一種3-脫氧-1,2-o-異丙叉-d-呋喃木糖的合成方法

2023-10-19 04:25:02 1

一種3-脫氧-1,2-o-異丙叉-d-呋喃木糖的合成方法
【專利摘要】本發明公開一種3-脫氧-1,2-O-異丙叉-D-呋喃木糖的合成方法，3-脫氧-1,2-O-異丙叉-D-呋喃木糖由5-O-苯甲醯基-3-脫氧-1,2-D-異丙叉-D-呋喃木糖加鹼脫去5-位的苯甲酸酯保護得到。本發明整條路線反應原料較廉價易得，反應條件更為安全溫和。主要的創新點在於3-位羥基的脫除，沒有利用常見的自由基引發原理，避開了如三丁基錫氫等毒性大或不易得的反應物。本發明利用D-木糖製備3-脫氧-1,2-O-異丙叉-D-呋喃木糖，總收率達34％。
【專利說明】—種3-脫氧-1 』 2-0-異丙叉-D-呋喃木糖的合成方法

【技術領域】
[0001]本發明涉及醫藥領域，涉及藥物中間體的合成，具體涉及3-脫氧-1，2-0-異丙叉-D-呋喃木糖的合成。

【背景技術】
[0002]阿託伐他汀鈣片(立普妥)，是輝瑞公司生產的一種降血脂藥。作為全球處方量最多的降膽固醇藥物和排名第一的處方藥，它可以顯著降低低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平。3-脫氧-1，2-0-異丙叉-D-呋喃木糖，是合成阿託伐他汀產生藥效邊鏈的手性中間體，它還是合成許多其他藥物中間體的關鍵。
[0003]現有技術中，多以D-木糖和D-葡萄糖為原料進行合成。存在一些需要改進的地方。如以D-木糖為原料，先用D-木糖與丙酮在硫酸銅和硫酸催化下反應將其四個羥基用兩個丙酮叉進行保護，再於稀酸中選擇性脫除3，5-位丙酮叉保護得到有兩個自由羥基的化合物，再用苯甲醯氯在鹼存在下將5-位羥基保護得到3-自由羥基化合物，再將3-位羥基用二硫化碳和碘甲烷在氫化鈉作用下變成黃原酸酯，然後用三丁基錫氫在偶氮二異丁腈引發下進行自由基反應將3-位羥基脫去得到3-脫氧化合物，再脫去苯甲酸酯保護得到丙酮叉保護的目標化合物。本方法中主要問題是試劑毒性極大，脫氧過程操作複雜、需要嚴格無水條件。


【發明內容】

[0004]鑑於此，本發明目的在於提供一種五毒、操作簡便的3-脫氧-1，2-0-異丙叉-D-呋喃木糖的合成方法。
[0005]為解決以上技術問題，本發明提供的技術方案是，提供一種3-脫氧-1，2-0-異丙叉-D-呋喃木糖的合成方法，3-脫氧-1，2-0-異丙叉-D-呋喃木糖由5-0-苯甲醯基-3-脫氧-1，2-D-異丙叉-D-呋喃木糖加鹼脫去5-位的苯甲酸酯保護得到。
[0006]進一步地，所述5-0-苯甲醯基-3-脫氧-1，2_D-異丙叉-D-呋喃木糖由5_0_苯甲醯基-3-碘-1，2-D-異丙叉-D-呋喃木糖還原將3-位典基除去得到。
[0007]進一步地，所述5-0-苯甲醯基-3-碘-1，2_D-異丙叉-D-呋喃木糖由5_0_苯甲醯基-1,2-0-異丙叉-D-呋喃木糖加碘反應製得，碘與3-位的羥基反應。
[0008]進一步地，所述5-0-苯甲醯基-l，2-0-異丙叉-D-呋喃木糖由1，2_D_異丙叉-D-呋喃木糖用甲醯氯將5-位羥基選擇性保護得到。
[0009]進一步地，所述1，2-D-異丙叉-D-呋喃木糖由D-木糖製備得到，D-木糖四個輕基用丙酮叉進行保護，在0.lmol.Γ1的HC1中選擇性地脫除3，5-位的丙酮叉。
[0010]與現有技術相比，上述技術方案中的一個技術方案具有如下優點:
[0011]本發明整條路線反應原料較廉價易得，反應條件更為安全溫和。主要的創新點在於3-位羥基的脫除，沒有利用常見的自由基引發原理，避開了如三丁基錫氫等毒性大或不易得的反應物。
[0012]本發明利用D_木糖製備3_脫氧-1，2-0-異丙叉-D-呋喃木糖，總收率達34%。

【具體實施方式】
[0013]向500mL圓底燒瓶中加入D-木糖(15.0g,0.lmol)和無水硫酸銅(34.4g,0.216mol)，再向其中加入150mL丙酮和3mL的98%濃硫酸，於室溫下攪拌反應。混合物呈黃綠色渾濁狀，靜置時，上層為淡黃色液體，下層為淡藍色固體。隨著反應地進行，渾濁的溶液逐步變為黃褐色。反應24h，將反應得到的混合物減壓抽濾，濾餅呈淡藍色，用丙酮洗濾餅，合併濾液，得黃色透明液體。向濾液中滴加濃氨水至pH-7.0，中和硫酸。生成白色絮狀沉澱(NH4)2S04。過濾(NH4)2S04，濾餅用丙酮洗滌，得無色液體。合併濾液，在單口燒瓶中用旋轉蒸發儀旋幹(溫度< 50°C )，濃縮得黃褐色糖漿狀物質。
[0014]向上一步得到的二丙酮叉D-木糖中加入100mL的0.lmol ?Γ1稀鹽酸，產物不溶。室溫攪拌，溶液逐漸溶解，反應1.5h。TLC跟蹤，用CH2C12展開劑。反應結束後加入固體碳酸氫鈉調至pH 7.2?7.5，將混合物倒入分液漏鬥中，加入約30mL乙醚，振蕩分層，有機層亮黃色，分液。再重複洗兩次，直到有機相無色。用旋轉蒸發儀旋幹(溫度<50°C)，濃縮得無色糖漿狀物質。
[0015]向糖漿狀物質中加入適量的CH2C12，再加入無水硫酸鈉，乾燥過夜，過濾，濃縮。將1，2-D 異丙叉-D-呋喃木糖(15.82g，0.082mol)，無水吡啶(12.70mL，0.166mol)溶於約150mL的CH2C12 (加入無水硫酸鈉過夜乾燥)中，攪拌反應，在冰_水浴中進行，40min中內向其中勻速滴加苯甲醯氯(9.70mL，0.082mol)，保溫反應約1 h。TLC跟蹤，展開劑為石油醚:乙酸乙酯(3/1)。結束後，將其倒入500mL分液漏鬥中，加入適量約30mL的0.lmol.L—1鹽酸，振蕩分層，快速分液，取下層有相，反覆三次；再用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，取下層同樣重複三次；最後用飽和食鹽水洗滌三次，取下層。用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得黃色漿狀粘稠物。柱層析分離，矽膠的粒度為300-400目，石油醚60-90°C:乙酸乙酯以5/1、4/1、3/1、2/1的次序加入，收集2/1的組分，濃縮得無色漿狀粘稠物(稍冷卻變為白色固體)。
[0016]HNMR(CDC13) δ:8.04 (d，J = 4.7Ηζ，2Η) ；7.59 (t, J = 8.2Hz, 1H) ；7.45 (t, J =
8.5Hz,2H) ；5.98 (d, J = 6.5Hz, 1H) ；4.78 (m, J = 12.2Hz, 1H ；4.60 (d, J = 6.5Hz, 1H)；4.41 (m, J = 6.7Hz，2H) ；4.22 (d, J = 4.0Hz, 1H ；2.04 (s，1H ；1.51(s，3H) ；1.32(s，3H)。
[0017]將無色漿狀粘稠物(1.32g，4.5mmol)溶解於lOmL無水吡啶中，加入對甲苯磺醯氯(1.27g，6.7mmol)，再加入微量DMAP(N，N- 二甲氨基吡啶)充分搖勻，使固體溶解，呈無色溶液(或微帶淡黃色)。常溫攪拌反應24h。TLC跟蹤，展開劑為石油醚:乙酸乙酯(3/1)。反應結束後，用大約50mL CH2C12稀釋，將其倒入150mL分液漏鬥中，加入適量約30mL的0.lmol.L—1鹽酸，振蕩分層，快速分液，取下層有相，反覆三次；再用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，取下層同樣重複三次:最後用飽和食鹽水洗滌三次，取下層。用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得黃色漿狀粘稠物。柱層析分離，矽膠的粒度為300-400目，石油醚60-90°C:乙酸乙酯以5/1、4/1、3/1、2/1的次序加入，收集3/1的組分，濃縮得亮白色固體。^NMR(⑶Cl3)δ:7.95 (d, J = 7.6Hz,2H) ；7.81 (d, J = 8.1Hz，2H) ；7.61 (t, J = 7.4Hz, 1H) ；7.46 (t, J=7.7Hz,2H) ；7.27 (d, J = 12.1Hz，2H) ；6.03 (d, J = 3.5Hz, 1H) ；4.97 (d, J = 2.6Hz, 1H)；4.86 (d, J = 3.5Hz，lH) ；4.58 (m, J = 3.0Hz, 1H) ；4.44 (m, J = 5.8Hz，lH) ；4.32 (m, J =
6.0Hz, 1H) ;2.31(s，3H) ；1.55(s,3H) ；1.37(s,3H).
[0018]將亮白色固體(0.10g，0.29mmol)溶於約10mL的DMF(N，N-二甲基甲醯胺)再加入碘化鈉(0.67g，4.66mmol)，溶液呈淡黃色，反應在油浴中加熱到90°C，攪拌進行約12h。TLC跟蹤，展開劑為石油醚:乙酸乙酯(3/1)。結束後，將溶劑蒸乾，再加入約30mL CH2C12重新溶解:倒入125mL分液漏鬥中，加入適量約10mL的飽和鹽水，洗三次，取下層有相；用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得淡黃色固體。柱層析分離，矽膠的粒度為300.400目，石油醚60.90°C:乙酸乙酯以6/1、4/1、3/1、2/1、1/1的次序加入，收集3/1的組分，濃縮得淡黃色固體。
[0019]將淡黃色固體(1.72g，5.85mmol)溶解於20mLCH2Cl2(無水處理)中，加入無水吡啶(0.71mL，8.78mmol)和微量DMAP(N，N-二甲氨基吡啶)，最後加入甲基磺醯氯(0.69g，
8.77mmol)，充分搖勻，呈無色溶液(或微帶淡黃色)。常溫攪拌反應12h。TLC跟蹤，展開劑為石油醚:乙酸乙酯(3/1)。反應結束後，用大約30mL的CH2C12稀釋，將其倒入150mL分液漏鬥中，加入適量約20mL的0.lmol.Γ1以鹽酸，振蕩分層，快速分液，取下層有相，反覆三次；再用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，取下層同樣重複三次:最後用飽和食鹽水洗滌三次，取下層。用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得黃色漿狀粘稠物。柱層析分離，矽膠的粒度為300-400目，石油醚60-90°C:乙酸乙酯以5/1、4/1、2/1的次序加入，收集2/1的組分，濃縮得白色固體。
[0020]將白色固體(1.07g, 3.63mmol)溶於10mL的甲苯溶液中，加入三苯基磷(2.39g,
9.08mmol);咪唑(0.61 g,9.07mmol):充分搖勻，使固體溶解(可能有一些剩餘不溶無大礙)，再加碘(1.84g，7.25mmol)。溶液黃色有黑褐色沉澱(碘溶解性不佳)，反應在油浴中加熱到120°C，使甲苯均勻回流，攪拌反約5h。TLC跟蹤，展開劑為石油醚60--90°C:乙酸乙酯(3/1)。反應結束後待冷卻至室溫，加等體積的飽和碳酸氫鈉攪拌5min，有大量氣泡放出:繼續攪拌再加入約20mL的甲苯稀釋，逐漸加入碘使有機相保持碘色；倒入分液漏鬥，分液；有機相用飽和硫代硫酸鈉洗，有灰色絮狀沉澱析出，反覆3-5次直到溶液變成潔淨的淡黃色；再用水洗三次，分液；用無水硫酸鈉乾燥濃縮得棕黃色固體；再用適量乙醚洗，少量多次，過濾濃縮得淡黃色固體。柱層析分離，矽膠的粒度為300-400目，石油醚60-90°C:乙酸乙酯以7/1、6/1、5/1、4/1、3/1的次序加入，收集5/1時的組分，濃縮得淡黃色固體。
[0021]將淡黃色固體(1.45g，5.22mmol)溶於約20mL甲醇(無水)溶液中，加入甲醇鈉(0.61g，11.32mmol)，室溫攪拌反應約2.5h。TLC跟蹤，展開劑為石油醚60_90°C:乙酸乙酯(3/1)。反應結束後，濃縮得白色粘稠物。柱層析分離，矽膠的粒度為300-400目，石油醚60-90°C:乙酸乙酯以6/1、4/1、3/1、2/1的次序加入，收集2/1時的組分，濃縮得白色固體。
[0022]將白色固體(0.61g，1.78mmol)溶於約20mL甲醇(無水)溶液中，加氰化亞鐵(0.58g，1.81mmol)，再加入微量Pd/C為催化劑，水浴加熱到70°C使甲醇回流，攪拌反應約20h。TLC跟蹤，展開劑為石油醚60?90°C:乙酸乙酯(3/1)。最終得到3-脫氧-1，2_0_異丙叉-D-呋喃木糖，產率為34%。
【權利要求】
1.一種3-脫氧-1，2-0-異丙叉-D-呋喃木糖的合成方法，其特徵在於，3-脫氧-1，2-0-異丙叉-D-呋喃木糖由5-0-苯甲醯基-3-脫氧-1，2-D-異丙叉-D-呋喃木糖加鹼脫去5-位的苯甲酸酯保護得到。
2.根據權利要求1所述的3-脫氧-1，2-0-異丙叉-D-呋喃木糖的合成方法，其特徵在於，所述5-0-苯甲醯基-3-脫氧-1，2-D-異丙叉-D-呋喃木糖由5-0-苯甲醯基-3-碘-1，2-D-異丙叉-D-呋喃木糖還原將3-位典基除去得到。
3.根據權利要求2所述的3-脫氧-1，2-0-異丙叉-D-呋喃木糖的合成方法，其特徵在於，所述5-0-苯甲醯基-3-碘-1，2-D-異丙叉-D-呋喃木糖由5-0-苯甲醯基-1，2_0_異丙叉-D-呋喃木糖加碘反應製得，碘與3-位的羥基反應。
4.根據權利要求3所述的3-脫氧-1，2-0-異丙叉-D-呋喃木糖的合成方法，其特徵在於，所述5-0-苯甲醯基-1，2-0-異丙叉-D-呋喃木糖由1，2-D-異丙叉-D-呋喃木糖用甲醯氯將5-位羥基選擇性保護得到。
5.根據權利要求4所述的3-脫氧-1，2-0-異丙叉-D-呋喃木糖的合成方法，其特徵在於，所述1，2-D-異丙叉-D-呋喃木糖由D-木糖製備得到，D-木糖四個羥基用丙酮叉進行保護，在0.1mol.L-1的HCl中選擇性地脫除3，5-位的丙酮叉。
【文檔編號】C07H9/04GK104402945SQ201410706530
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2014年11月27日 優先權日:2014年11月27日
【發明者】李卓才, 李蘇楊 申請人:蘇州喬納森新材料科技有限公司