元存活影響的測定中得到了證實。該測定法基於螢光鈣黃綠素-AM測定並且將神經元的功能響應表達為存活的數量測度。
據此，本發明提供了用於治療的式(I)化合物和它們藥學上可接受的N-氧化物、加成鹽、季胺和立體化學異構形式。更具體而言，用於神經變性介導的疾病的治療或者預防中。在下文中，可以將式(I)化合物和它們藥學上可接受的N-氧化物、加成鹽、季胺和立體化學異構形式稱為根據本發明的化合物。
考慮到根據本發明化合物的應用，在此提供了一種治療患有神經變性疾病(比如，中風、阿爾茨海默氏病、ALS、癲癇症、SCI、MS、MND和如上所記載的其它神經變性疾病)的動物(例如，哺乳動物，包括人類)的方法，所述方法包括給藥有效量的根據本發明的化合物。所述方法包括將有效量的根據本發明化合物系統或者局部給藥至溫血動物，包括人類。
由此，本發明的目的是提供用作藥物的根據本發明的化合物。特別是，將根據本發明的化合物用於治療與神經元死亡相關的病理學的藥物製造中，所述與神經元死亡相關的病理學比如，例如為中風、阿爾茨海默氏病、ALS、癲癇症、SCI、MS、MND和其它如上所述的神經變性疾病。
在另一方面，本發明提供了根據本發明的化合物在製造用於治療任何上述神經變性疾病或者適應症的藥物中的用途。
達到治療作用所需要的根據本發明化合物(在此也稱為活性成分)的量，毫無疑問將隨著具體化合物、給藥途徑、受者的年齡和狀況以及進行治療的具體病症或者疾病變化而變化。適宜的日劑量為0.001mg/kg～500mg/kg體重，特別是0.005mg/kg～100mg/kg體重。所述治療方法還包括以每天1～4次服用的服法給藥活性成分。
雖然可以將活性成分單獨給藥，但是優選使其成為藥物組合物。據此，本發明還提供了包括根據本發明化合物以及藥學上可接受的載體或者稀釋劑的藥物組合物。所述載體或者稀釋劑必須是「可接受的」，其含義是與組合物中的其它成分相容並且對其受者無害。
本發明的藥物組合物可以通過藥物領域熟知的任何方法進行製備，例如，使用Gennaro等人Remington’s Pharmaceutical Sciences中所述的那些方法(18th ed.，Mack Publishing Company，1990，特別是Part 8Pharmaceutical preparations and their Manufacture)。治療有效量的作為活性成分的鹼形式或者加成鹽形式的具體化合物可以與藥學上可接受的載體合併形成完全混合物，取決於期望給藥的製劑形式，該混合物可以為多種形式。可以合意地將這些藥物組合物製成適宜的單位劑型，優選對於系統給藥而言，比如為口服、經皮給藥或者胃腸外給藥；或者對於局部給藥而言，比如經吸入、鼻噴霧、滴眼劑或者通過乳膏、凝膠或者洗髮香波給藥。例如，在製備口服劑型的組合物中，可以使用任何常用的藥物介質，例如在口服液體製劑(例如懸浮液、糖漿劑、酏劑和溶液)的情況下，可以使用例如水、乙二醇、油和醇等等；或者在粉劑、丸劑、膠囊和片劑的情況下，可使用固體載體，例如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、結合劑和崩解劑等等。因為便於給藥，片劑和膠囊表示最有利的口服劑量單位形式，在此情況下顯然使用固體藥物載體。對於胃腸外組合物，所述載體通常包括無菌水，至少含有大部分無菌水，不過也可以包含其它成分，例如，溶解輔助劑。例如，可以製成可注射液劑，其中載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或者鹽水和葡萄糖溶液的混合物。還可以將其製成可注射混懸劑，在這種情況下可以使用適當的液體載體和助懸劑等等。在適宜於經皮給藥的組合物中，所述載體任選含有滲透增強劑和/或適宜的可潤溼劑，任選與較小比例的任何性質的適宜添加劑聯合使用，所述添加劑不能對皮膚產生任何顯著的有害作用。所述添加劑可以便於對皮膚的給藥和/或可以有助於製備期望的組合物。這些組合物可以以多種方法給藥，例如，作為透皮貼片、作為斑劑或者作為膏劑。作為局部應用的適宜組合物，可以提及所有通常用於局部給藥藥物的組合物，例如乳膏劑、凝膠劑、敷藥、洗髮香波、酊劑、糊劑、膏劑、油膏劑和粉劑等等。所述組合物可以通過氣霧劑進行應用，例如，具有推進劑(比如氮氣、二氧化碳、氟利昂)的氣霧劑或者不具有推進劑的氣霧劑(比如泵噴霧劑、滴劑、洗劑或者半固體(比如，可以通過藥籤應用的增稠組合物))。特別是，可以合意地應用比如油膏劑、乳膏劑、凝膠劑和膏劑等等的半固體組合物。
為了便於給藥和劑量一致性，尤其有利的是將上述藥物組合物配製成單位劑型。用於本發明說明書和權利要求書中的單位劑型是指適於用作單位劑量的物理分離單位，每個單位含有經計算能產生期望的治療作用的預定量活性成分以及所需要的藥物載體。上述單位劑型的實施例是片劑(包含刻痕片劑或者糖衣片劑)、膠囊、丸劑、粉劑包、紙囊劑、注射溶液或者懸浮液、一茶匙容量的製劑和一湯匙容量的製劑等等，及其隔離的多倍形式。
為了增強式(I)化合物在藥物組合物中的溶解性和/或穩定性，可以有利地使用α-、β-或者γ-環糊精或者它們的衍生物。並且，比如醇的共溶劑可以改善式(I)化合物在藥物組合物中的溶解性和/或穩定性。在含水組合物的製備中，本發明化合物的加成鹽明顯更適宜，這是因為它們具有增強的水溶性。
試驗部分在下文中，術語『RT』是指室溫，『MIK』是指4-甲基-2-戊酮，『THF』是指四氫呋喃，『DIPE』是指二異丙醚，『DMSO』是指二甲亞碸。
A.中間體的製備實施例A1a)中間體(1) 的製備使用水分離器將1-(苯甲基)-4-哌啶酮(0.1mol)、3-哌啶胺(0.125mol)和4-甲基苯磺酸(催化量)的甲苯(150ml)混合物攪拌5小時。將溶劑蒸發。將所得殘餘物(油)溶於DIPE中、過濾並且將濾液蒸發，從而得到27g中間體(1)。
b)中間體(2) 的製備在乙醇(50ml)中對中間體(1)(0.1mol)進行攪拌。將四氫硼酸鈉(0.1mol)加入其中並且將所得反應混合物升溫至50℃。在反應完成之後，蒸發溶劑。在1N HCl(150ml)中將所得油狀殘餘物進行攪拌，然後對其進行過濾。用NH4OH對所得濾液進行鹼化，然後用甲苯對其進行提取。對分離的有機層進行乾燥(MgSO4)、過濾並且將溶劑蒸發。用DIPE對所得殘餘物進行洗滌，然後在真空中進行乾燥，從而得到14g中間體(2)；m.p.±130℃。
c)中間體(3) 的製備在5L反應燒瓶中，對中間體(2)(0.4mol)和N，N-二乙基乙胺(1.6mol)的苯(2400ml)混合物進行攪拌。將4-甲氧基苯甲醯氯(0.8mol)的苯(1000ml)溶液滴加加入其中(放熱，溫度升高)。將上述反應混合物溫和地升溫至回流溫度，然後將其攪拌和回流過夜。對上述反應混合物進行冷卻、過濾並且將濾液蒸發。將所得殘餘物溶於MIK中。用稀NaOH溶液對此溶液進行洗滌(2×)，然後用水(2×)對其進行洗滌。將有機層分離、乾燥(MgSO4)、過濾並且將溶劑部分蒸發。所得濃縮液(±500mL)用酸水提取三次。用CHCl3將酸性水層提取一次。所得CHCl3層用酸性水提取三次。將所有的酸性水層合併，然後用DIPE將其洗滌一次。用稀NaOH溶液對所得水層進行鹼化。所得水層用CHCl3提取兩次。分離的有機層用水進行洗滌、乾燥(MgSO4)、過濾並且將溶劑蒸發。在CH3OH中對所得殘餘物進行結晶、將其濾出並且對其進行乾燥，從而得到22g中間體(3)。
d)中間體(4) 的製備用吸附在活性碳上的鈀(10％)(10g)作為催化劑，對中間體(3)(0.18mol)的甲醇(500ml)混合物進行氫化。在吸收氫氣(1當量)之後，將催化劑濾出並且對濾液進行蒸發，從而得到62g中間體(4)。
實施例A2a)中間體(5) 的製備將溴(0.3mol)滴加加入到4-[[[(4-氟苯基)氨基]-硫代甲基]甲基氨基]-1-哌啶甲酸乙酯[104605-22-3](0.3mol)的四氯甲烷(600ml)混合物中。在室溫下將上述反應混合物攪拌1小時，然後將其加熱至回流溫度。將上述反應混合物攪拌回流3小時(HBr氣體逸出)。將上述混合物冷卻。將溶劑(CCl4)傾倒出，從而得到101g中間體(5)(定量產率；用於下一反應步驟，不需要進行進一步純化)。
b)中間體(6) 的製備將中間體(5)(0.3mol)的氫溴酸水溶液(48％)(800ml)混合物攪拌回流6小時，然後在室溫下將其放置一個周末。將溶劑蒸發。在沸騰的2-丙醇中對上述所得殘餘物進行攪拌、將其冷卻和將所得沉澱濾出並且對其進行乾燥。將所得固體溶於水(600ml)中，用50％NaOH對其進行鹼化，然後用二氯甲烷對其進行提取。對分離所得的有機層進行乾燥、過濾並且將溶劑蒸發。在矽膠上通過柱色譜對所得殘餘物進行純化(洗脫液1CH2Cl2/CH3OH 98/2，然後洗脫液2CHCl3/CH3OH/NH4OH 85/10/5)。對產品餾分進行收集並且將溶劑蒸發，從而得到31g(39％)中間體(6)。
實施例A3a)中間體(7) 的製備在66℃下，將4-(甲基氨基)-1-哌啶甲酸乙酯[73733-69-4](0.2mol)、2-(氯甲基)苯並噻唑[37859-43-1](0.22mol)和碳酸鈉(0.4mol)的DMF(400ml)混合物攪拌過夜，然後將反應混合物傾倒入冰水中並且用二氯甲烷對其進行提取。將有機層分離、乾燥、過濾並且將溶劑部分蒸發。通過柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99/1)對所得殘餘物進行純化。對產品餾份進行收集並且將溶劑蒸發。在2-丙醇中對上述得到的殘餘物進行結晶並且收集沉澱，從而得到32.5g(48.7％)中間體(7)；m.p.101.9℃。
b)中間體(8) .HCl的製備將中間體(7)(0.05mol)和氫氧化鉀(0.5mol)的2-丙醇(350ml)混合物攪拌和回流5小時，然後將溶劑蒸發。將水加入到所得殘餘物中並且用二氯甲烷對所得混合物進行提取。將有機層分離、乾燥、過濾並且將溶劑部分蒸發。將所得殘餘物溶於2-丙醇中，用HCl/2-丙醇對其進行酸化並且隨後對所得鹽酸鹽(1∶2)進行收集，從而得到6.6g(38.4％)中間體(8)；m.p.205.0℃。
實施例A4a)中間體(9) .HBr的製備將4-[(氨基硫代甲基)氨基]-1-哌啶甲酸乙酯[294622-57-4](0.1mol)和2-溴-1-(3-甲基苯基)乙酮[51012-64-7](0.11mol)的乙醇(300ml)混合物攪拌和回流過夜。將溶劑蒸發。用DIPE對所得殘餘物進行洗滌，從而得到42.6g中間體(9)(定量產率；用於下一反應步驟，不需要進行進一步純化)。
b)中間體(10) .HBr的製備將中間體(9)(0.1mol)的氫溴酸(48％)(200ml)混合物攪拌和回流30分鐘，然後在攪拌的同時使其冷卻和結晶出來。將沉澱濾出、用2-丙酮/DIPE洗滌、過濾並且對其進行乾燥，從而得到33g中間體(10)；m.p.258℃。
實施例A5a)中間體(11) 的製備將溶於THF(50ml)中的4-(三氟甲氧基)苯胺(0.141mol)滴加加入到4-異硫氰醯基-1-哌啶甲酸乙酯[73733-70-7](0.15mol)的THF(200ml)溶液中並且在室溫下將所得混合物攪拌過夜。將所得沉澱濾出並且對其進行乾燥，從而得到51.6g(93.5％)中間體(11)；m.p.133.2℃。
b)中間體(12) .HCl的製備在50℃下，將溴(0.05mol)滴加(慢)加入至中間體(11)(0.05mol)的氫溴酸水溶液(48％)(150ml)混合物中。將上述混合物升溫至回流溫度並且將其攪拌和回流6小時。在攪拌的同時對上述混合物進行冷卻和結晶。將所得沉澱濾出並且對其進行乾燥。對濾液進行蒸發、將其吸收在水中、用NH4OH進行鹼化並且用二氯甲烷對其進行提取。對所得有機層進行乾燥、過濾並進行蒸發。將所得殘餘物溶於2-丙酮中並且在2-丙醇中將其轉化為鹽酸鹽(1∶2)，從而得到1.8g(9.2％)中間體(12)；m.p.259℃。
實施例A6a)中間體(13) 的製備將一水合肼(0.1mol)滴加加入到4-異硫氰醯基-1-哌啶甲酸乙酯[73733-70-7](0.05mol)的THF(200ml)混合物中，在室溫下將上述反應混合物攪拌過夜，然後將上述混合物攪拌和回流30分鐘。在冷卻之後，將所得沉澱濾出並且對其進行乾燥，從而得到8.8g(71.9％)中間體(13)。
b)中間體(14) 的製備將中間體(13)(0.1mol)和苯甲醛(0.1mol)的乙醇(200ml)混合物攪拌和回流過夜，然後將溶劑蒸發，從而得到33.5g(100％)中間體(14)。
c)中間體(15) 的製備將中間體(14)(0.1mol)和氯化鐵水合物(1∶6)(0.36mol)的水(300ml)混合物攪拌和回流過周末並且將溶劑蒸發。用10％K2CO3溶液對所得殘餘物進行中和並且用二氯甲烷對所得混合物進行提取。將有機層分離、乾燥、過濾和將溶劑蒸發，從而得到28.6g(86％)中間體(15)。
d)中間體(16) 的製備將中間體(15)(0.0255mol)的氫溴酸(48％)(100ml)混合物攪拌和回流30分鐘，並且將溶劑蒸發。用NH4OH將所得殘餘物轉化為游離鹼並且用二氯甲烷對其進行提取。將有機層分離、乾燥、過濾和將溶劑蒸發，從而得到6g(90.2％)中間體(16)。
實施例A7a)中間體(17) 的製備將1-異硫氰醯基-2-甲苯(0.185mol)的DIPE(100ml)溶液滴加加入到4-(甲基氨基)-1-哌啶甲酸乙酯[73733-69-4](0.185mol)的DIPE(200ml)溶液中。將上述反應混合物攪拌3小時。將所得沉澱濾出並且對其進行乾燥，從而得到53.6g(86.5％)中間體(17)。
b)中間體(18) .HCl的製備將溴(0.165mol)滴加加入到在氫溴酸(48％)(272ml)的中間體(17)(0.16mol)中，在60℃下對其進行攪拌。將上述反應混合物加熱至回流溫度，然後將其攪拌和回流過夜。將溶劑蒸發。用50％NaOH對所得殘餘物進行處理並且用二氯甲烷對其進行提取。將有機層分離、乾燥、過濾並且將溶劑蒸發。通過柱色譜在矽膠上(洗脫液CHCl3/CH3OH 95/5)對所得殘餘物進行純化。對產品餾分進行收集並且將溶劑蒸發，從而得到30g產品。將部分游離鹼(4.0g)溶於2-丙酮中並且用HCl/2-丙醇將其轉化為鹽酸鹽(1∶2)。將所得沉澱濾出並且對其進行乾燥，從而得到2.5g中間體(18)；m.p.295.5℃。
實施例A8a)中間體(19) 的製備在室溫下，對N-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-3-哌啶胺(pyridinamine)[63260-34-4]0.2mol)和N，N-二乙基乙胺(0.8mol)的苯(1200ml)混合物進行攪拌。將4-甲基苯甲醯氯(0.4mol)的苯(500ml)溶液滴加加入(輕微放熱反應)其中，並且將所得反應混合物緩緩加熱至回流溫度。將上述混合物攪拌和回流12小時，然後對其進行冷卻、過濾並且將濾液蒸發。將所得殘餘物溶於CHCl3中。所得有機溶液用10％NaOH水溶液洗滌3×、用水洗滌2×、乾燥(MgSO4)、過濾並且將溶劑蒸發。將所得殘餘物溶於HCl溶液1/4中，然後將其攪拌片刻。用CHCl3將酸性混合物洗滌一次。所得CHCl3層用酸性水提取三次。將水層合併、用DIPE洗滌1×然後用20％ NaOH水溶液對其進行鹼化。所得混合物用CHCl3提取三次。合併的有機層用水洗滌、乾燥(MgSO4)、過濾並且將溶劑蒸發，從而得到61g產品。在2-丙醇中對部分上述產品(4g)進行重結晶、過濾和乾燥，從而得到3g中間體(19)；m.p.147.2℃。
b)中間體(20) 的製備用吸附在活性碳上的鈀(10％)(5g)作為催化劑，對中間體(19)(0.16mol)的甲醇(500ml)混合物進行氫化。在吸收氫氣(1當量)之後，將催化劑濾出並且對濾液進行蒸發。在2-丙酮/DIPE 1/10中對上述殘餘物(47g)的一部分(5g)進行結晶、過濾和乾燥，從而得到4g中間體(20)；m.p.137.2℃。
實施例A9a)中間體(21) .HBr的製備將4-[(氨基硫代甲基)氨基]-1-哌啶甲酸乙酯[294622-57-4](0.1mol)的氫溴酸(48％)(200ml)混合物攪拌和回流2小時。使上述混合物冷卻至室溫，由此得到結晶。將沉澱濾出、用DIPE洗滌並且進行乾燥，從而得到15.1g(47％)中間體(21)。
b)中間體(22) .HBr的製備將中間體(21)(0.05mol)的乙醇(200ml)懸浮液加熱至回流溫度。在回流下，將3-溴-2-氧代-丙酸乙酯(0.05mol)滴加加入其中(導致完全溶解)。將所得反應混合物攪拌和回流過夜。在攪拌的同時，使上述混合物冷卻至室溫。由此產生結晶，將所得沉澱濾出並且對其進行乾燥，從而得到17.6g(84.4％)中間體(22)；m.p.236.5℃。
B.化合物的製備實施例B1在100℃下，將中間體(4)(0.0066mol)、1，4-二氯-2-丁炔(0.0033mol)和碳酸鈉(0.68g)的MIK(20ml)混合物攪拌過夜。用水(10ml)洗滌上述反應混合物並且對有機溶劑進行蒸發。通過HPLC，在Rromasil矽膠(200g，100_，5μm)(洗脫液CH2Cl2/(CH2Cl2/CH3OH90/10)/CH3OH)上對所得殘餘物進行純化。對純餾分進行收集並且將溶劑蒸發，從而得到0.94g產品。對此產品進行乾燥，從而得到0.492g化合物1。
實施例B2在室溫下，將N-甲基-N-4-哌啶基-2-苯並噻唑胺(0.0005mol)和1，4-二異氰醯基丁烷(0.5當量)的二氯甲烷(5ml)混合物攪拌過夜。對期望的化合物進行分離並且通過柱色譜在矽膠上對其進行純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH梯度為100/0～90/10)。對純餾分進行收集並且將溶劑蒸發，從而得到0.062g化合物2。
實施例B3在0℃下，對5-氟-N-甲基-N-4-哌啶基-2-苯並噻唑胺(0.01mol)和N，N-二乙基乙胺(0.012mol)的二氯甲烷(50ml)混合物進行攪拌。將辛二醯二氯(0.005mol)滴加加入其中並且使混合物升溫至室溫。繼續攪拌過夜。將水加入其中並且用二氯甲烷對該混合物進行提取。對分離所得的有機層進行乾燥、過濾並且將溶劑蒸發。在DIPE中對所得殘餘物進行攪拌、將其濾出並且對其進行乾燥，從而得到1.67g(50％)化合物3。
實施例B4將1，3-二氫-1-甲基-3-(4-哌啶基)-2H-苯並咪唑-2-酮(0.0005mol)的二氯甲烷(2ml)溶液與N，N-二乙基乙胺(0.0006mol)的二氯甲烷(1ml)溶液混合。通過滴加4，4』-氧代二苯磺醯氯(0.00025mol)的THF(1ml)溶液對上述混合物進行處理，在大氣條件下將所得反應混合物攪拌過夜。對期望的化合物進行分離，通過高效液相色譜法在Kromasil Spherical未衍化矽膠(55g，60_，5μm；洗脫液CH2Cl2/(CH2Cl2/CH3OH 9/1)/CH3OH)上對其進行純化。對期望餾分進行收集並且將溶劑蒸發，從而得到0.140g化合物4。
表F-1列出了根據一種上述實施例製備的化合物。其中，Co.No.表示化合物編號；Ex.表示實施例編號。
表F-1
化合物鑑定在反相HPLC上應用梯度洗脫，通過LC/MS對化合物進行鑑定。化合物根據它們的相對保留時間和它們的質子化分子離子峰MH+進行確定。HPLC梯度通過Waters Alliance HT 2790系統進行提供，柱溫設定在40℃。從柱中流出的液流分別流入Waters 996光電二極體陣列(PDA)檢測器和具有在正負離子化模式操作的電噴射離子化源的Waters-Micromass ZQ質譜儀。反相HPLC在Xterra MS C18柱(3.5μm，4.6×100mm)上進行，流速為1.6ml/min。為了運行100％A至50％B和50％C6.5分鐘、至100％B1分鐘，100％B1分鐘和用100％A再平衡1.5分鐘的梯度條件，使用三種流動相(流動相A95％25mM乙酸銨+5％乙腈；流動相B乙腈；流動相C甲醇)。應用的注射體積為10μL。
質譜通過在1s內掃描100～1000而獲得，使用的停留時間為0.1s。毛細管刺穿電壓為3kV並且熱源溫度保持在140℃。使用氮氣作為霧化器氣體。正離子化模式的錐形電壓為10V，和負離子化模式的錐形電壓為20V。使用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統進行數據獲取。
表保留時間(RT，分鐘)和MH+分子量
C.藥理學實施例實施例C1神經元生存能力測定雞脊神經後根神經節神經元的初級培養物如先前所述從胚胎期10天的White Leghorn雞晶胚中解剖脊神經後根神經節(Skaper S.D.和Varon S.(1986)Brain Research 389，39-46)。對上述神經節進行胰蛋白酶化並且在含有0.6％葡萄糖和0.08％胰蛋白酶HBSS緩衝液中通過溫和研磨將其分離。為了通過異化連接至培養塑料上將非神經元細胞除去，將神經節細胞混懸液稀釋至2.5×105細胞/ml，並且以10ml/100mm盤將其播種在組織培養塑料盤上。2小時預沉積之後，對未連接的神經元進行收集並且將其再懸浮在含有10％FCS的Basal Eagle Medium中。為了除去細胞團塊，使上述細胞懸浮液通過尼龍網眼(50μM)孔徑。以5×104細胞/ml將神經元富集細胞懸浮液鋪板到聚-L-鳥氨酸(100μg/ml)和昆布氨酸(1μg/ml)塗敷的多孔96板上。將化合物溶於二甲亞碸中並且在-20℃將其保存為母液。將NGF和化合物稀釋在培養介質中並且在鋪板之後立即將其加入到細胞中。在此試驗介質中，二甲亞碸的最後濃度為0.1％。培養兩天之後，用鈣黃綠素-AM對神經元生存能力進行評價。
使用鈣黃綠素-AM進行的神經元生存能力測定如先前所述，使用鈣黃綠素AM進行神經元生存能力測定(Bozyczko-Coyne D.，McKenna B.W.，Connors T.J.和Neff N.T.(1993)Journal of Neuroscience Methods 50，205-216)。對於該測定，在PBS中將鈣黃綠素-AM稀釋至最終濃度(1μM)。對於各次試驗，在使用之前才將等分鈣黃綠素-AM(在DMSO中為1mg/ml，貯存在-20℃下)解凍。將介質從孔中除去並且替換為鈣黃綠素-AM溶液。在37℃下，在溼潤的CO2培養器中將測定板培養1小時。培養之後，在Cytofluor II中，在激發波長485nm和發射波長530nm下進行讀數。各個板都具有沒有神經營養因子加入的對照孔(0％存活)和具有10ng/ml NGF的孔(100％存活)。
欲進行試驗的藥物取自上述母液並且在10-5M～3×10-9M的最終濃度下進行試驗。根據由此獲得的劑量響應曲線，將pIC50值計算和評價如下分數1＝pIC50值＜6，分數2＝pIC50值為6～8，分數3＝pIC50值＞8。一些由此獲得的結果綜述在下表中。
D.組合物實施例以下製劑例證說明了根據本發明的適用於系統或者局部給藥至動物和人目標的一般藥物組合物。
在所有這些實施例中使用的「活性成分」(A.I.)涉及式(I)化合物或者其藥學上可接受的加成鹽。
實施例D.1塗膜片劑片劑芯的製備對A.I.(100g)、乳糖(570g)和澱粉(200g)的混合物進行充分混合，並且在此之後，用十二烷基硫酸鈉(5g)和聚乙烯吡咯烷酮(10g)的約200ml水溶液將其潤溼。對上述溼潤粉末混合物進行過篩、乾燥和再次過篩。然後向其中加入微晶纖維素(100g)和氫化植物油(15g)。對上述全部物質進行充分混合併且將其壓縮成片劑，得到10.000片劑，各自含有10mg活性成分。
塗敷向甲基纖維素(10g)的變性乙醇(75ml)溶液中加入乙基纖維素(5g)的CH2Cl2(150ml)溶液。然後，向其中加入CH2Cl2(75ml)和1，2，3-丙三醇(2.5ml)。將聚乙二醇(10g)熔化並且將其溶於二氯甲烷(75ml)中。將後述溶液加入到前述溶液中，然後向其中加入十八烷酸鎂(2.5g)、聚乙烯吡咯烷酮(5g)和濃著色劑懸浮液(30ml)，並且對上述物質進行均漿化。在塗敷裝置上，將由此獲得的混合物塗敷在片劑芯上。
權利要求
1.下式化合物 其N-氧化物形式、藥學上可接受的加成鹽和立體化學異構形式，其中n為1或者2；m表示0、1、2或者3；Z表示C、N或者O；-X-表示C2-4炔基、任選被羥基取代的C1-12烷基或者X表示下式的二價基團 其中-X1-表示C1-12烷基、苯基或者選自 的二價基團；-X2-表示C1-122烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、苯基或者式 的二價基團；-X3-表示苯基或者選自 的二價基團；R1和R2各自獨立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷基-羰基-、Ar1-羰基-、Het1、Ar2或者被Het2或Ar3取代的C1-4烷基-羰基-；或者R1和R2與連接它們的氮原子合起來形成選自嘧啶基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、苯並_唑基、苯並咪唑基、喹唑啉基、喹啉基或苯並噻唑基的雜環，其中所述雜環任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羰基、Ar5、氨基、單或者二取代的(C1-4烷基)-氨基-、羥基、滷素、多滷代C1-4烷氧基-、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基-和苯基的取代基所取代；R3獨立地表示羥基或者C1-4烷氧基-；Het1表示選自吡啶基、二氫吲哚基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、噻唑基、吡啶基、苯並異_唑基、苯並_唑基、_二唑基或者噻二唑基的雜環，其中所述Het1任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羥基、滷素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-和被滷素取代的C1-4烷氧基的取代基所取代；Het2表示選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基、苯並異_唑基、苯並_唑基或者噻二唑基的雜環，其中所述Het2任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羥基、滷素、Het4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-和被滷素取代的C1-4烷氧基的取代基所取代；Het3表示選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或者噻二唑基的雜環；Het4表示選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或者噻二唑基的雜環，其中所述Het4任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羥基、滷素、C1-4烷基-和C1-4烷氧基-的取代基所取代；Ar1、Ar2和Ar3各自獨立地表示任選被滷素、氨基、Het3、C1-4烷基羰基-、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者被一個、兩個或者三個滷素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；特別是Ar1、Ar2和Ar3各自獨立地表示任選被滷素、C1-4烷基或者C1-4烷氧基-取代的苯基；Ar4表示任選被滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一個、兩個或者三個滷素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar5表示任選被C1-4烷氧基-或者C3-6環烷基氧基-所取代的苯基。
2.根據權利要求1的化合物，其中n表示1；m表示0、1或者2；特別是m表示0；R1和R2各自獨立地表示氫、C1-4烷基、Ar1-羰基、Het1、Ar2或者被任選被Het2或者Ar3取代的C1-4烷基羰基-；或者R1和R2與連接它們的氮原子合起來形成選自吲哚基、二氫吲哚基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並異_唑基或者氧代二唑基的雜環，其中所述雜環任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羥基、C1-4烷基、羰基、C1-4烷氧基羰基、Ar5和滷素的取代基所取代；Het1表示選自吡啶基、二氫吲哚基、吲哚基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、噻唑基、噻二唑基或者苯並異_唑基的雜環，其中所述Het1任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自滷素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-和C1-4烷氧基-的取代基所取代，所述C1-4烷氧基-任選被滷素取代；Het2表示選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或者噻二唑基的雜環；Ar1、Ar2和Ar3各自獨立地表示任選被滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一個、兩個或者三個滷素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar4表示任選被滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一個、兩個或者三個滷素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar5表示任選被C1-4烷氧基-或者C3-6環烷基氧基-所取代的苯基。
3.根據權利要求1的化合物，其中n表示1或者2；m表示0、1、2或者3；Z表示CH2；-X-表示C2-4炔基、任選被羥基取代的C1-12烷基或者X表示以下的二價基團 其中-X1-表示C1-12烷基、苯基或者選自 的二價基團；-X2-表示C1-12烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、苯基或者式 的二價基團；-X3-表示苯基或者選自 的二價基團；R1和R2各自獨立地表示氫、C1-4烷基、C1-4烷基-羰基-、Ar1-羰基-、Het1、Ar2或者被Het2或者Ar3取代的C1-4烷基-羰基-；或者R1和R2與連接它們的氮原子合起來形成選自嘧啶基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、苯並_唑基、苯並咪唑基、喹唑啉基、喹啉基或者苯並噻唑基的雜環，其中所述雜環任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自以下的取代基所取代羰基、Ar5、氨基、單或者二取代(C1-4烷基)-氨基-、羥基、滷素、多滷代C1-4烷氧基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基羰基-和苯基；R3獨立地表示羥基或者C1-4烷氧基-；Het1表示選自吡啶基、二氫吲哚基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、噻唑基、吡啶基、苯並異_唑基、苯並_唑基、_二唑基或者噻二唑基的雜環，其中所述Het1任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羥基、滷素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-和被滷素取代的C1-4烷氧基-的取代基所取代；Het2表示選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基、苯並異_唑基、苯並_唑基或者噻二唑基的雜環，其中所述Het2任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羥基、滷素、Het4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-、C1-4烷氧基-和被滷素取代的C1-4烷氧基的取代基所取代；Het3表示選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或者噻二唑基的雜環；Het4表示選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或者噻二唑基的雜環，其中所述Het4任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羥基、滷素、C1-4烷基-和C1-4烷氧基-的取代基所取代；Ar1、Ar2和Ar3各自獨立地表示任選被滷素、氨基、Het3、C1-4烷基羰基-、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一個、兩個或者三個滷素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；特別是Ar1、Ar2和Ar3各自獨立地表示任選被滷素、C1-4烷基或者C1-4烷氧基所取代的苯基；Ar4表示任選被滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一個、兩個或者三個滷素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar5表示任選被C1-4烷氧基-或者C3-6環烷基氧基-所取代的苯基。
4.根據權利要求1的化合物，其中n表示1；m表示0；Z表示CH2；R1和R2各自獨立地表示氫、C1-4烷基、Ar1-羰基-、Het1、Ar2或者被任選被Het2或者Ar3取代的C1-4烷基羰基-；或者R1和R2與連接它們的氮原子合起來形成選自吲哚基、二氫吲哚基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並異_唑基或者氧代二唑基的雜環，其中所述雜環任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羥基、C1-4烷基、羰基、C1-4烷氧基羰基、Ar5和滷素的取代基所取代；Het1表示選自吡啶基、二氫吲哚基、吲哚基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、噻唑基、噻二唑基或者苯並異_唑基的雜環，其中所述Het1任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自滷素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-、C1-4烷基-和C1-4烷氧基-的取代基所取代，所述C1-4烷氧基-任選被滷素取代；Het2表示選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、_唑基、吡啶基或者噻二唑基的雜環；Ar1、Ar2和Ar3各自獨立地表示任選被滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一個、兩個或者三個滷素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar4表示任選被滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基-或者被一個、兩個或者三個滷素取代基取代的C1-4烷基所取代的苯基；Ar5表示任選被C1-4烷氧基-或者C3-6環烷氧基-所取代的苯基。
5.根據權利要求1的化合物，其中n表示1；m表示0；Z表示CH2；R1和R2各自獨立地表示氫、C1-4烷基、Ar1-羰基-、Het1、Ar2或者被Het2或Ar3取代的C1-4烷基羰基-；或者R1和R2與連接它們的氮原子合起來形成選自吲哚基、二氫吲哚基或者苯並咪唑基的雜環，其中所述雜環任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羰基、羥基或者滷素的取代基所取代；Het1表示選自吡啶基、二氫吲哚基、苯並噻唑基、噻唑基或者噻二唑基的雜環，其中所述Het1任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自滷素、Ar4、C1-4烷氧基羰基-和被滷素取代的C1-4烷氧基-的取代基所取代；Het2表示噻吩基；Ar1表示任選被滷素或者C1-4烷氧基-取代的苯基；Ar2表示任選被滷素或者C1-4烷氧基-取代的苯基；Ar3表示任選被滷素或者C1-4烷基-取代的苯基；Ar4表示任選被C1-4烷基-所取代的苯基。
6.根據權利要求1或者2的化合物，其中m表示0；Z表示CH2；n表示1；-X-表示C2-4炔基、任選被羥基取代的C1-12烷基或者-X-表示如先前所定義的式(a)、(b)或者(c)的二價基團；其中-X1-表示C1-12烷基或者選自如先前關於式(I)化合物所定義的(d)或者(e)的二價基團；-X2-表示C1-12烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、苯基或者如先前關於式(I)化合物所定義的式(g)二價基團；-X3-表示苯基或者選自如先前關於式(I)所定義的式(g)、(h)和(i)的二價基團；R1和R2各自獨立地表示氫、C1-4烷基或者R1和R2與連接它們的氮原子合起來形成選自吲哚基、二氫吲哚基或者苯並咪唑基的雜環，其中所述雜環任選被一個或者可能為兩個或者更多個選自羰基、羥基或者滷素的取代基所取代；Het1表示選自吡啶基、二氫吲哚基或者苯並噻唑基的雜環，其中所述Het1任選被滷素、Ar4或者多滷代C1-4烷氧基-所取代；Het2表示噻吩基；Ar1表示任選被滷素或者C1-4烷氧基-所取代的苯基；Ar2表示任選被滷素或者C1-4烷氧基-取代的苯基；Ar3表示任選被滷素或者C1-4烷基-取代的苯基；或者Ar4表示任選被C1-4烷基-所取代的苯基。
7.根據權利要求1或者4任一項的化合物，其中Ar2表示被滷素取代的苯基。8.如權利要求1所要求的化合物，其中所述化合物選自以下式(A)～(O)化合物
9.一種藥物組合物，其中含有藥學上可接受的載體和作為活性成分的治療有效量的如權利要求1～6任一項所述的化合物。
10.一種製備如權利要求4中所定義的藥物組合物的方法，其特徵在於，將藥學上可接受的載體與治療有效量的如權利要求1～6任一項所述的化合物充分混合。
11.用作藥品的如權利要求1～6任一項所要求的化合物。
12.如權利要求1～6任一項所要求的化合物在製造治療疼痛，特別是術後疼痛以及與神經元死亡相關的病理學的藥物中的應用，所述與神經元死亡相關的病理學比如中風、阿爾茨海默氏病、帕金森氏症、亨廷頓氏病、肌萎縮性側索硬化、皮克氏病、額顳葉痴呆、進行性核麻痺、皮層基底節變性、腦血管痴呆病、多系統萎縮症、嗜銀顆粒性痴呆、其它蛋白病和其它涉及神經變性過程的症狀，例如與老年相關的黃斑變性、嗜眠發作、運動神經元疾病、朊病毒疾病、外創神經損傷和修復以及多發性腦硬化。
全文摘要
式(I」)化合物、其N－氧化物形式、藥學上可接受的加成鹽和立體化學異構形式。
文檔編號A61P25/28GK1984910SQ200580023745
公開日2007年6月20日 申請日期2005年7月13日 優先權日2004年7月16日
發明者M·西克, G·S·M·迪爾斯, G·R·E·范洛門 申請人:詹森藥業有限公司