用作mek酶抑制劑的喹啉衍生物的製作方法

2023-09-22 08:51:35

專利名稱：用作mek酶抑制劑的喹啉衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一些新的喹啉衍生物及其作為藥物的用途，所述藥物特別是指特異性激酶的抑制劑，所述激酶尤其是指MEK酶。本發明的另一方面包括藥物組合物以及使用所述化合物治療增殖性疾病(如癌症)的方法。
癌症是一種細胞以失控方式生長與分裂的疾病。這種失控生長可引起信號轉導途徑出現異常，它們被正常細胞用於調節應答各種信號分子的細胞生長與分裂。除非被位於由附近細胞和組織衍生的細胞外面的特異信號分子刺激，正常細胞一般不會增殖。生長因子通過具有內在酶活性的特異性受體與細胞膜結合。這些受體經由一系列信號蛋白質將生長信號傳遞於細胞核。在癌症中，信號途徑的大量缺損是明顯的。例如，癌細胞可產生其自身生長因子，該生長因子與其同源受體結合，導致自分泌循環，或者受體可突變或過分表達而導致增強的連續信號產生增殖。另外可失去細胞生長的負調節因子。
致癌基因是與癌症有關的基因，常常編碼信號途徑成分(如受體酪氨酸激酶、絲氨酸-蘇氨酸激酶或下遊信號分子，如ras基因)的異常型式，這種編碼與小鳥嘌呤核苷結合蛋白非常接近，所述結合蛋白能夠將結合三磷酸鳥苷(GTP)水解成二磷酸鳥苷(GDP)。當ras蛋白與GTP結合時，該ras蛋白在促進細胞生長和轉換方面具有活性；而當與GDP結合時，則沒有活性。p21ras的轉換突變在其GTP酶活性中是有缺陷的，因此保留在活性GTP結合狀態。人們已經知道，ras致癌基因在某些癌症中起著內在作用，且已發現對形成大於20％全部人類癌症具有貢獻。
當被配體活化時，與促有絲分裂響應偶聯的細胞表面受體(如生長因子受體)誘發了反應鏈，導致ras上鳥嘌呤核苷交換活性的活化。當於其活性GTP-結合狀態時，大量的蛋白質在原生質膜中與ras直接作用，導致通過多種不同路徑傳遞。最佳的特徵效應蛋白是raf原始致癌基因產物。raf與ras的相互作用是控制細胞增殖的主要調節步驟。raf絲氨酸-蘇氨酸激酶的ras-介導活化依次激活雙重特異性MEK(MEK1和MEK2)，它是有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPKs被認為是細胞外信號調節蛋白激酶或ERK1和ERK2)的直接上遊活化劑。儘管最近的報告表明，MEK也可被其它上遊信號蛋白(如MEK激酶或MEKK1和PKC)激活，但至今為止，MAPK之外的MEK基質還未被鑑別出來。活化的MAPK在細胞核內移位和聚集，能夠使轉錄因子(如Elk-1和Sap 1a)磷酸化或活化，導致基因表達增強，如c-fos基因表達。
與ras有關的raf-MEK-MAPK級聯是由細胞表面向細胞核傳遞或放大促有絲分裂信號的主要信號途徑之一，這種傳遞和放大導致了基因表達和細胞天數的改變。對於正常細胞增殖，這種無處不在的路徑顯得非常重要，這種路徑的組成型活化足以誘導細胞轉化。p21 ras轉化突變體本質上是活性的，導致了raf，MEK和MAPK活化和細胞轉化。利用反義raf、顯性負MEK突變體或選擇性抑制劑PD098059抑制MEK活性已經表明能夠阻滯ras-轉化成纖維細胞的生長和形態學轉化。
Raf，MEK和MAPK的活化機理是通過在特異絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸殘基上產生磷酸化作用。活化raf及其它激酶能夠磷酸化S218和S222上的MEK1，能夠磷酸化S222和S226上的MEK2。這就導致MEK活化，並接著通過雙重特異性MEKs，磷酸化和活化T190和Y192上的ERK1，磷酸化和活化T183和Y185上的ERK2。在MEK能夠被大量蛋白激酶活化的同時，活性MAPKs也可磷酸化和活化大量基質蛋白，包括轉錄因子及其它蛋白激酶，MEKs顯出特異性並且是MAPKs的唯一活化因子，可以充當交叉-級聯調節的焦點。同種型MEK1和MEK2顯示出不一般的特異性，在催化子域IX和X之間也包含富含脯氨酸的插入片段，任何其它公知的MEK系列成員中均不含該插入片段。MEK與其它蛋白激酶之間的這些差異以及MEK在增殖性信號中的已知作用可以相信，可以發現並使用選擇性MEK抑制劑作為用於增殖性疾病的治療劑。
WO 98/43960公開了一系列3-氰基喹啉化合物及其作為治療癌症的用途。有些化合物已被證明表皮生長因子受體激酶的抑制劑，能夠抑制癌細胞的生長。其它抑制生長因子(如VEGF)作用的喹啉衍生物描述在WO 98/13350中。
本發明提供了作為MEK激酶活性抑制劑的化合物，該化合物可在治療增殖性疾病並且特別是癌症中產生有效的治療作用。
本發明提供了可以用作藥物的式(I)化合物或其可藥用鹽， 其中n為0-1；Y選自-NH-、-O-、-S-或-NR7-，其中R7為C1-6烷基，R5為氯或溴；Y選自-NH-、-O-、-S-或-NR7-，其中R7為C1-6烷基，R6為可被一個或多個C1-6烷基基團任意取代的C3-7環烷基，或者R6為吡啶基、嘧啶基或苯環，其中吡啶基、嘧啶基或苯環可被選自滷素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、疊氮基、C1-6羥烷基、滷代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷醯氧基甲基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基基；2-7個碳原子的烷基羰基、苯基、苯甲醯基、氨基、C1-6烷氨基、2-12個碳原子的二烷氨基、C1-6烷醯氨基、C3-8烯醯氨基、C3-8炔醯氨基以及苯甲醯氨基的一個、兩個或三個基團取代，或者所述苯基、吡啶基或嘧啶基環上的兩個毗鄰的取代基可一起相連形成稠合環，所述稠合環可以是芳族環或非芳族環，也可以進一步包含雜原子；或者R6為基團-R8-X-R9，其中R8為C3-7二價環烷基，該基團可進一步被一個或多個C1-6烷基任意取代；或者為二價吡啶基、嘧啶基或苯環，其中吡啶基、嘧啶基或苯環可進一步被選自滷素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、疊氮基、C1-6羥烷基、滷代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷醯氧基甲基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧基羰基；2-7個碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲醯基、苄基、氨基、C1-6烷氨基、2-12個碳原子的二烷氨基、苯氨基、苄氨基、C1-6烷醯氨基、C3-8烯醯氨基、C3-8炔醯氨基和苯甲醯氨基中的一個或多個基團任意取代；其中X選自CH2、-NH-、-O-、-S-、CH2或-NR5-，其中R5為C1-6烷基，以及R9為基團(CH2)mR10，其中m為0或1-3的整數，R10為多達10個碳原子的任意取代的芳基或任意取代的環烷基環，或R10為含1或2個氧原子及任選的一個或多個取代基的雜環；R1、R2、R3和R4各自獨立地選自氫、羥基、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、-NR11R12(其中R11和R12可以相同或不同，各自表示氫或C1-3烷基)，或基團R13-X1-(CH2)x，其中x為0至3，X1表示-O-、-CH2-、-OCO-、羰基、-S-、-SO-、-SO2-、-NR14CO-、-CONR15-、-SO2NR16-、-NR17SO2-或-NR18-(其中R14、R16、R16、R17和R18各自獨立地表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)以及R13選自下列16種基團之一1) C1-5烷基，該基團可未取代或被選自羥基、氟或氨基的一個或多個基團取代；2) C1-5烷基X2COR19，其中X2表示-O-或-NR20-(其中R20表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)以及R19表示-NR21R22-或-OR23-，其中R21、R22和R23可以相同或不同，各自表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；3) C1-5烷基X3R24，其中X3表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR25CO-、-CONR26-、-SO2NR27-、-NR28SO2-或-NR29-(其中R25、R26、R27、R28和R29各自獨立地表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R24表示氫、C1-3烷基、環戊基、環己基或含有選自O、S和N的一個或兩個雜原子的5或6元飽和雜環基團，其中C1-3烷基基團可帶有選自氧代、羥基、滷素或C1-4烷氧基的一個或兩個取代基，以及其中環狀基團可帶有選自氧代、羥基、滷素、C1-4烷基、C1-4羥烷基和C1-4烷氧基的一個或兩個取代基；4) C1-5烷基X4C1-5烷基X5R30，其中X4和X5可相同或不同，各自為-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR31CO-、-CONR32-、-SO2NR33-、-NR34SO2-或-NR35-，其中R31、R32、R33、R34和R35各自獨立地表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，R30表示氫或C1-3烷基；5) C1-5烷基R36，其中R36為含有獨立選自O、S和N的一個或兩個雜原子的5或6元飽和雜環基團，其中雜環基團可帶有選自氧代、羥基、滷素、C1-4烷基、C1-4羥烷基和C1-4烷氧基的一個或兩個取代基；6) (CH2)qX6R37，其中q為0至5的整數，X6表示直接鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR38CO-、-CONR39-、-SO2NR40-、-NR41SO2-或-NR42-，其中R38、R39、R40、R41和R42各自獨立地表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，R37為苯基基團、吡啶酮基團或含有選自O、S和N的1至3個雜原子的5或6元芳族雜環，其中苯基、吡啶酮或芳族雜環基團可帶有選自羥基、滷素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4羥基烷氧基、C1-4氨烷基、C1-4烷氨基、羧基、氰基、-CONR43R44和-NR45COR46(其中R43、R44、R45和R46可相同或不同，各自表示氫、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)的最多5個取代基；7) C2-2鏈烯基R36，其中R36如上文定義；8) C2-6炔基R36，其中R36如上文定義；9) X7R47，其中X7表示-SO2-、-O-或-CONR48R49-(其中R48和R49可相同或不同，各自表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，以及R47表示C1-5烷基，該基團可未取代或被選自羥基、氟和氨基的一個或多個基團取代，條件是當X7為-SO2-時，X1為-O-，當X7為-O-時，X1為羰基，當X7為-CONR48R49-時，X1為-O-或NR18(其中R48、R49和R18如上文定義)；10) C2-6鏈烯基R37，其中R37如上文定義；11) C2-6炔基R37，其中R37如上文定義；12) C2-6鏈烯基X8R37，其中X8表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR50CO-、-CONR51-、-SO2NR52-、-NR53SO2-或-NR54-，其中R60、R61、R62、R63和R54各自獨立地表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，以及R37如上文定義；13) C2-6炔基X9R37，其中X9表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR55CO-、-CONR56-、-SO2NR57-、-NR58SO2-或-NR59-，其中R55、R56、R57、R58和R59各自獨立地表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，以及R37如上文定義；14) C1-3烷基X10C1-3烷基R37，其中X10表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR60CO-、-CONR61-、-SO2NR62-、-NR63SO2-或-NR64-，其中R60、R61、R62、R63和R64各自獨立地表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，以及R37如上文定義；15) R36，其中R36如上文定義；以及16) C1-3烷基X10C1-3烷基R36，其中X10和R36如上文定義。
特別地，本發明提供了可以用作藥物的上文所示的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中n為0-1；Y選自-NH-、-O-、-S-或-NR7，其中R7為C1-6烷基，R5為氯或溴；Y選自-NH-、-O-、-S-或-NR7-，其中R7為C1-6烷基，R6為可被-個或多個C1-6烷基基團任意取代的C3-7環烷基，或者R6為吡啶基、嘧啶基或苯環，其中吡啶基、嘧啶基或苯環可任選被選自滷素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、疊氮基、C1-6羥烷基、滷代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷醯氧基甲基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧基羰基；2-7個碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲醯基、苄基、氨基、C1-6烷氨基、2-12個碳原子的二烷氨基、苯氨基、苄氨基、C1-6烷醯氨基、C3-8烯醯氨基、C3-8炔醯氨基以及苯甲醯氨基的取代基一-、二-或三-取代；或者R6為基團-R8-X-R9，其中R8為C3-7二價環烷基，該基團可進一步被一個或多個C1-6烷基任意取代；或者為二價吡啶基、嘧啶基或苯環，其中吡啶基、嘧啶基或苯環可進一步被選自滷素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、疊氮基、C1-6羥烷基、滷代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷醯氧基甲基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧基羰基；2-7個碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲醯基、苄基、氨基、C1-6烷氨基、2-12個碳原子的二烷氨基、苯氨基、苄氨基、C1-6烷醯氨基、C3-8烯醯氨基、C3-8炔醯氨基和苯甲醯氨基中的一個或多個基團任意取代；其中X選自-NH-、-O-、-S-、CH2或-NRa-，其中Ra為C1-6烷基，以及R9為基團(CH2)mR10，其中m為0或1-3的整數，R10為任意取代的芳基或任意取代的多達10個碳原子的環烷基，或R10為含1或2個氧原子並任選含有一個或多個取代基的雜環；R1、R2、R3和R4各自獨立地選自氫、羥基、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、-NR11R12(其中R11和R12可以相同或不同，各自表示氫或C1-3烷基)，或基團R13-X1-(CH2)x，其中x為0至3，X1表示-O-、-CH2-、-OCO-、羰基、-S-、-SO-、-SO2-、-NR14CO-、-SO2NR16-、-NR17SO2-或-NR18-(其中R14、R15、R16、R17和R18各自獨立地表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)以及R13選自上文定義的16種基團之一。
式(I)化合物的適當可藥用鹽包括酸加成鹽，如甲磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽，以及與磷酸和硫酸形成的鹽。優選的可藥用鹽為鹽酸鹽。
烷基、烷氧基、烷醯氧基、烷氧基甲基、烷醯氧基甲基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基磺醯氨基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷醯氨基氨基烷基、烷氨基烷基、N，N-二環烷基氨基烷基、羥烷基和烷氧基烷基取代基的烷基部分包括直鏈和支鏈碳鏈。N-環烷基-N-烷氨基烷基和N，N-二環烷氨基烷基取代基的環烷基部分既包括簡單的碳環也包括含有烷基取代基的碳環。鏈烯基、烯醯氧基甲基、烯氧基、鏈烯基磺醯氨基取代基的鏈烯基部分包括直鏈和支鏈碳鏈且含有一個或多個不飽和位置。炔基、炔醯氧基甲基、炔基磺醯氨基、炔氧基取代基的炔基部分包括直鏈和支鏈碳鏈且含有一個或多個不飽和位置。羧基被定義為-CO2H基團。2-7個碳原子的烷氧基羰基被定義為-COR″基團，其中R″為C1-6烷基基團。烷基羰基被定義為-CO2R″基團，其中R″為C1-6烷基基團。氧基被定義為-OCOR″基團，其中R″為C1-6烷基基團。烷醯氧基甲基被定義為R″CO2CH2-基團，其中R″為C1-6烷基基團。烷氧基甲基被定義為R″OCH2-基團，其中R″為C1-6烷基基團。烷基亞磺醯基被定義為R″SO-基團，其中R″為C1-6烷基基團。烷基磺醯基被定義為R″SO2-基團，其中R″為C1-6烷基基團。烷基磺醯氨基、鏈烯基磺醯胺基、炔基磺醯氨基被分別定義為R″SO2NH-基團，其中R″為C1-6烷基基團、C2-6鏈烯基或C2-6炔基基團。N-烷基氨基甲醯基被定義為R″NHCO-基團，其中R″為C1-6烷基基團。N，N-二烷基氨基甲醯基被定義為R″R′NCO-基團，其中R″為C1-6烷基基團，R′為C1-6烷基基團，且R′和R″可以相同或不同。當X被取代時，優選其被一-、二-或三-取代，其中一-取代為最優選。優選取代基R1、R2、R3和R4中至少一個為氫，最優選兩個或三個為氫。氮雜環烷基-N-烷基取代基是指含有氮原子的單環雜環，所述氮原子上帶有直鏈和支鏈烷基基團取代基。嗎啉代-N-烷基取代基為氮原子上帶有直鏈和支鏈烷基基團取代基的嗎啉環。哌啶子基-N-烷基為其中一個氮原子上帶有直鏈和支鏈烷基基團取代基的哌啶環。N-烷基-哌嗪子基-N-烷基取代基為其中一個氮原子上帶有直鏈和支鏈烷基基團取代基且另一個氮原子上也帶有直鏈和支鏈烷基基團取代基的哌嗪環。
當任何基團含有烷基部分時，該烷基部分優選包含1-6個碳原子，更優選包含1-4個碳原子，特別優選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。當任何基團包含鏈烯基或炔基部分時，該鏈烯基或炔基部分優選包含2-6個碳原子，更優選包含2-4個碳原子。
這裡使用的術語「芳基」包括芳族碳環化合物，例如含有6至20個碳原子，如苯基和萘基。術語「雜環」是指含有5至20個原子的環結構，其中最多可含4個雜原子，如氧、硫和氮。環結構可以是單環、雙環或三環，可以是包括部分環系具有芳香性，而另一部分不具有芳香性在內的芳香環或非芳香環。
本發明化合物可以包含不對稱碳原子；在這種情況下，本發明化合物包括外消旋物及各個R和S對映體。在存在不只一個不對稱碳原子的情況下，本發明化合物包括各種非對映體，其外消旋物和各種對映體。
優選Y為-NH-。
優選R5為氯。
適宜的R6為苯基、吡啶基或嘧啶基，優選苯基，這些基團可如上文所述任意地被取代。適當的取代基包括滷素(如氯和氟)、羥基或苯甲醯基。
當所述苯基、吡啶基或嘧啶基上的兩個相鄰取代基連接在一起形成稠合環時，該環可適宜地為5和6元芳族環，優選包括至少一個雜原子(如氮)的5元環。R6基團的特例為吲哚、苯並咪唑或吲唑。
在優選的實施方案中，基團R6為-R8-X-R9，其中R8、X和R9如上文定義。適宜的X為氧。
優選n為0。
對於R10，任選取代基的實例包括選自羥基；滷素；硝基；氰基；羧基；C1-6烷氧基；C1-6烷基；C2-6鏈烯基；C2-6炔基；C2-6烯氧基；C2-6炔氧基；C3-6環烷基；氨基；一-或二-C1-6烷氨基；被C1-6烷基或氧代任意取代的雜環基；C(O)Ra；C(O)ORa；S(O)dRa；NRaC(O)Rb；C(O)NRaS(O)dRb；C(O)NRaRb；NRaC(O)NRbRc；NRaS(O)dRb或N(S(O)dRb)S(O)dRc，其中d為O，1或2，Ra、Rb和Rc獨立地選自氫，C1-6烷基，芳基，C3-6環烷基或雜環基，且其中包含在取代基R10中的烷基、鏈烯基或炔基基團或部分本身可被選自羥基；氰基；硝基；滷素；羧基；2-7個碳原子的烷氧基羰基；C3-6環烷基；被C1-6烷基或氧代任意取代的雜環基；C(O)Rd；C(O)ORd；NRdRe；S(O)eRd；NRdC(O)Re；C(O)NRdRe；NRdC(O)NReRf；NRdS(O)eRe中的一個或多個基團任意取代，其中e為0、1或2，Rd，Re和Rf獨立地選自氫或C1-6烷基 [該C1-6烷基被選自羥基；氰基；硝基；滷素；羧基；2-7個碳原子的烷氧基羰基；C3-6環烷基；被C1-6烷基或氧代任意取代的雜環基；C(O)Rg；C(O)ORg；NRgRh；S(O)eRg；NRhC(O)Rg；C(O)NRgRh；NRgC(O)NRhRi；NRgS(O)eRh中的一個或多個基團任意取代，其中e如上文定義，Rg、Rh和R1獨立地選自氫或C1-6烷基]。另外，相鄰原子上的兩個取代基可以相連形成雙環環系中的第二個環，其中所述第二個環可被一個或多個對上述R10所羅列的基團任意取代且可任意地包含一個或多個雜原子。
在一些實施方案中，R10上的取代基為帶有複雜取代基的取代鏈。例如，取代基可以包含取代烷基鏈，該取代烷基鏈又任意地插入雜原子，如下式(i)基團，-Xa-R70-(Xb-R71)q-(Xc)s-R72(i)其中Xa、Xb和Xc獨立地選自上文X1所羅列的任何基團，R70和R71獨立地選自C1-6亞烷基、C2-6亞鏈烯基或C2-6亞炔基，這些基團可被羥基、氰基、硝基、滷素、羧基、2-7個碳原子的烷氧基羰基或C3-6環烷基任意取代；R72為氫或C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基，這些基團可被羥基、氰基、硝基、滷素、羧基或C3-6環烷基任意取代；以及q和s獨立地為0或1。
R10特別的實例包括苯基或C3-8環烷基，優選C6環烷基，這些基團在α-位置上被烷氧基(特別是甲氧基)取代。
當R10為取代苯基或環烷基時，m優選為0。
雜環R10的實例包括3-7元環，其中可最多兩個原子為氧原子。這類基團包括 其中各個R65獨立地選自氫或C1-6烷基，特別是甲基。在這類化合物中，m適宜為1、2和3。
對於R8，進一步適宜的取代基包括上文吡啶基、嘧啶基和苯基基團R6中所羅列的那些基團。
由此，優選的亞組式(I)化合物為式(II)化合物， 其中R1、R2、R3、R4和R5如上文定義；R66為C1-6烷基，特別是甲基；R67選自氫、滷素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、疊氮基、C1-6羥烷基、滷代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷醯氧基甲基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧基羰基；2-7個碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲醯基、苄基、氨基、C1-6烷氨基、2-12個碳原子的二烷氨基、苯氨基、苯甲氨基、C1-6烷醯氨基、C3-8烯醯氨基、C3-8炔醯氨基和苯甲醯氨基。
R67優選為氫。
R1、R2、R3和R4的優選實例在WO 98/13350中提出了。優選x為0。方便地，R13選自下列16種基團之一1) C1-5烷基，該基團可未取代或被一個或多個氟原子取代，或C2-5烷基取代，所述C2-5烷基可為未取代或被選自羥基和氨基中的一個或多個基團取代；2) C2-3烷基X2COR19，其中X2如上文定義，R19表示-NR21R22-或-OR23-，其中R21、R22和R23可以相同或不同，各自表示氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基；3) C2-4烷基X3R24，其中X3如上文定義，R24表示氫、C1-3烷基、環戊基、環己基或含有獨立地選自O、S和N的一個或兩個雜原子的5或6元飽和雜環基團，其中C1-3烷基基團可帶有選自氧代、羥基、滷素或C1-3烷氧基的一個或兩個取代基，以及其中環狀基團可帶有選自氧代、羥基、滷素、C1-3烷基、C1-3羥烷基和C1-3烷氧基的一個或兩個取代基；4) C2-3烷基X4C2-3烷基X5R30，其中X4和X5如上文定義，R30表示氫或C1-3烷基；5) C1-5烷基R70，其中R70為含有獨立選自O、S和N的一個或兩個雜原子的5或6元飽和雜環基團，其中雜環基團可通過碳原子與C1-5烷基相連，並且雜環基團可帶有選自氧代、羥基、滷素、C1-3烷基、C1-3羥烷基和C1-3烷氧基的一個或兩個取代基；或C2-5烷基R71，其中R71為含有獨立選自O、S和N的一個或兩個雜原子的5或6元飽和雜環基團，其中雜環基團可通過氮原子與C2-5烷基相連，並且雜環基團可帶有選自氧代、羥基、滷素、C1-3烷基、C1-3羥烷基和C1-3烷氧基的一個或兩個取代基；6) (CH2)qX6R37，其中X6如上文定義；如果X6為直接鍵，則q為0至4的整數，如果X6不是直接鍵，則q為0、2或3；R37為苯基基團、吡啶酮基團或含有選自O、S和N的1至3個雜原子(優選其中一個為N)的5或6元芳族雜環，其中苯基、吡啶酮或芳族雜環基團可如上文所述取代，優選最多被上文定義的兩個取代基取代，更有選被上文定義的一個取代基取代；7) C4-5鏈烯基R72，其中R72表示如上文定義的R70或R71；8) C4-5炔基R72，其中R72表示如上文定義的R70或R71；9) X7R47，其中X7如上文定義，R47表示C1-3烷基，該基團可未取代或被選自羥基、氟和氨基的一個或多個基團取代；10) C3-5鏈烯基R37，其中R37如上文定義；11) C3-5炔基R37，其中R37如上文定義；12) C4-5鏈烯基X8R37，其中X8和R37如上文定義；13) C4-5炔基X9R30，其中X9和R30如上文定義；14) C1-3烷基X10C1-3烷基R37，其中X10和R37如上文定義；15) R36，其中R36如上文定義；以及16) C1-3烷基X11C1-3烷基R36，其中X11和R36如上文定義。
優選地，R13選自下列11種基團之一1) C1-4烷基，該基團可未取代或被一個或多個氟原子取代，或C2-4烷基，所述C2-4烷基可為未取代或被選自羥基和氨基中的一個或兩個基團取代；2) C2-3烷基X2COR19，其中X2如上文定義，R19表示-NR21R22-或-OR23-，其中R21、R22和R23可以相同或不同，各自表示氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基；3) C2-3烷基X3R24，其中X3如上文定義，R24選自C1-3烷基、環戊基、環己基、吡咯烷基和哌啶基，其中該基團通過碳原子與X3相連，並且C1-3烷基基團可帶有選自氧代、羥基、滷素或C1-4烷氧基的一個或兩個取代基，以及環戊基、環己基、吡咯烷基或哌啶基可帶有選自氧代、羥基、滷素、C1-2烷基、C1-2羥烷基和C1-2烷氧基的一個取代基；4) C2-3烷基X4C2-3烷基X5R30，其中X4和X5如上文定義，R30表示氫或C1-2烷基；5) C1-4烷基R70，其中R70選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、1，3-二氧戊環-2-基、1，3-二噁烷-2-基、1，3-二硫戊環-2-基和1，3-二噻烷-2-基，並且該基團通過碳原子與C1-4烷基相連，該基團可帶有選自氧代、羥基、滷素、C1-2烷基、C1-2羥烷基和C1-2烷氧基的一個或兩個取代基；或C2-4烷基R71，其中R71選自嗎啉代、硫代嗎啉代、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基和哌啶子基，並且該基團可帶有選自氧代、羥基、滷素、C1-2烷基、C1-2羥烷基和C1-2烷氧基的一個或兩個取代基；6) (CH2)qX6R37，其中X6如上文定義；如果X6為直接鍵，則q為1至3的整數，如果X6不是直接鍵，則q為2或3；R37為苯基基團、吡啶酮基團或含有選自O、N和S的1至2個雜原子(優選其中一個為N)的5或6元芳族雜環，其中苯基、吡啶酮基團或芳族雜環基團可如上文所述取代，優選被選自羥基、滷素、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2羥烷基、C1-2羥烷氧基、羧基、氰基、-CONR43R44和-NR45COR46(其中R43、R44、R45和R46可相同或不同，各自表示氫或C1-2烷基)；7) C4-5鏈烯基R71，其中R71如上文定義；8) C4-5炔基R71，其中R71如上文定義；9) C1-3烷基X10C1-3烷基R37，其中X10和R37如上文定義；10) R36，其中R36如上文定義；以及11) C1-3烷基X11C1-3烷基R36，其中X11和R36如上文定義。
優選地，R13選自下列9種基團之一1) C1-3烷基，該基團可未取代或被一個或多個氟原子取代，或C2-4烷基取代，所述C2-3烷基可為未取代或被選自羥基和氨基中的一個或兩個基團取代；2) 2-(3，3-二甲基脲基)乙基、3-(3，3-二甲基脲基)丙基、2-(3-甲基脲基)乙基、3-(3-甲基脲基)丙基、2-脲基乙基、3-脲基丙基、2-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)乙基、3-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)丙基、2-(N-甲基氨基甲醯氧基)乙基、3-(N-甲基氨基甲醯氧基)丙基、2-(氨基甲醯氧基)乙基、3-(氨基甲醯氧基)丙基；3) C2-3烷基X3R24，其中X3如上文定義，R24選自C1-2烷基、環戊基、環己基、吡咯烷基和哌啶基，其中該基團通過碳原子與X3相連，C1-2烷基基團可帶有選自氧代、羥基、滷素或C1-2烷氧基一個或兩個取代基，並且環戊基、環己基、吡咯烷基或哌啶基可帶有選自氧代、羥基、滷素、C1-2烷基、C1-2羥烷基和C1-2烷氧基的一個取代基；4) C2-3烷基X4C2-3烷基X5R32，其中X4和X5如上文定義，R30表示氫或C1-2烷基；5) C1-2烷基R70，其中R70選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、1，3-二氧戊環-2-基、1，3-二噁烷-2-基、1，3-二硫戊環-2-基和1，3-二噻烷-2-基，其中該基團通過碳原子與C1-2烷基相連，並且該基團可帶有選自氧代、羥基、滷素、C1-2烷基、C1-2羥烷基和C1-2烷氧基的一個取代基；或C2-3烷基R59，其中R59選自嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基和吡咯烷-1-基，其中該基團可帶有選自氧代、羥基、滷素、C1-2烷基、C1-2羥烷基和C1-2烷氧基的一個或兩個取代基；6) (CH2)qX6R37，其中X6如上文定義；如果X6為直接的鍵，則q為1至3的整數，如果X6不是直接的鍵，則q為2或3；R37為苯基基團、吡啶酮基團、吡啶基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和噠嗪基，優選苯基、吡啶酮基團、吡啶基、咪唑基、噻唑基和三唑基，該基團可被選自羥基、滷素、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2羥烷基、C1-2羥烷氧基、羧基、氰基、-CONR43R44和-NR45COR46(其中R43、R44、R45和R46如上文定義)的一個取代基取代；7) C1-3烷基X10C1-3烷基R37，其中X10和R37如上文定義；8) R36，其中R36如上文定義；以及9) C1-3烷基X11C1-3烷基R36，其中X11和R36如上文定義。
更優選地，R13表示2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙醯胺基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、2-((N-(1-甲基咪唑-4-基磺醯基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-(3-嗎啉代丙基磺醯基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基、2-(4-氧化嗎啉代)乙基、3-(4-氧化嗎啉代)丙基、2-(4-氧代-1，4-二氫-1-吡啶基)乙基、3-(4-氧代-1，4-二氫-1-吡啶基)丙基、甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羥乙基、3-羥丙基、2-(N，N-二甲基氨磺醯基)乙基、2-(N-甲基氨磺醯基)乙基、(1，3-二氧戊環-2-基)甲基、2-(1，3-二氧戊環-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙氨基)乙基、2-(2-羥基乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙氨基)丙基、3-(2-羥基乙氨基)丙基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基、3-(1，2，4-三唑-4-基)丙基、2-(4-吡啶氧基)乙基、3-(4-吡啶氧基)丙基、2-(4-吡啶氨基)乙基、3-(4-吡啶氨基)丙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、3-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)丙基、嗎啉代、N-甲基哌嗪基、哌嗪基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、3-(N，N-二甲氨基)丙基、2-嗎啉代乙基、3-嗎啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、3-(咪唑-1-基)丙基、3-(1，2，3-三唑-1-基)丙基、3-(1，2，3-三唑-2-基)丙基、2-硫代嗎啉代乙基、3-硫代嗎啉代丙基、2-(1，1-二氧化硫代嗎啉代)乙基、3-(1，1-二氧化硫代嗎啉代)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-(甲基亞磺醯基)丙基、3-(甲基磺醯基)丙基、2-(甲基亞磺醯基)乙基、苄基、2-氨磺醯基乙基或2-(甲基磺醯基)乙基。
特別地，R13表示甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羥乙基、3-羥丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亞磺醯基)乙基、2-(甲基磺醯基)乙基、2-(N，N-二甲基氨磺醯基)乙基、2-(N-甲基氨磺醯基)乙基、2-氨磺醯基乙基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、3-(N，N-二甲氨基)丙基、2-嗎啉代乙基、3-嗎啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(1，3-二氧戊環-2-基)甲基、2-(1，3-二氧戊環-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙氨基)乙基、2-(2-羥基乙氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙氨基)丙基、3-(2-羥基乙氨基)丙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙醯胺基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-2-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、3-(3-吡啶基)丙基、苄基、2-(4-吡啶氧基)乙基、2-(4-吡啶氨基)乙基或2-(4-氧代-1，4-二氫-1-吡啶基)乙基。
更特別地，R13表示甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羥乙基、3-羥丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亞磺醯基)乙基、2-(甲基磺醯基)乙基、2-(N，N-二甲基氨磺醯基)乙基、2-(N-甲基氨磺醯基)乙基、2-氨磺醯基乙基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、3-(N，N-二甲氨基)丙基、2-嗎啉代乙基、3-嗎啉代丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(1，3-二氧戊環-2-基)甲基、2-(1，3-二氧戊環-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙氨基)乙基、2-(2-羥基乙氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙氨基)丙基、3-(2-羥基乙氨基)丙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙醯胺基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、苄基、2-(4-吡啶氧基)乙基、2-(4-吡啶氨基)乙基或2-(4-氧代-1，4-二氫-1-吡啶基)乙基。
特別地，R1和R4適宜地為氫。
對於R2，優選的基團為C1-6烷氧基或氰基，優選的C1-6烷氧基如甲氧基。
基團R3適宜的選自氫或C1-6烷氧基，如甲氧基。
優選地，R2和R3二者為C1-6烷氧基，優選甲氧基。
式(I)化合物的具體實例列於表1。表1 其中*表明連接位置式(I)化合物中的有些化合物是新化合物，這就提供了本發明的第二方面。特別地，本發明提供了包含式(I)化合物的式(IA)化合物，條件是R5為溴時，R6不能為苯基、甲基取代苯基或二滷代苯基。
由此，式(IA)化合物的實例是其中R5為氯的式(I)化合物。
其它式(IA)化合物為基團為下文定義的是(I)化合物R5為溴；R6為C3-7環烷基，其中該基團可被一個或多個C1-6烷基任意取代，或者為吡啶基、嘧啶基、苯環，其中吡啶基、嘧啶基或苯環可被選自滷素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、疊氮基、C1-6羥烷基、滷代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷醯氧基甲基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧基羰基；2-7個碳原子的烷基羰基、苯基、苯甲醯基、氨基、C1-6烷氨基、2-12個碳原子的二烷氨基、C1-6烷醯氨基、C3-8烯醯氨基、C3-8炔醯氨基以及苯甲醯氨基的一個、兩個或三個基團取代，或者所述苯基、吡啶基或嘧啶基環上的兩個毗鄰的取代基可一起相連形成稠合環，所述稠合環可以是芳族環或非芳族環，也可以進一步包含雜原子，或者R6為-R8-X-R9基團，其中R8、X和R9如上文定義。
進一步的式(IA)化合物為基團如下文定義的式(I)化合物R6為苯基，其中苯基被選自C2-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、疊氮基、C1-6羥烷基、滷代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷醯氧基甲基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧基羰基；2-7個碳原子的烷基羰基、苯基、苯甲醯基、氨基、C1-6烷氨基、2-12個碳原子的二烷氨基、C1-6烷醯氨基、C3-8烯醯氨基、C3-8炔醯氨基以及苯甲醯氨基的一個、兩個或三個基團取代，或者所述苯基環上的兩個毗鄰的取代基可一起相連形成稠合環，所述稠合環可以是芳族環或非芳族環，也可以進一步包含雜原子。
優選的式(IA)化合物包括式(I)化合物上文列舉的那些。
式(I)化合物可適當地通過下述方法製備將式(III)化合物 其中R1′、R2′、R3′、R4′分別表示式(I)中定義的R1、R2、R3和R4或其前體，R5如式(I)中定義，以及Z′為離去基團，與式(IV)化合物反應，H-Y(CH2)nR6(IV)其中Y、X和n如式(I)中定義，R6′為式(I)中定義的R6或其前體；之後，如果必要或需要的話，可將前體基團R1′、R2′、R3′、R4′和R6′分別轉化成基團R1、R2、R3、R4和R6，或者將基團R1、R2、R3、R4和R5轉化成不同的這類基團。
適宜的離去基團Z′包括滷素，如溴或氯，或者包括甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。特別地，Z′為氯。
反應可適當地在高溫條件下，例如50℃至150℃，如大約105℃或110℃，在有機溶劑中進行，所述有機溶劑如醇類，如丙醇、環己醇。
其中前體基團R1′、R2′、R3′、R4′分別轉化成基團R1、R2、R3和R4，或者將基團R1、R2、R3和R4轉化成不同的這類基團的轉化反應通過利用文獻中描述的常規化學方法而進行。具體的前體基團R1′、R2′、R3′、R4′為式R13′-X1-(CH2)x的基團，其中x和X1如下文定義，以及R13′為C1-5烷基，該C1-5烷基基團被除氟之外的滷素取代，特別是被氯或溴取代。氯基團容易轉化成許多其它如權利要求1定義的基團R13。這類化合物為新化合物，構成了本發明的另一方面。它們具有與式(I)化合物本身活性相類似的活性，因此在使用時可替代式(I)化合物。
由此，本發明進一步提供了式(IB)化合物， 其中Y、n、R5和R6如上文定義，R1″、R2″、R3″或R4″中的至少一個基團為基團R13′-X1-(CH2)x，其中X1和x如上文定義，R13′為被氯或溴取代的烷基；其餘基團分別為R1、R2、R3和R4。
涉及到R6′的類似轉化反應可通過使用常規的化學方法進行。例如，基團R6上的取代基可通過將酸轉化成酯或醯胺等的方法進行改變。
為了生產其中R6為基團-R8-X-R9的式(I)化合物，進一步的實例是將式(V)化合物 其中R1′、R2′、R3′或R4′如式(III)中定義，R8、X、Y和n如式(I)定義，與式(VI)化合物反應，
R9-Z″ (VI)其中R9′為式(IV)中定義的R9或其前體，Z″為離去基團。之後，如果必要或需要的話，可將前體基團R1′、R2′、R3′、R4′和R9′分別轉化成基團R1、R2、R3、R4和R9，或者將基團R1、R2、R3、R4和R9轉化成不同的這類基團。適宜的離去基團Z″包括滷素，如溴或氯，或者包括甲磺酸酯基團或甲苯磺酸酯基團。轉化反應如上文所述。
反應可適當地在高溫條件下，例如40℃至120℃，如大約80℃，在有機溶劑中進行，所述有機溶劑如DMF。
然而，優選地，R1′、R2′、R3′、R4′和R6′分別為基團R1、R2、R3、R4和R6，因此無需接著的處理。
有些式(III)化合物描述在WO 98/13350中，其它可通過類似的方法，由已知化合物製備。例如，它們可通過下述方法製備將式(V)化合物 其中R1、R2、R3、R4和R5如式(I)定義，與式(VI)化合物反應，Z』-R20(VI)其中Z′如上文定義，R20為進一步的離去基團，如磺醯氯。式(VI)化合物的特例為亞硫醯氯。
反應可適當地在高溫條件下，例如50℃至150℃，方便地在溶劑的回流溫度下，在有機溶劑中進行，所述有機溶劑如二甲基甲醯胺。
式(V)化合物可通過氯化和溴化式(VII)化合物而製備， 其中R1、R2、R3和R4如式(I)定義。
滷化反應可通過使用公知的滷化劑而進行，所述滷化劑如N-滷代琥珀醯亞胺。反應可適當地在有機溶劑中進行，所述有機溶劑如四氯化碳。該反應優選地在存在自由基引發劑的條件下進行，所述自由基引發劑如偶氮二異丁腈。使用40至76℃的高溫是適宜的。當R5為溴時，反應也可在存在鹼(如氫氧化鈉)的條件下，利用溴在水溶液中而進行。這類反應的適宜溫度為20至25℃。
式(VII)化合物為公知的化合物(如參見WO 99/00372和WO 98/47873)，或者它們可通過常規方法由已知化合物製備。式(IV)化合物也是公知的化合物(如參見Rev.Chim.(Bucharest(1988)，39(6)，477-82，DD11065174.01.05))，或者它們可通過常規方法由已知化合物製備。
本發明化合物在抑制MEK酶活性方面有用，可用於治療增殖性疾病。它們適宜於與可藥用載體組合，以藥物組合物形式存在。這類藥物組合物構成了本發明的進一步方面。
本發明藥物組合物可以以適用於口服使用(如片劑、錠劑、硬或軟膠囊、水或油懸浮液、乳劑、可分散粉劑或顆粒劑、糖漿或酏劑)、局部使用(如乳膏、油膏、凝膠或水性或油性溶液或懸浮液)、吸入給藥(如細粉或液態氣霧劑)、吹入給藥(如細粉)或非腸道給藥(如適於靜脈內、皮下、肌內給藥的無菌水性或油性溶液或適於直腸給藥的栓劑)形式存在。
本發明藥物組合物可使用本領域公知的常規藥物賦形劑，通過常規的步驟獲得。因此，適於口服的藥物組合物可包含如一種或多種著色劑、甜味劑、調味劑和/或防腐劑。
適用於片劑的適宜可藥用賦形劑包括例如惰性稀釋劑，如乳糖碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣；成粒劑和崩解劑，如玉米澱粉或藻酸；結合劑，如澱粉；潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑，如對羥基苯甲酸乙酯或丙酯，以及抗氧化劑，如抗壞血酸。片劑可不帶包衣，或者為了改進其崩解性能，從而改進下一步在胃腸道中吸收活性成分的性能，或改進其穩定性和/或外觀，在這種情況下，可利用常規的包衣方法及本領域公知的步驟，包衣片劑。
適於口服的藥物組合物可以以硬明膠膠囊形式存在，其中活性成分與惰性固體稀釋劑混合，所述固體稀釋劑包括碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土；或者以軟明膠膠囊形式存在，其中活性成分與水或油混合，所述油如花生油、液體石蠟或橄欖油。
水懸浮液通常包含以細粉形式存在的活性成分，以及一種或多種懸浮劑，如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯樹膠；分散劑或溼潤劑，如卵磷脂或烯化氧與脂肪酸的縮合產物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物(如十七碳乙烯氧基十六烷醇)，或環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇得到的偏酯的縮合產物(如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯)，或環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酸酐得到的偏酯的縮合產物(如聚氧乙烯山梨糖醇酸酐一油酸酯)。水懸浮液也可以包含一種或多種防腐劑(如對羥基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧化劑(如抗壞血酸)、著色劑、調味劑和/或甜味劑(蔗糖、糖精或天冬氨醯苯丙氨酸甲酯)。
油性懸浮液可通過將活性成分懸浮在植物油(如落花生油、橄攬油、蓖麻油或可可油)或礦物油(如液體石蠟)中製成。油性懸浮液也可以包含增稠劑，如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。上文提到的那些甜味劑以及調味劑也可以加入到其中，從而得到美味可可的口服製劑。這些藥物組合物可通過添加抗氧化劑(如抗壞血酸)而保存。
適於通過添加水製備水懸浮液的可分散粉劑或顆粒劑通常包含活性成分以及分散劑、溼潤劑、懸浮劑及一種或多種防腐劑。適宜的分散劑或溼潤劑及懸浮劑可通過上文提及的那些作為例證。也可存在另外的賦形劑，如甜味劑、調味劑和著色劑。
本發明藥物組合物也可以以水包油乳液形式存在。油相可以是植物油，如橄欖油或落花生油，或是礦物油，如液體石蠟，或是這兩種油的混合物。適宜的乳化劑可以是，例如天然存在的樹膠，如阿拉伯膠或黃蓍膠，或天然存在的磷脂，如大豆、卵磷脂及由脂肪酸和己糖醇酸酐形成的酯或偏酯(如山梨聚糖一油酸酯)，以及所述偏酯與環氧乙烷的縮合產物(如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯)。這種乳液也可包含甜味劑、調味劑和防腐劑。
糖漿和酏劑可與甜味劑一起製成，所述甜味劑如甘油、丙二醇、山梨醇、天冬氨醯苯丙氨酸甲酯或蔗糖，也可以包含緩和劑、防腐劑、調味劑和/或著色劑。
藥物組合物也可以以無菌可注射水性或油性懸浮液形式存在，可根據公知的方法，通過利用一種或多種上文提及的適當分散劑或溼潤劑及懸浮劑製成。無菌可注射製劑也可以是處於非腸道可使用的無毒稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如於1，3-丁二醇中的溶液。
栓劑可通過將活性成分與適當的非刺激性賦形劑混合製成，該賦形劑在常溫下為固體，而在直腸內的溫度下則為液體，因此可在直腸中溶化並釋放藥物。適宜的賦形劑包括如可可油和聚乙二醇。
局部製劑，如乳膏、油膏、凝膠及水性或油性溶液或懸浮液，一般可利用本領域公知的常規方法，通過將活性成分與局部用藥可接受的常規載體或稀釋劑混合製成。
適於吹入法給藥的藥物組合物可以以平均顆粒直徑為≤30μm或更低的細粉形式存在，粉末本身既可以只包含活性成分，也可以包含由一種或多種生理可接受的載體(如乳糖)稀釋的活性成分。然後，適於吹入的粉末方便地保持在與渦輪吸入器裝置一起使用的膠囊內，該膠囊中含有1至50mg活性成分，通常將公知的試劑色甘酸鈉用於吹入法給藥中。
適於吸入法給藥的藥物組合物可以以常規的加壓氣霧劑形式存在，這種給藥方式以含有粉末狀固體或液滴的氣溶膠形式分散活性成分。可以使用的常規氣霧劑推進劑為揮發性氟化烴或烴類，氣霧劑裝置通常被設計成能夠計量分散活性成分。
對於製劑的進一步信息，讀者可參見Comprehensive MedicinalChemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990中第5卷第25.2章。
與一種或多種賦形劑混合生產單個劑量形式的活性成分的量將根據被治療者及特定的給藥途徑進行必要的改變。例如，對於對人進行口服給藥的製劑，一般包含0.5mg至2g活性物質，該活性物質與適量的適當賦形劑結合，賦形劑的量可在藥物組合物總量的大約5％至大約98％之間改變。單位劑量形式一般可包含大約1mg至大約500mg活性成分。對於給藥途徑及劑量制度，讀者可參見ComprehensiveMedicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of EditorialBoard)，Pergamon Press 1990中第5卷第25.3章。
用於治療或預防目的的式(I)化合物的劑量實質上將根據疾病的性質和嚴重程度、動物和患者的年齡和性別、給藥途徑以及公知的藥物原理而改變。如上文所述，式(I)化合物可用於治療單獨或部分由於MEK酶的作用而引起的疾病或醫學症狀。
在將式(I)化合物用於治療或預防目的時，給藥日劑量範圍通常為每kg體重0.5mg至75mg，如果需要以分劑量方式給用。一般地，當採用非腸道給藥途徑時，可以較低劑量給藥。由此可見，例如對於靜脈內給藥，所使用的劑量範圍可以為每kg體重0.5mg至30mg。類似地，對於吸入給藥，所使用的劑量範圍可為每kg體重0.5mg至25mg。但是優選口服給藥。
在進一步的方面，本發明提供了通過施用上述式(I)化合物或上述藥物組合物，治療增殖性疾病的方法。
在再一方面，本發明提供了上述式(I)化合物的用途，用於製備用於抑制MEK酶活性及特別是治療增殖性疾病如癌症的藥物。現在，將通過實施例，對本發明進行特別地描述。
表1化合物3-(由2-氟苯胺製備)，表1化合物4-(由4-氯-2-氟苯胺製備)，表1化合物5-(由3，4-二氯苯胺製備)，表1化合物6-(由4-苯氧基苯胺製備)。
表1化合物7-(使用苯胺)，表1化合物8-(使用2-氟苯胺)，表1化合物9-(使用4-氯-2-氟苯胺)，表1化合物10-(使用3，4-二氯苯胺)，表1化合物11-(使用4-苯氧基苯胺)。
表1化合物13-(使用2-氟苯胺)，表1化合物14-(使用4-氯-2-氟苯胺)，表1化合物15-(使用4-(2-甲氧基苯氧基)苯胺)，表1化合物16-(使用4-羥基苯胺)，表1化合物17-(使用4-苯甲醯苯胺)，表1化合物22-(使用5-氨基吲哚)，表1化合物23-(使用6-氨基吲唑)。
表1化合物19-(使用2-氟苯胺)，表1化合物20-(使用4-氯-2-氟苯胺)，表1化合物21-(使用3，4-二氯苯胺)。生物學結果測定MAP酶途徑的抑制劑為了評價MAPK途徑的抑制劑，本發明進行了耦合測定，在存在或不存在抑制劑的條件下，測量存在於底物中的絲氨酸/蘇氨酸的磷酸化作用。利用c-raf(由利用c-raf/ras/lck進行三次杆狀病毒感染得到的Sf9昆蟲細胞溶解產物)活化含有人p45MEK1(GST-MEK)的重組體穀胱甘肽S-轉移酶融合蛋白質，將其用於測定。在存在或不存在有效抑制劑的情況下，在存在ATP和Mg2+的條件下，在室溫下將活性GST-MEK首先用於激活包含p44MAP激酶(GST-MAPK)的重組體穀胱甘肽S-轉移酶融合蛋白質60分鐘。然後，在存在ATP、Mg2+和33P-ATP的條件下，以髓磷脂鹼性蛋白質(MBP)作為底物，將活化的GST-MAPK在室溫下孵育10分鐘。通過加入20％v/v磷酸，使反應停止。通過在濾墊上捕獲的底物測量向髓磷脂鹼性蛋白質中摻入33P的量，洗滌並利用閃爍方法計數。通過與未處理的對照組進行比較，測量抑制程度。
最後的測定溶液在60μl反應體積中包含10mM Tris，pH 7.5，0.05mM EGTA，8.33μM[γ33P]ATP，8.33mM Mg(OAc)2，0.55mM原釩酸鈉，0.05％w/v BSA，6.5ng GST-MEK，1μg GST-MARK和16.5μgMBP。
被試本發明化合物所得的IC50典型地小於20μM。例如實施例2化合物5的IC50為1.53μM。體外MAP激酶測定為了測量化合物是否抑制GST-MEK或GST-MAPK，採用直接測定MAPK活性法。利用包含兩種點突變(S217E，S221E)的組成活性GST-MEK融合蛋白質活化GST-MAPK，在存在及不存在有效抑制劑的條件下用於測定。在存在ATP、Mg2+和33P-ATP的條件下，在室溫下利用底物(MBP)孵育活化的GST-MAPK 60分鐘。通過加入20％v/v磷酸，使反應停止。通過在濾墊上捕獲的底物測量向髓磷脂鹼性蛋白質中摻入的33P量，洗滌並利用閃爍方法計數。
最後的測定溶液在60μl反應體積中包含12mM Tris，pH 7.5，0.06mM EGTA，30μM[γ33P]ATP，10mM Mg(OAc)2，0.6mM原釩酸鈉，0.06％w/v BSA，28ng GST-MAPK和16.5μg MBP。
本發明化合物在此篩選試驗中顯示出活性。細胞增殖測定以20 000-40 000細胞/ml將細胞接種在於含5％FCS的生長培養基中的多孔板上，在37℃下孵育過夜。在新鮮培養基中製備適當濃度的化合物，加入到含有細胞的孔中。然後再孵育72小時。接著通過利用胰蛋白酶/EDTA孵育，將細胞從孔中分離出去，利用Coulter計數器計數，或者在PBSA中利用XTT/PMS處理，在450nm處讀取光密度值。被試本發明化合物所得的IC50典型地小於30μM。例如實施例1化合物1在HT29人克隆腫瘤細胞中的IC50為3.4μM。
權利要求
1.用作藥物的式(I)化合物或其可藥用鹽， 其中n為0-1；Y選自-NH-、-O-、-S-或-NR7-，其中R7為C1-6烷基，R5為氯或溴；Y選自-NH-、-O-、-S-或-NR7-，其中R7為C1-6烷基，R6為可被一個或多個C1-6烷基基團任意取代的C3-7環烷基，或者R6為吡啶基、嘧啶基或苯環，其中吡啶基、嘧啶基或苯環可被選自滷素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、疊氮基、C1-6羥烷基、滷代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷醯氧基甲基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧基羰基；2-7個碳原子的烷基羰基、苯基、苯甲醯基、氨基、C1-6烷氨基、2-12個碳原子的二烷氨基、C1-6烷醯氨基、C3-8烯醯氨基、C3-8炔醯氨基以及苯甲醯氨基的一個、兩個或三個基團取代，或者所述苯基、吡啶基或嘧啶基環上的兩個毗鄰的取代基可一起相連形成稠合環，所述稠合環可以是芳族環或非芳族環，也可以進一步包含雜原子；或者R6為基團-R8-X-R9，其中R8為C3-7二價環烷基，該基團可進一步被一個或多個C1-6烷基任意取代；或者為二價吡啶基、嘧啶基或苯環，其中吡啶基、嘧啶基或苯環可進一步被選自滷素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、疊氮基、C1-6羥烷基、滷代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷醯氧基甲基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧基羰基；2-7個碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲醯基、苄基、氨基、C1-6烷氨基、2-12個碳原子的二烷氨基、苯氨基、苄氨基、C1-6烷醯氨基、C3-8烯醯氨基、C3-8炔醯氨基和苯甲醯氨基中的一個或多個基團任意取代；其中X選自CH2、-NH-、-O-、-S-、CH2或-NR5-，其中R5為C1-6烷基，以及R9為基團(CH2)mR10，其中m為0或1-3的整數，R10為多達10個碳原子的任選取代的芳基或任選取代的環烷基環，或R10為含1或2個氧原子並任選帶有一個或多個取代基的雜環；R1、R2、R3和R4各自獨立地選自氫、羥基、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、-NR11R12(其中R11和R12可以相同或不同，各自表示氫或C1-3烷基)，或基團R13-X1-(CH2)x，其中x為0至3，X1表示-O-、-CH2-、-OCO-、羰基、-S-、-SO-、-SO2-、-NR14CO-、-CONR15-、-SO2NR16-、-NR17SO2-或-NR18-(其中R14、R16、R16、R17和R18各自獨立地表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)以及R13選自下列16種基團之一1) C1-5烷基，該基團可未取代或被選自羥基、氟或氨基的一個或多個基團取代；2) C1-5烷基X2COR19，其中X2表示-O-或-NR20-(其中R20表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)以及R19表示-NR21R22-或-OR23-，其中R21、R22和R23可以相同或不同，各自表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；3) C1-5烷基X3R24，其中X3表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR25CO-、-CONR26-、-SO2NR27-、-NR28SO2-或-NR29-，其中R25、R26、R27、R28和R29各自獨立地表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，R24表示氫、C1-3烷基、環戊基、環己基或含有選自O、S和N的一個或兩個雜原子的5或6元飽和雜環基團，其中C1-3烷基基團可帶有選自氧代、羥基、滷素或C1-4烷氧基的一個或兩個取代基，以及其中的環狀基團可帶有選自氧代、羥基、滷素、C1-4烷基、C1-4羥烷基和C1-4烷氧基的一個或兩個取代基；4) C1-5烷基X4C1-5烷基X5R30，其中X4和X5可相同或不同，各自為-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR31CO-、-CONR32-、-SO2NR33-、-NR34SO2-或-NR35-，其中R31、R32、R33、R34和R35各自獨立地表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，R30表示氫或C1-3烷基；5) C1-5烷基R36，其中R36為含有獨立選自O、S和N的一個或兩個雜原子的5或6元飽和雜環基團，其中雜環基團可帶有選自氧代、羥基、滷素、C1-4烷基、C1-4羥烷基和C1-4烷氧基的一個或兩個取代基；6) (CH2)qX6R37，其中q為0至5的整數，X6表示直接鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR38CO-、-CONR39-、-SO2NR40-、-NR41SO2-或-NR42-，其中R38、R39、R40、R41和R42各自獨立地表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，R37為苯基基團、吡啶酮基團或含有選自O、S和N的1至3個雜原子的5或6元芳族雜環，其中苯基、吡啶酮或芳族雜環基團可帶有選自羥基、滷素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、C1-4羥基烷氧基、C1-4氨烷基、C1-4烷氨基、羧基、氰基、-CONR43R44和-NR45COR46(其中R43、R44、R45和R46可相同或不同，各自表示氫、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)的最多5個取代基；7) C2-6鏈烯基R36，其中R36如上文定義；8) C2-6炔基R36，其中R36如上文定義；9) X7R47，其中X7表示-SO2-、-O-、-CONR48R49-(其中R48和R49可相同或不同，各自表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，以及R47表示C1-5烷基，該基團可未取代或被選自羥基、氟和氨基的一個或多個基團取代，條件是當X7為-SO2-時，X1為-O-，當X7為-O-時，X1為羰基，當X7為-CONR48R48-時，X1為-O-或NR18(其中R48、R49和R18如上文定義)；10) C2-6鏈烯基R37，其中R37如上文定義；11) C2-6炔基R37，其中R37如上文定義；12) C2-6鏈烯基X8R37，其中X8表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR50CO-、-CONR51-、-SO2NR52-、-NR53SO2-或-NR54-，其中R50、R51、R52、R53和R54各自獨立地表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，以及R37如上文定義；13) C2-6炔基X9R37，其中X9表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR55CO-、-CONR56-、-SO2NR57-、-NR58SO2-或-NR59-，其中R55、R56、R57、R58和R59各自獨立地表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，以及R37如上文定義；14) C1-3烷基X10C1-3烷基R37，其中X10表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR60CO-、-CONR61-、-SO2NR62-、-NR63SO2-或-NR64-，其中R60、R61、R62、R63和R64各自獨立地表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，以及R37如上文定義；15) R36，其中R36如上文定義；以及16) C1-3烷基X10C1-3烷基R36，其中X10和R36如上文定義。
2.根據權利要求1用作藥物的化合物或其可藥用鹽，該化合物或其可藥用鹽為權利要求1中所示的式(I)化合物，其中n為0-1；Y選自-NH-、-O-、-S-或-NR7-，其中R7為C1-6烷基，R5為氯或溴；Y選自-NH-、-O-、-S-或-NR7-，其中R7為C1-6烷基，R6為可被一個或多個C1-6烷基基團任意取代的C3-7環烷基，或者R6為吡啶基、嘧啶基或苯環，其中吡啶基、嘧啶基或苯環可被選自滷素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、疊氮基、C1-6羥烷基、滷代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷醯氧基甲基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧基羰基；2-7個碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲醯基、苄基、氨基、C1-6烷氨基、2-12個碳原子的二烷氨基、苯氨基、苄氨基、C1-6烷醯氨基、C3-8烯醯氨基、C3-8炔醯氨基以及苯甲醯氨基的取代基任意地一-、二-或三-取代；或者R6為基團-R8-X-R9，其中R8為C3-7二價環烷基，該基團可進一步被一個或多個C1-6烷基任意取代；或者為二價吡啶基、嘧啶基或苯環，其中吡啶基、嘧啶基或苯環可進一步被選自滷素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、疊氮基、C1-6羥烷基、滷代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷醯氧基甲基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧基羰基；2-7個碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲醯基、苄基、氨基、C1-6烷氨基、2-12個碳原子的二烷氨基、苯氨基、苄氨基、C1-6烷醯氨基、C3-8烯醯氨基、C3-8炔醯氨基和苯甲醯氨基中的一個或多個基團任意取代；其中X選自-NH-、-O-、-S-、CH2或-NRa-，其中Ra為C1-6烷基，以及R9為基團(CH2)mR10，其中m為0或1-3的整數，R10為多達10個碳原子的任選取代的芳基或任選取代的環烷基環，或R10為含1或2個氧原子並任選帶有一個或多個取代基的雜環；R1、R2、R3和R4各自獨立地選自氫、羥基、滷素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、-NR11R12(其中R11和R12可以相同或不同，各自表示氫或C1-3烷基)，或基團R13-X1-(CH2)x，其中x為0至3，X1表示-O-、-CH2-、-OCO-、羰基、-S-、-SO-、-SO2-、-NR14CO-、-SO2NR16-、-NR17SO2-或-NR18-(其中R14、R15、R16、R17和R18各自獨立地表示氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)以及R13選自權利要求1定義的16種基團之一。
3.式(IA)化合物，該化合物包含權利要求1定義的式(I)化合物，條件是當R5為溴時，R6不為苯基、甲基取代苯基或二滷代苯基。
4.根據前述任一權利要求的化合物，其中Y為-NH-。
5.根據前述任一權利要求的化合物，其中R6為基團-R8-X-R9，其中R8、X和R9如權利要求1定義。
6.根據權利要求1至3的化合物，該化合物為式(II)化合物， 其中R1、R2、R3、R4和R5如權利要求1定義；R66為C1-6烷基；R67選自氫、滷素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、疊氮基、C1-6羥烷基、滷代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷醯氧基甲基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧基羰基、2-7個碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲醯基、苄基、氨基、C1-6烷氨基、2-12個碳原子的二烷氨基、苯氨基、苯甲氨基、C1-6烷醯氨基、C3-8烯醯氨基、C3-8炔醯氨基和苯甲醯氨基。
7.式(IB)化合物， 其中Y、n、R5和R6如權利要求1定義，R1″、R2″、R3″或R4″中的至少一個基團為基團R13′-X1-(CH2)x，其中X1和x如權利要求1中定義，R13′為被氯或溴取代的烷基；其餘基團相應地為R1、R2、R3和R4。
8.藥物組合物，該藥物組合物包含權利要求1定義的式(I)化合物以及可藥用載體或賦形劑。
9.權利要求1定義的式(I)化合物用於製造用於抑制患有MEK介導疾病的哺乳動物中的MEK的藥物。
10.製備權利要求1定義的式(I)化合物的方法，該方法包括將式(III)化合物 其中R1′、R2′、R3′、R4′分別表示權利要求1定義的R1、R2、R3和R4或其前體，R5如權利要求1定義，以及Z′為離去基團，與式(IV)化合物反應，H-Y(CH2)nR6(IV)其中Y、X和n如權利要求1定義，R6′為權利要求1定義的R6或其前體；之後，如果必要或需要的話，可將前體基團R1′、R2′、R3′、R4′和R6′分別轉化成基團R1、R2、R3、R4和R6，或者將基團R1、R2、R3、R4和R6轉化成不同的這類基團。
全文摘要
本發明公開了一種可用作藥物的式(I)化合物或其可藥用鹽,其中n為0－1;Y選自－NH－、－O－、－S－或－NR
文檔編號A61K31/4709GK1352635SQ0080728
公開日2002年6月5日 申請日期2000年5月3日 優先權日1999年5月8日
發明者K·H·吉布森 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司