不溶於水或難溶於水的藥物的穩定水性製劑的製作方法
2023-10-21 04:53:57
專利名稱：不溶於水或難溶於水的藥物的穩定水性製劑的製作方法
技術領域：
相關申請的交叉引用 本申請交叉引用了均於2006年1月27日提交的申請號11/814，880和11/814，838 與均於2005年1月27日提交的美國臨時專利申請Nos. 60/647，495和60/647,648以及 2008年10月15日提交的臨時專利申請No.61/105/599，所述申請通過全文引用合併在此。 本申請要求於2008年10月15日提交的臨時專利申請No. 61/105/599的優先權。
背景技術：
在將不溶或難溶於水的藥物傳遞進入體循環並通過體循環到達靶組織方面，藥物面臨著重大挑戰。將不溶或難溶於水的製劑溶解入適合人類利用(例如口服、局部敷用、靜脈注射、肌肉注射和皮下注射)的水溶液代表了藥物傳遞系統的重要的技術障礙。通常，溶解性問題通過使用共溶系統來處理。遺憾的是，共溶系統由於使用的共溶劑的量可能會增加副作用。此外，它們需要更多的分析測試來確定另加的共溶賦形劑是否從IV管路中過濾或提取組分。
本申請涉及不溶或難溶於水的化合物的組合物，包括但不限於四-鄰-甲基NDGA， 也被稱為teram印rocol，或也稱為EM-1421，施用於動物或人體用於疾病，例如腫瘤、牛皮癬或其他增殖性或炎症性疾病，病毒性疾病、代謝性疾病比如糖尿病或神經元疾病包括神經變性疾病比如阿爾茨海默氏病、中風、肌萎縮性側束硬化症和帕金森症的治療。
Terameprocol以中位-去甲二氫化愈創木酸(m-NDGA)與硫酸二甲酯在鹼存在下合成。產物經分離和結晶得到純化的用於最終藥品的Teram印rocol產品。Teram印rocol 為白色到類白色固體(CAS# 24150-24-1)，化學式為C22H3tlO4及化學結構式為
權利要求
1.一種用於將不溶於水或難溶於水的藥物溶解的製劑，包括可溶於水的載體和不溶於水的藥物以及溶解水溶性載體的足夠量的水，其中通過將不溶於水的藥物熔化促使其進入可溶於水的載體。
2.權利要求1所述的製劑，其中所述製劑不含有機溶劑。
3.權利要求1所述的製劑，其中不溶於水的藥物在其降解前熔化。
4.權利要求1所述的製劑，其中所述水性組合物加熱至低於所述藥物分解點但高於其熔點的溫度。
5.權利要求1所述的製劑，其中所述不溶於水的藥物與可溶於水的載體分別以從大約 1 100到大約1 10的比例混合，以百分比重量為基準。
6.權利要求1所述的製劑，其中所述藥物選自由抗生素、抗真菌、抗病毒和抗腫瘤的藥物組成的組。
7.權利要求1所述的製劑，其中所述藥物為鄰苯二酚丁烷或其衍生物。
8.權利要求1所述的製劑，其中所述載體為環糊精。
9.權利要求8所述的製劑，其中所述環糊精選自以下羥丙基β-環糊精、磺丁基醚 β-環糊精中的至少一種。
10.權利要求9所述的製劑，其中所述環糊精為羥丙基β-環糊精。
11.權利要求1所述的製劑，其中所述藥物為鄰苯二酚丁烷或其衍生物。
12.權利要求1所述的製劑，其中所述可溶於水的載體為環糊精且不溶於水的藥物為不溶於水的NDGA衍生物。
13.權利要求12所述的製劑，其中所述不溶於水的NDGA衍生物為teram印rocol。
14.權利要求1所述的製劑，其中所述製劑還包括第二藥物。
15.權利要求14所述的製劑，其中所述第二藥物也是不溶於水或難溶於水的藥物。
16.權利要求14所述的製劑，其中所述第二藥物為可溶於水的。
17.權利要求1所述的製劑，其中產物為凍幹的。
18.權利要求1所述的製劑，其中pH值為3-9。
19.權利要求1所述的製劑，其中pH值為7.1。
20.用於從不溶於水或難溶於水的藥物製備水性藥物製劑的方法，包括將水溶性載體溶於水中，加入藥物，將溶液加熱至至少與不溶於水的藥物的熔點相同的溫度。
21.權利要求20所述的方法，其中將溶液搖動以促進不溶於水的藥物與溶於水的載體的結合。
22.權利要求20所述的方法，其中將所述水性溶液加熱至低於所述藥物分解點但高於其熔點的溫度。
23.權利要求20所述的方法，其中所述藥物與載體以重量比從大約1 100到大約 1 10的比例混合。
24.權利要求20所述的方法，其中所述溶於水的載體包括取代的環糊精。
25.權利要求24所述的方法，其中所述環糊精選自以下羥丙基β-環糊精、磺丁基醚 β-環糊精中的至少一種。
26.權利要求25所述的方法，其中所述環糊精為羥丙基β-環糊精。
27.權利要求20所述的方法，其中所述藥物選自由抗生素、抗真菌、抗病毒和抗腫瘤的藥物組成的組。
28.權利要求27所述的方法，其中所述藥物為鄰苯二酚丁烷或其衍生物。
29.權利要求28所述的方法，其中所述藥物為不溶於水的NDGA衍生物。
30.權利要求29所述的方法，其中所述不溶於水的NDGA衍生物為teram印rocol。
31.權利要求20所述的方法，其中所述製劑加熱至從大約102°C到大約131°C的溫度。
32.權利要求20所述的方法，其中所述製劑加壓至從大約Opsig到大約30psig。
33.權利要求20所述的方法，其中所述製劑加熱及攪拌足夠的時間以使得不溶於水的藥物與載體結合。
34.權利要求20所述的方法，其中所述第二藥物在加熱之前加入。
35.權利要求20所述的方法，其中所述製劑的pH值調至3-9。
36.權利要求20所述的方法，其中所述pH值為7.1。
37.一種teram印rocol製劑,基本上由環糊精和teram印rocol組成。
38.權利要求37所述的製劑，還包括水。
39.權利要求37所述的製劑，其中pH值為3-9。
40.權利要求37所述的製劑，其中pH值為7.1。
41.權利要求37所述的製劑，其中所述teram印rocol與環糊精分別以從大約1 100 到大約1 10的比例混合，以百分比重量為基準。
42.權利要求37所述的製劑，其中所述環糊精選自以下羥丙基β-環糊精、磺丁基醚 β-環糊精中的至少一種。
43.權利要求42所述的製劑，其中所述環糊精為羥丙基β-環糊精。
全文摘要
一種新穎的藥物製劑和用於生產基於難溶或不溶於水的藥物製劑的水溶液的方法。藥物與包埋載體環糊精相結合，摒棄了使用有機溶劑的需要，在環糊精水溶液中結合藥物，將所得混合物加熱至高於其熔點，使藥物進入環糊精。
文檔編號A61P31/10GK102186503SQ200980141176
公開日2011年9月14日 申請日期2009年10月14日 優先權日2008年10月15日
發明者傑茜卡·安德烈婭·洛杜卡·布隆貝格, 安東尼·史蒂芬·奇爾頓, 託馬斯·塞繆爾·因加利內拉 申請人:埃裡莫斯醫藥品有限公司