治療急慢性軟組織損傷的外用藥物及其製備方法

2023-10-05 09:24:34

>RBCWBC34532933932343231026825111000表12-4治療組實驗室心、肝、腎功能等安全性檢測表12-5對照組實驗室安全性檢測——血常規表12-6對照組實驗室心、肝、腎功能等安全性檢測治療前在正常值範圍而治療後超出正常值範圍的病例情況醫院編號1為廣州中醫藥大學第一附屬醫院；2為廣州中醫藥大學第二附屬醫院；3為湖南中醫學院第一附屬醫院；4是廣西中醫學院第一附屬醫院。通過對試驗病例的血常規、尿常規、大便常規、肝功能(ALT)、腎功能(BUN、Cr)、心電圖的檢測，治療組和對照組均有部分病例治療前實驗室檢測異常而治療後複查恢復正常者。有部分病例出現治療前正常而治療後略超出正常值範圍或輕度異常的實驗室檢測結果，經判斷認為無臨床意義，與試驗藥物無關。臨床症狀觀察方面，全部病例均未出現不良反應。5、脫落或剔除病例情況有1例病人脫落，為治療組，編號為2008，原因為到外地探親而失訪。6、結論本研究共有合格受試者474例，治療組355例，對照組119例。中醫辨證為氣滯血瘀證，西醫診斷為急慢性軟組織挫傷313例，關節扭傷161例。門診病人416例，住院病人58例。上述治療前可比性檢測表明兩組性別、年齡、病程、既往治療、合併用藥、受傷部位疼痛、壓痛、局部腫脹、肢體活動受限、關節活動功能、以及舌質、舌苔、脈象等方面比較，差異均無顯著性意義。兩組治療前皮膚青紫瘀斑、煩躁易怒等局部與全身情況比較，除皮下血腫波動徵出現率治療組高於對照組，差異有顯著性外，其餘差異均無顯著性。提示影響兩組療效的主要因素具有均衡性，表明兩組具有可比性。結果表明治療一周後，治療組臨床痊癒率為5.1％，顯效率為7.0％，有效率為68.5％，無效率為19.4％；對照組臨床痊癒率為2.5％，顯效率為6.7％，有效率為58.0％，無效率為32.8％。經統計學分析，兩組間臨床療效有顯著性差異；治療組療效優於對照組。治療二周後，治療組臨床痊癒率為44.8％，顯效率為32.4％，有效率為21.4％，無效率為1.4％；對照組臨床痊癒率為34.5％，顯效率為26.9％，有效率為37.8％，無效率為0.8％。經統計學分析，兩組間臨床療效有顯著性差異，治療組療效優於對照組。治療後二周兩組主要症狀體徵比較，受傷部位疼痛、受傷部位壓痛、局部腫脹、肢體活動受限的嚴重程度治療組均輕於對照組，差異有顯著性；主要症狀與體徵的改善程度比較，受傷部位疼痛、壓痛、肢體活動受限的改善治療組優於對照組，差異有顯著性；症狀體徵消失率比較，受傷部位疼痛、壓痛、肢體活動受限、傷處青紫瘀斑的消失率治療組高於對照組，差異均有顯著性。說明治療組對主要症狀、體徵的改善優於對照組。在研究過程中，兩組均未發現明顯不良反應。本研究474例隨機對照試驗結果表明，本發明軟膏治療外傷性急慢性軟組織損傷屬氣滯血瘀證患者有較好的臨床療效，能明顯改善患者的臨床症狀、體徵，療效優於對照組，臨床應用安全。臨床痊癒率為44.8％，顯效率為32.4％，有效率為21.4％，無效率為1.4％，且無明顯不良反應。本發明外用藥物的穩定性試驗取三批模擬市售包裝樣品，在常溫條件下，按「本發明藥物藥品的質量標準草案」，進行性狀(酸敗、異臭、變色、分層、塗展性)、鑑別、檢查、含量測定、微生物限度檢查、皮膚刺激性試驗考核。每月按同一標準考核一次，連續三個月，此後在六個月、十二個月、十八個月、二十四個月分別考核一次。結果表明三批樣品在二十四個月的常溫試驗觀察過程中，樣品的外觀性狀無變化，薄層層析鑑別結果穩定均顯陽性，含量測定在規定範圍內，微生物限度檢查、皮膚刺激性試驗合格，產品質量穩定。本發明外用藥物的動物急慢性毒性試驗以0.17g生藥/kg體重和2×0.34g生藥/kg體重(分別相當於人用量的2.5倍和10倍)的本發明藥物對家兔完整及破損皮膚塗藥，未出現毒性反應。體重正常增長、皮膚、毛髮、眼、黏膜呼吸、中樞神經系統，四肢活動均無異常，表明本品外用有較大的安全性。本發明外用藥物的動物長期毒性試驗以0.1g生藥/kg體重和2×0.2g生藥/kg體重的(相當於人用量1.5倍和6倍)本發明藥物，對家兔完整皮膚及破損皮膚每日6小時內6次均勻塗搽，連續14日，結果各給藥組家兔體重、飲食、皮膚、呼吸、中樞神經系統均正常，無中毒表現，停藥後二周觀察，家兔均健康存活，表明本品使用安全。本發明外用藥物的動物刺激性、過敏性試驗1.皮膚刺激性試驗一次性給藥皮膚刺激性試驗及多次給藥皮膚刺激性試驗，結果表明本發明藥物對家兔完整皮膚無刺激性，對破損皮膚有輕度刺激性。2.皮膚過敏性試驗本發明藥物對豚鼠皮膚重複接觸給藥均未見紅斑、水腫，致敏率為0，證實本發明藥物對豚鼠無致敏作用。一、本發明軟膏皮膚刺激性試驗研究資料摘要將本發明軟膏分別以一次和多次給家兔皮膚塗藥，試驗結果按皮膚刺激強度評價標準評價，結果表明對家兔完整皮膚無刺激性，對破損皮膚有輕度刺激性。試驗目的觀察動物完整皮膚及破損接觸本發明軟膏後所產生的局部刺激反應。試驗材料1.試驗動物大耳白兔，體重2.0-2.5kg，由江西醫學院實驗動物科學部提供合格證號醫動字第021-9602號。2.試驗藥物本發明軟膏批號9710080.111g生藥/g，空白基質均由江西中醫學院提供。方法與結果1.一次性給藥皮膚刺激性試驗取健康白色家兔6隻，用10％硫化鈉將其脊柱兩側脫毛，面積約150cm2，24小時後按性別，體重隨機分為完整皮膚組，破損皮膚組。破損方法為消毒皮膚後用砂紙磨擦，以滲血為度，左側去毛區塗本發明軟膏1g，右側塗空白基質1g作對照，以紗布固定。24小時後去除受試物，按皮膚刺激性反應評分標準進行評分，結果見表1。表1本發明軟膏一次給藥皮膚刺激試驗強度分值度表(n＝3)完整皮膚去除受試物1至72小時，無紅斑與水腫形成。破損皮膚去除受試物後1小時無水腫，可見紅斑。24小時、48小時勉強可見，72小時恢復正常。供試品與空白基質對皮膚刺激性無明顯差異。按皮膚刺激強度評價標準，一次給藥對家兔完整皮膚無刺激性，對破損皮膚有輕度刺激性。2.多次給藥皮膚刺激性試驗方法同上，每日4次，0.5g/次，連續8天，去除受試物後觀察一周，按皮膚刺激性反應評價標準進行評分，結果見表2。表2本發明軟膏多次給藥皮膚刺激試驗強度分值表(n＝3)完整皮膚去除受試物7天內無紅斑、水腫，無色素沉著，無出血點，無皮膚菲薄或粗糙情況。破損皮膚塗藥過程中結痂，並逐漸脫落。去除受試物1天可見紅斑，2、3天勉強可見，第4天恢復正常。無水腫、色素沉著、無出血點。供試品與空白基質對皮膚刺激無明顯差異。按皮膚刺激強度評價標準，多次給藥對家兔完整皮膚無刺激性，對家兔破損皮膚有輕度刺激性。二、本發明軟膏豚鼠皮膚過敏試驗研究資料摘要將本發明軟膏於豚鼠皮膚塗藥進行皮膚過敏試驗，結果表明本發明軟膏對皮膚無致敏作用。試驗目的通過動物皮膚重複接觸本發明軟膏後，觀察機體免疫系統在皮膚上的反應。試驗材料1.試驗動物白色豚鼠，♂♀各半，體重250-300g。由江西醫學院試驗動物科學部提供。合格證號贛醫動字第021-9602號。2.試驗藥物本發明軟膏批號9710080.111g生藥/g空白基質均由江西中醫學院提供。2.4-二硝基氯代苯由上海市化學試劑公司提供。方法與結果取白色豚鼠30隻，將其背部兩側脫毛，面積為3×3cm2。於脫毛後24小時，將豚鼠隨機分成3組，即為供試品組，空白對照組及陽性對照組。供試品組取本發明軟膏0.2g塗於動物左側脫毛區，空白對照組同法塗0.2g空白基質，陽性對照組塗0.2g1％2.4-二硝基氯代苯(用賦形劑配製)。用一層油紙及二層紗布覆蓋，再以膠布固定，持續6小時，第7天和第14天，以同法各重複一次，空白對照組與陽性對照組同法操作。於末次給受試物致敏後14天，取供試品0.2g塗於豚鼠背部右側脫毛區，陽性對照組0.1％2.4-二硝基氯代苯，空白對照組同上。用油紙及紗布固定，6小時後去掉受試物，立即觀察，然後於24、48、72小時再次觀察皮膚過敏反應情況。以接觸部位皮膚出現紅斑，水腫反應程度評分(分5個等級，分值為0-4分)。結果陽性對照動物皮膚受試區自激發後6h，即均出現明顯的中重紅斑，部分出現中重水腫，致敏率100％，24h至72h逐漸恢復正常，紅三七組和給藥組動物均未見紅斑及水腫，致敏率0，見表1。表1本發明軟膏對豚鼠皮膚過敏的影響結論本發明軟膏對豚鼠皮膚無致敏作用。實施例實施例1三七30紅花5血竭10冰片5薄荷腦20按常規製劑方法製成本發明軟膏劑。實施例2三七80紅花15血竭30冰片15薄荷腦70按常規方法製成本發明醑劑。實施例3三七30紅花5血竭30冰片5薄荷腦20按常規方法製成本發明搽劑。實施例4三七60紅花15血竭20冰片5薄荷腦40按常規方法製成本發明酊劑。實施例5三七50紅花10血竭15冰片10薄荷腦60按常規方法製成本發明硬膏劑。實施例6三七80紅花15血竭30冰片15薄荷腦70按常規方法製成本發明巴布膏劑。實施例7三七30紅花5血竭30冰片5薄荷腦20按常規方法製成本發明酒劑。實施例8三七60紅花15血竭20冰片5薄荷腦40按常規方法製成本發明水劑。實施例9三七60紅花15血竭20冰片5薄荷腦40按常規方法製成本發明橡膠膏劑。實施例10三七50紅花10血竭15冰片10薄荷腦60按常規方法製成本發明氣霧劑。實施例11三七80紅花15血竭30冰片15薄荷腦70按常規方法製成本發明噴霧劑。實施例12三七40紅花8血竭15冰片8薄荷腦40將三七粉碎成粗粉，依照製備流浸膏劑與浸膏劑的滲漉法(中國藥典2000年版一部附錄I)，用8倍量70％乙醇作溶劑，浸漬24個小時後進行滲漉，收集滲漉液，回收乙醇並濃縮至相對密度1.11(50℃)；紅花用8倍量70％乙醇加熱回流3小時，收集提取液，再用5倍量70％乙醇加熱回流2小時，合併兩次提取液，回收乙醇，並濃縮至相對密度1.10(50℃)；血竭粉碎過60目篩，用2倍量水楊酸甲酯攪拌浸漬2小時，濾過，濃縮至相對密度為1.16(30℃)；冰片、薄荷腦混合粉碎共熔呈液態共熔物。將十二烷基硫酸鈉、三乙醇胺、甘油、丙二醇、尼泊金乙酯、EDTA-2Na加入蒸餾水中，混勻，加入上述三七、紅花提取液，混勻，置水浴上保溫，備用；另將硬脂酸、石蠟、單硬脂酸甘油酯於水浴上熔化，加入液狀石蠟、氮酮，混勻，於水浴上，加入血竭提取液，混勻，保溫；將上述三七、紅花等混合液緩緩加至血竭等混合液中，攪拌，使之完全乳化，凝固，加入冰片、薄荷腦的共熔物，攪拌混勻至完全凝固，必要時減壓脫氣，滅菌，分裝，即得本發明軟膏。實施例13三七30紅花5血竭30冰片5薄荷腦20將三七粉碎成粗粉，依照製備流浸膏劑與浸膏劑的滲漉法，用6倍量80％乙醇作溶劑，浸漬36個小時後進行滲漉，收集滲漉液，回收乙醇並濃縮至相對密度1.34；紅花用10倍量85％乙醇加熱回流4小時，收集提取液，再用6倍量75％乙醇加熱回流3小時，合併兩次提取液，回收乙醇，並濃縮至相對密度1.30；血竭粉碎過100目篩，用4倍量水楊酸甲酯攪拌浸漬3小時，濾過，濃縮至相對密度為1.35；冰片、薄荷腦混合粉碎共熔呈液態共熔物。將十二烷基硫酸鈉、三乙醇胺、甘油、丙二醇、尼泊金乙酯、EDTA-2Na加入蒸餾水中，混勻，加入上述三七、紅花提取液，混勻，置水浴上保溫，備用；另將硬脂酸、石蠟、單硬脂酸甘油酯於水浴上熔化，加入液狀石蠟、氮酮，混勻，於水浴上，加入血竭提取液，混勻，保溫；將上述三七、紅花等混合液緩緩加至血竭等混合液中，攪拌使之完全乳化，凝固，加入冰片、薄荷腦的共熔物，攪拌混勻，然後按常規製劑工藝分別製成硬膏、酊劑、醑劑、水劑、巴布膏劑、酒劑、橡膠膏劑、搽劑、氣霧劑、或噴霧劑。權利要求1.一種治療急慢性軟組織損傷的外用藥物，其特徵在於它是由下述重量份配比的原料藥與藥劑學上可接受的賦形劑製備而成的三七30-80紅花5-15血竭10-30冰片5-15薄荷腦20-70。2.根據權利要求1所述的外用藥物，其特徵在於原料藥的重量份為三七30紅花5血竭10冰片5薄荷腦20。3.根據權利要求1所述的外用藥物，其特徵在於原料藥的重量份為三七40紅花8血竭15冰片8薄荷腦40。4.根據權利要求1所述的外用藥物，其特徵在於原料藥的重量份為三七80紅花15血竭30冰片15薄荷腦70。5.根據權利要求1所述的外用藥物，其特徵在於原料藥的重量份為三七30紅花5血竭30冰片5薄荷腦20。6.根據權利要求1所述的外用藥物，其特徵在於原料藥的重量份為三七50紅花10血竭15冰片10薄荷腦60。7.根據權利要求1所述的外用藥物，其特徵在於原料藥的重量份為三七60紅花15血竭20冰片5薄荷腦40。8.根據權利要求1-7任一項所述的外用藥物，其特徵在於其中的賦形劑為水包油型乳劑基質。9.根據權利要求1-8任一項所述的外用藥物，其特徵在於其中的賦形劑為十二烷基硫酸鈉、三乙醇胺、甘油、丙二醇、尼泊金乙酯、EDTA-2Na、硬脂酸、石蠟、單硬脂酸甘油酯、液狀石蠟、或氮酮。10.根據權利要求1-7任一項所述的外用藥物，其特徵在於該藥物為軟膏、硬膏、酊劑、醑劑、水劑、巴布膏劑、酒劑、橡膠膏劑、搽劑、氣霧劑、或噴霧劑。11.根據權利要求10所述的外用藥物的製備方法，其特徵在於包括下列步驟將三七粉碎成粗粉，依照製備流浸膏劑與浸膏劑的滲漉法，用5-10倍量50-95％乙醇作溶劑，浸漬24-48個小時後進行滲漉，收集滲漉液，回收乙醇並濃縮至相對密度1.10-1.34；紅花用5-10倍量50-95％乙醇加熱回流3-5小時，收集提取液，再用5-10倍量50-95％乙醇加熱回流1-3小時，合併兩次提取液，回收乙醇，並濃縮至相對密度1.10-1.34；血竭粉碎過60-100目篩，用2-5倍量水楊酸甲酯攪拌浸漬2-4小時，濾過，濃縮至相對密度為1.15-1.35；冰片、薄荷腦混合粉碎共熔呈液態共熔物。將十二烷基硫酸鈉、三乙醇胺、甘油、丙二醇、尼泊金乙酯、EDTA-2Na加入蒸餾水中，混勻，加入上述三七、紅花提取液，混勻，置水浴上保溫，備用；另將硬脂酸、石蠟、單硬脂酸甘油酯於水浴上熔化，加入液狀石蠟、氮酮，混勻，於水浴上，加入血竭提取液，混勻，保溫；將上述三七、紅花等混合液緩緩加至血竭等混合液中，攪拌使之完全乳化，凝固，加入冰片、薄荷腦的共熔物，攪拌混勻至完全凝固，必要時減壓脫氣，滅菌，分裝，即得軟膏劑。12.根據權利要求10所述的外用藥物的製備方法，其特徵在於包括下列步驟將三七粉碎成粗粉，依照製備流浸膏劑與浸膏劑的滲漉法，用5-10倍量50-95％乙醇作溶劑，浸漬24-48個小時後進行滲漉，收集滲漉液，回收乙醇並濃縮至相對密度1.10-1.34；紅花用5-10倍量50-95％乙醇加熱回流3-5小時，收集提取液，再用5-10倍量50-95％乙醇加熱同流1-3小時，合併兩次提取液，回收乙醇，並濃縮至相對密度1.10-1.34；血竭粉碎過60-100目篩，用2-5倍量水楊酸甲酯攪拌浸漬2-4小時，濾過，濃縮至相對密度為1.15-1.35；冰片、薄荷腦混合粉碎共熔呈液態共熔物。將十二烷基硫酸鈉、三乙醇胺、甘油、丙二醇、尼泊金乙酯、EDTA-2Na加入蒸餾水中，混勻，加入上述三七、紅花提取液，混勻，置水浴上保溫，備用；另將硬脂酸、石蠟、單硬脂酸甘油酯於水浴上熔化，加入液狀石蠟、氮酮，混勻，於水浴上，加入血竭提取液，混勻，保溫；將上述三七、紅花等混合液緩緩加至血竭等混合液中，攪拌使之完全乳化，凝固，加入冰片、薄荷腦的共熔物，攪拌混勻，然後按常規製劑工藝分別製成硬膏、酊劑、醑劑、水劑、巴布膏劑、酒劑、橡膠膏劑、搽劑、氣霧劑、或噴霧劑。全文摘要本發明提供了一種治療急慢性軟組織損傷的外用藥物及其製備方法。該藥物是由三七、紅花、血竭、冰片、薄荷腦等五味中藥製備而成。全方緊扣疾病的病因病機，諸藥合理配伍，共湊活血化瘀，消腫止痛之功。可用於跌打損傷、閃腰岔氣、皮青肉腫、傷筋動骨、瘀血不散等軟組織損傷類疾病。經動物學和臨床試驗研究表明，本發明藥物的療效確切，作用迅速，無毒副作用，無刺激性和致敏作用。是臨床治療急慢性軟組織損傷的良藥。文檔編號A61P29/00GK1733186SQ20051009794公開日2006年2月15日申請日期2005年9月1日優先權日2005年9月1日發明者鍾虹光,劉紅寧,時翠燕,朱衛豐,莊貝,甘後軍申請人:北京江中高科技投資有限責任公司