合成維生素d類似物的方法
2023-10-10 08:26:59 1
專利名稱：合成維生素d類似物的方法
技術領域：
本發明總體涉及用於製備維生素D前體和類似物的方法。更具體地，本發明涉及用光分解和維蒂希化學法(Wittig chemistry)合成維生素D2類似物的方法。眾所周知，維生素D類似物具有藥學活性，並用於治療各種病症，如銀屑病和腫瘤疾病。現有技術已知的製備維生素A及其類似物的合成途徑具有較差的雙鍵形成選擇性， 並需要多次提純以提供適宜純度的產物。參見如Coutts等，Org. Res. Dev.，6 (3) 246-255 (2002)和 Kutner 等，J. Org. Chem.，53 :3450-3457 (1988)。因此，需要能提供改善的雙鍵形成選擇性和更高純度的最終產物的製備維生素A及其類似物的方法。
發明內容
文中公開了製備維生素α或其類似物，或製備用於合成維生素A或其類似物的中間體的方法。因此，本發明一個方面提供了一種合成通式(I)的化合物的方法包括將通式(II)的化合物曝光以形成所述通式(I)的化合物，
權利要求
1. 一種合成通式(I)的化合物的方法，包括 將通式(II)的化合物曝光以形成通式(I)的化合物，其中P1和P2各自獨立地選自由氫和羥基保護基組成的組；所述光具有大於360nm的波長，且所述曝光步驟在低於約15°C的溫度下進行。
2.如權利要求1所述的方法，其中所述光具有大於360nm至400nm的波長。
3.如權利要求1所述的方法，其中所述將通式(II)的化合物曝光在9-乙醯基蒽、吖啶、吩嗪、蒽或它們的組合存在下進行。
4.如權利要求1所述的方法，其中所述將通式(II)的化合物曝光在有機鹼存在下進行。
5.如權利要求4所述的方法，其中所述有機鹼包括烷基胺。
6.如權利要求5所述的方法，其中所述烷基胺包括三乙基胺。
7.如權利要求1所述的方法，其中P1和P2中至少一種為甲矽烷基保護基。
8.如權利要求1所述的方法，其中P1和P2相同。
9.如權利要求1所述的方法，其中所述光通過鈾濾光器過濾。
10.如權利要求1所述的方法，其中將所述通式(II)的化合物曝光小於1小時，且所述通式(I)的化合物以大於95%的產率形成。
11.如權利要求10所述的方法，其中將所述通式(II)的化合物曝光小於45分鐘，且所述通式(I)的化合物以大於98%的產率形成。
12.一種用於製備通式(III)的化合物和可選的通式(IIIA)的化合物的方法包括混合通式(IV)的化合物和通式(V)的化合物以形成通式(III)的化合物和可選的通式(IIIA)的化合物
13.如權利要求12的方法，其中至少一個R為苯基。
14.如權利要求12的方法，其中P1和P2相同。
15.如權利要求12的方法，其中PpP2和P3中至少一種為甲矽烷基保護基。
16.如權利要求12的方法，其中所述通式(III)的化合物與所述通式(IIIA)的化合物的比例至少為98 2。
17.如權利要求16的方法，其中所述通式(III)的化合物與所述通式(IIIA)的化合物的比例至少為99 1。
18.如權利要求12的方法，其中所述通式(V)的化合物具有以下立體化學式
19.如權利要求18的方法，其中所述通式(III)的化合物具有以下立體化學式
20.如權利要求12所述的方法，當PpP2或&中至少一種不是氫時，進一步包括去除 Pl、P2和P3的非氫羥基保護基以形成所述通式(III)的化合物，使得Pp P2和P3每種都為 氫。
21.如權利要求20所述的方法，進一步包括使所述通式(III)的化合物從包括丙酮和水的溶劑混合物中結晶，以在單步結晶步驟中提供具有至少99wt%純度的所述通式(III) 的化合物的晶體。
22.如權利要求20所述的方法，進一步包括使所述通式(III)的化合物從叔丁基甲基醚中結晶，以在單步結晶步驟中提供具有至少99wt%純度的所述通式(III)的化合物的晶體。
23.如權利要求21或22所述的方法，其中所述通式(III)的化合物的晶體具有至少 99.純度。
24.如權利要求21或22所述的方法，其中所述通式(III)的化合物的晶體不含甲酸甲
25.如權利要求21所述的方法，進一步包括在真空和大於35°C的溫度下乾燥所述通式
26.如權利要求25所述的方法，其中所述溫度為約40°C。
27.如權利要求22所述的方法，進一步包括在真空和室溫下乾燥所述通式(III)的化合物的晶體。
28.一種通式(V)的化合物，其中每個R獨立地為烷基或芳基，且P3為氫或羥基保護基。
29.如權利要求觀所述的化合物，其中P3為甲矽烷基。
30.如權利要求觀所述的化合物，其中P3為氫。
31.如權利要求28所述的化合物，其中至少一個R為苯基。
32.如權利要求觀所述的化合物，具有以下立體化學式
全文摘要
本發明公開了用於製備維生素D2衍生物和維生素D2衍生物的中間體的方法。本發明公開了用於由反式起始物質(II)製備順式中間體(I)的改進的光分解方法。還公開了用於在維生素D2衍生物的C22-C23處形成反式雙鍵的改進的方法，相對於化合物(IIIA)不希望的順式雙鍵，所述方法對化合物(IIIA)所需的反式雙鍵提供了高選擇性。
文檔編號C07C401/00GK102264751SQ200980152913
公開日2011年11月30日 申請日期2009年11月25日 優先權日2008年11月26日
發明者烏達·薩哈 申請人:賽特克羅公司