倍他司汀的控釋組合物的製作方法

2023-10-07 22:13:44

專利名稱：倍他司汀的控釋組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物技術領域。
更具體地說，本發明涉及活性組分倍他司汀或其藥物上可接受的鹽的新型控釋製劑。
倍他司汀(betahistine)，或者N-甲基-2-吡啶乙胺或2-[2-(甲氨基)乙基]吡啶或[2-(2-吡啶基)乙基]甲胺，及各自的鹽鹽酸鹽、二鹽酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸鹽和IT1,229,237和EP0,397,025專利中列出的那些鹽，是通過經口途徑用於治療眩暈的有活性的血管舒張劑。
多年來，倍他司汀只能以快速釋放片或滴劑的形式商購。文獻中見不到倍他司汀或其任何上述鹽的控釋藥物形式。
目前，倍他司汀的劑量學包括每天2～4次施藥(這取決於有關的藥物形式)，以及每天活性組分的總量是32mg。
需要製備倍他司汀的具有適當釋放分布的藥物形式，因為它將使每天施藥次數減少到僅僅一次，同時保持活性組分的濃度穩定在治療劑量範圍內。
現已發現了，可應用一種或多種能吸附水的親水性或惰性聚合物、活性組分和親脂性脂肪族化合物的混合物有效和有利地製備倍他司汀的控釋劑型。
所以，本發明提供了控釋片，它包含a)包括倍他司汀或其藥物上可接受的鹽的活性組分，它摻和在至少一種脂肪族化合物中；b)至少一種能吸附水的親水性聚合物；c)合適的賦形劑。
所述脂肪族化合物包括具有高分子量的疏水性化合物，它選自下組物質脂肪酸、長鏈脂肪酸甘油三酯、蠟、植物油或礦物油、高分子醇或二元醇、其酯和醚。熔點在30～140℃範圍內的化合物的應用是優選的。
合適的親水性聚合物的實例包括丙烯酸聚合物或共聚物、聚乙二醇、藻酸鹽、纖維素及其衍生物(醚、酯和鹽)。
羥丙基纖維素是特別優選的。
所述製劑中還可添加常用於製備口服固體藥物形式的常規賦形劑。
這些賦形劑的實例包括潤滑劑、稀釋劑、著色劑等。
每片通常含4～100mg活性組分，優選8～64mg二鹽酸倍他司汀。特別優選的是含16～48mg、最優選24～32mg二鹽酸倍他司汀的片。
片劑中的脂肪族化合物的百分數基於片劑重量在2～40wt％(優選5～15wt％)範圍內。
親水性聚合物的百分數基於片劑重量在5～50％(優選10～40％)範圍內。
本發明還涉及多層片(優選是雙層片)，其中，至少一層是控釋層，而另一層是快速釋放層。
本發明的片可用包括下列步驟的方法製備a)將倍他司汀和脂肪族化合物進行熔體制粒；b)將步驟a)的粒化物與親水性化合物和合適的賦形劑混合；c)壓制步驟b)的混合物。
熔體制粒步驟是在流化床、靜態爐(static oven)或常規制粒裝置中加熱混合物至所述脂肪族化合物的熔點以上而進行的。
按本發明優選的實施方案，上述方法包括在壓制步驟c)之前將步驟b)的混合物進行溼法制粒或幹法制粒這一進一步的步驟。
可任選塗布片劑以便提供對活性組分更好的保護或者達到對釋放特性的進一步修飾。
調節脂肪族化合物與親水性聚合物的比率可改變所述組合物的釋放特性。
活性組分的體外釋放可以例如在6～8到24小時的範圍內。
所以，本發明的組合物可被一天施藥兩次或者甚至一次，這取決於要達到的治療要求。
將通過下列非限制性的實施例進一步闡述本發明。
下表中報導了體外釋放分布。時間(小時) ％釋放的1 41.72 59.13 72.04 80.45 85.56 88.87 91.08 92.4
下表中報導了體外釋放分布。時間(小時) ％釋放的148.9266.6378.7487.3593.1696.9799.58101.3
下表中報導了體外釋放分布。時間(小時)％釋放的1 49.02 67.03 79.54 88.05 93.56 97.27 99.68101.1
下表中報導了體外釋放分布。時間(小時) ％釋放的1 44.42 61.63 74.54 84.15 91.06 95.8799.08 101.2
下表中報導了體外釋放分布。時間(小時) ％釋放的155.0275.0388.0496.75 101.2
下表中報導了體外釋放分布。時間(小時) ％釋放的189.12 101.2實施例7每片包含-二鹽酸倍他司汀 32.0mg-二十二烷酸甘油酯22.0mg-滑石粉 10.0mg製備操作與實施例6中的相同。
下表中報導了體外釋放分布。時間(小時) ％釋放的1 79.02 92.33 98.24 100.5
下表中報導了體外釋放分布。時間(小時) ％釋放的1 84.32 101.5
下表中報導了體外釋放分布。時間(小時) ％釋放的155.0275.0388.0496.75 101.2
下表中報導了體外釋放分布。時間(小時) ％釋放的162.2281.1391.8498.25 102.1
每片包含-二鹽酸倍他司汀32.0mg-乙基纖維素 152.0mg-硬脂酸22.0mg-氫化蓖麻油15.0mg-膠態二氧化矽 5.0mg製備操作與實施例10中的相同。
下表中報導了體外釋放分布。時間(小時) ％釋放的130.2239.8346.9452.7557.7662.0765.8868.3
下表中報導了體外釋放分布。時間(小時) ％釋放的123.92 35.13 43.34 49.65 54.46 58.17 60.88 62.9
下表中報導了體外釋放分布。時間(小時)％釋放的144.5484.7899.8
權利要求
1.一種控釋片，它包含a)包括倍他司汀或其藥物上可接受的鹽的活性組分，摻和在至少一種脂肪族化合物中；b)至少一種能吸附水的親水性聚合物；c)合適的賦形劑。
2.權利要求1的控釋片，其中，所述至少一種脂肪族化合物選自下組物質脂肪酸、長鏈脂肪酸甘油三酯、蠟、植物油或礦物油、高分子醇或二元醇、其酯和醚。
3.權利要求1或2的控釋片，其中，所述至少一種脂肪族化合物的熔點在30～140℃範圍內。
4.權利要求1～3任一項的控釋片，其中，所述至少一種親水性聚合物選自下組物質丙烯酸聚合物或共聚物、聚乙二醇、藻酸鹽、纖維素醚和酯。
5.權利要求4的控釋片，其中，所述至少一種親水性聚合物是羥丙基纖維素。
6.前述權利要求任一項的控釋片，其中，所述至少一種脂肪族化合物的百分數基於片劑重量在2～40wt％範圍內。
7.前述權利要求任一項的控釋片，其中，所述至少一種親水性聚合物的百分數基於片劑重量在5～50wt％範圍內。
8.前述權利要求任一項的控釋片，它包含含量相當於8～64mg二鹽酸倍他司汀的活性組分。
9.權利要求8的控釋片，它包含16～48mg、優選24～32mg二鹽酸倍他司汀。
10.一種製備權利要求1～9任一項的控釋片的方法，它包括下列步驟a)通過熔體制粒將所述活性組分摻入所述至少一種脂肪族化合物中；b)將步驟a)的粒化物與至少一種親水性化合物和合適的賦形劑混合；c)壓制步驟b)的混合物。
11.權利要求10的方法，它包括在壓制步驟c)之前將步驟b)的混合物進行溼法制粒或幹法制粒這一進一步的步驟。
全文摘要
倍他司汀的口服固體控釋製劑,該製劑是這樣獲得的:使活性組分與脂肪族化合物經歷熔體制粒操作,然後將獲得的粒化物與親水性聚合物和常規賦形劑混合。
文檔編號A61K31/4402GK1342069SQ00804619
公開日2002年3月27日 申請日期2000年2月28日 優先權日1999年3月5日
發明者F·法比阿尼, E·富裡蒙緹, M·瓦倫緹 申請人:福門蒂製藥股份公司