抗抑鬱的雜環稠合的苯並二噁烷的哌啶衍生物的製作方法

2023-09-22 18:09:30

專利名稱：抗抑鬱的雜環稠合的苯並二噁烷的哌啶衍生物的製作方法
抗抑鬱的雜環稠合的苯並二噁烷的咪咬衍生物
本申請是才艮據申請號為03821468.7，申請日為2003年9月11日，發明 名稱為《抗抑鬱的雜環稠合的苯並二噁烷的哌咬衍生物》的專利的分案申請。
相關申請的交叉引用
本申請要求2002年9月12日遞交的美國申請No. 60/410， 033的權益， 其全部公開內容在此引作參考。
背景技術：
重性抑鬱症是影響5%以上人群的嚴重健康問題， 一生中的發病率為 15-20%。
選擇性的血清素再攝取抑制劑在治療抑鬱和相關疾病方面已獲得成功， 成為最主要的處方藥。不過其仍具有作用開始慢，常常需數周才能達到充分 的療效這樣的缺陷。此外，它們只對不到三分之二的患者有效。
眾所周知，血清素選擇性再攝取抑制劑(SSRIs)用於治療抑鬱症和其他疾 病。SSRIs發揮作用是通過阻斷血清素的神經再攝取，從而提高突觸空間中 血清素的濃度，並從而增強突觸後血清素受體的活化作用。
然而，儘管單劑量的SSRI可抑制神經血清素轉運體(認為其增加突觸血 清素)，但在獲得臨床改進前仍需要長期治療。
有人提出SSRIs增加含血清素的細胞體周圍的血清素水平，過量的血清 素激活體樹突的自身受體，5HTu受體，引起主前腦區中血清素釋放的減少。 這種負反饋限制了可由抗抑鬱藥物i秀髮的突觸血清素的增量。5HTu拮抗劑限制該負反饋，並將改善血清素再攝取機理的效力(Perez, V. 等，7T "膨",349: 1594-1597 (1997))。認為這樣的組合療法能加速血清素 再攝取抑制劑的作用。
因此，非常希望提供既能抑制血清素再攝取，又是5HTu受體拮抗劑的改 進化合物。
formula see original document page 6
其中，
R1、 112和113獨立地為氫、羥基、卣素、氰基、醯胺基、2-6個碳原子的 烷氧羰基、三氟曱基、l-6碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、2-6 個碳原子的烷醯基、2 - 6個碳原子烷醯氧基、氨基、每個烷基有1 - 6個碳 原子的一-或二-烷基氨基、2-6個碳原子的鏈烷醯氨基、l-6個碳原子的 鏈烷磺醯基或者1 - 6個碳原子的鏈烷磺醯氨基；
X和Y獨立地為氫、輕基、卣素、氰基、醯胺基、2-6個碳原子的烷氧 羰基、三氟曱基、1-6碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、2-6個碳 原子的烷醯基、2 - 6個碳原子烷醯氧基、氨基、每個烷基有1 - 6個碳原子 的一-或二-烷基氨基、2-6個碳原子的鏈烷醯氨基、1-6個碳原子的鏈烷 磺醯基或者1-6個碳原子的鏈烷磺醯氨基，或者X和Y —起形成 -N=C (R4) -C (R5) =N- 、 -N=C (R4) -C (R6) =CH- 、 -N=C (R4) -N=CH- 、 _N=C (R4) -O- 、 -NH-C (R7) =N-或-NH—C (R8) =CH-;R4和R5獨立地為氫、滷素、氨基、每個烷基有1 - 6個碳原子的一-或二-
烷基氨基或者1 - 6碳原子的烷基； W為氫或1 - 6碳原子的烷基；
R'為氫、滷素、三氟曱基、五氟乙基、氨基、每個烷基有1-6個碳原子 的一-或二-烷基氨基或者1 - 6碳原子的烷基；
R8為氫、滷素、三氟曱基、五氟乙基或者1-6碳原子的烷基；
虛線表示任選的雙鍵；
Z為氧或碌u;
Q為碳或氮；
n為0或1。
R'優選為氫、滷素、氰基、三氟曱基、1-6碳原子的烷基或者l-6個碳 原子的烷氧基。R'更優選為氫、卣素或者1-6個碳原子的烷氧基。在本發 明尤其更優選的實施方案中，W為氫。
R2和R3獨立地優選選自氫、羥基、卣素、氰基、醯胺基、1-6碳原子的 烷基或者1-6個碳原子的烷氧基。在本發明尤其更優選的實施方案中，R2 和R'獨立地優選選自氫、tt或卣素。
114和W獨立地優選為氫、氨基或者1 - 6碳原子的烷基。W和W獨立地更 優選為氫或者1 _ 3碳原子的烷基。
IT和118獨立地優選選自氫、三氟曱基、五氟乙基或者1 - 6碳原子的烷基。 R'和R8獨立地更優選為氫、三氟曱基或者1 - 3碳原子的烷基。
RM尤選為氫或1 _ 3碳原子的烷基，Z優選為硫，Q優選為碳，n優選為0， 虛線表示雙H
本發明其他優選實施方案提供式Ia的化合物formula see original document page 8其中R1、 R2、 R3、 R4和R6如上所述。本發明其他優選實施方案還提供式Ib的化合物:formula see original document page 8lb其中R1、 R2、 R3和R8如上所述。本發明涉及苯並二噁烷曱胺的R型和S型立體異構體以及R型和S型立 體異構體的混合物。在本申請的全部內容中，本發明產物的名稱(未指明本 發明化合物的絕對構型)包含獨立的R和S對映體以及兩者的混合物。在本 發明的一些實施方案中，優選S對映體。對於本發明的某些化合物(即，X 和Y形成咪唑)可存在互變異構形式。因此本申請包括本發明化合物的所有 互變異構形式。當優選為一種立體異構體時， 一些實施方案可提供基本上不含相應對映 體的立體異構體。因此，基本上不含相應對映體的對映體是指一種化合物， 通過分離技術分離或離析出來或製備出來時不含相應的對映體。文中使用的 "基本上不含"意思指該化合物是由很大比例的一種立體異構體組成。在優選的實施方案中，該化合物是由至少約9oy。重量的優選立體異構體組成的。在本發明其他實施方案中，該化合物是由至少約99%重量的優選立體異構體組成的。優選的立體異構體可由本領域技術人員已知的任何方法(包括高效液相色譜法(HPLC)和形成並結晶手性鹽)從外消旋混合物分離，或者由此處 描述的方法製備。參見，例如，Jacques等，^na/7〃cwer51， J ace/Z7aa刀d 7 e5^/i/〃0/^ (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen， S.H.等, 7Wra力edrao 33:2725 (1977); Eliel, E丄,^SYereocAeffl/Wr/ Car6朋 Co/^ow A (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen， S. H. , TaWes 7 eso/i^'/^ 々e"" 3i7d 。p〃cs7 j eso/w〃o叫 268頁(E丄Eliel， Ed. ， Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)。文中使用的"烷基"是指脂肪烴鏈，包括直鏈和支鏈，例如曱基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新 戊基、正己基和異己基。低級烷基是指有1 - 3個碳原子的烷基。文中使用的"鏈烷醯氨基"是指R-C (=0) -NH-基團，其中R是1 - 5個碳 原子的烷基。文中使用的"烷醯基"是指R-C (=0)-基團，其中R是1 - 5個碳原子的烷基。文中使用的"烷醯氧基"是指R-C (=0) -0-基團，其中R是1 - 5個碳原子 的烷基。文中使用的"鏈烷磺醯氨基"是指R-S (0) 2-NH-基團，其中R是1 - 6個 碳原子的烷基。文中使用的"鏈烷磺醯基"是指R-S (0)廠基團，其中R是1 - 6個碳原子 的烷基。文中使用的"烷氧基"是指R-O-基團，其中R是1 - 6個碳原子的烷基。 文中使用的"醯胺基"是指NH「C(=0)-基團。文中使用的"烷氧羰基"是指R-0-C (=0)-基團，其中R是1 - 5個碳原子 的烷基。文中使用的"滷素"(或"滷")是指氯、溴、氟和碘。藥物可接受的鹽是那些由有機酸和無機酸衍生的鹽，如乙酸、乳酸、檸 檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果 酸、草酸、丙酸、鹽酸、氬溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、羥基乙酸、丙酮酸、 曱磺酸、乙磺酸、曱苯磺酸、水楊酸、安息香酸和類似的公知可接受的酸。式I化合物的特別實例是2-(4-苯並[b]p塞吩-3-基-3， 6-二氫-2H-吡啶-1-基曱基)-8-曱基-2, 3-二 氫-[1， 4] 二氧雜環己烯並[2， 3-f ]喹啉；2-(4-笨並[b]噻吩-2-基-3, 6-二氫-2H-吡啶-l-基曱基)-8-曱基-2， 3-二 氫-[1, 4] 二氧雜環己烯並[2, 3-f]喹啉；2- [4- (5-氟-苯並[b]噻吩-3-基)-3, 6-二氫-2H-吡啶-l-基曱基]-8-曱基 -2， 3-二氫-[1， 4]二氧雜環己烯並[2， 3-f]喹啉;2- [4- (7-曱氧基-苯並呋喃-3-基)-3, 6-二氫-2H-吡啶-l-基曱基]-8-曱 基-2, 3-二氫-[1，4]二氧雜環己烯並[2， 3-f]喹啉；2-[4-(5-氟-笨並[b]噻吩-3-基)-3， 6-二氫-2H-吡啶-l-基曱基]-2， 3-二 氫-[1, 4] 二氧雜環己烯並[2， 3-f ]喹啉；2- (4-苯並[b]噻吩-3-基-3， 6-二氫-2H-吡啶-l-基曱基)-2, 3-二氫-[1, 4] 二氧雜環己烯並[2, 3-f ]喹啉；2-(4-苯並[b]噻吩-3-基-3， 6-二氫-2H-吡啶-l-基曱基)-2， 3-二氫 -7H- [1, 4] 二氧雜環己烯並[2, 3-e]吲哚；2-[4-(5-氟-苯並[b]噻吩-3-基)-3, 6-二氫-2H-吡啶-l-基甲基]-2, 3-二 氫-7H- [1, 4] 二氧雜環己烯並[2， 3-e] 口引咮;8-(4-笨並[b]噻吩-3-基-3， 6-二氫-2H-吡啶-l-基曱基)-2-曱基-7， 8-二 氫-[1,4]二氧雜環己烯並[2， 3-g] [1， 3]苯並噁唑;2-(4-苯並[b]p塞吩-7-基-3， 6-二氫-2H-吡啶-1-基曱基)-8-甲基-2， 3-二氫-[1， 4] 二氧雜環己烯並[2， 3-f ]喹啉；2-(4-苯並呋喃-2-基-3， 6-二氫-2H-吡啶-l-基甲基)-8-曱基-2， 3-二氫 -[1， 4] 二氧雜環己烯並[2， 3-f ]會啉；2-(4-苯並呋喃-2-基-哌啶-l-基甲基)-8-甲基-2， 3-二氫-[l，4]二氧雜 環己烯並[2，3-f]查啉；2- [4- (5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-3， 6-二氫-2H-吡啶-l-基曱基]-8-曱基 -2， 3-二氫-[1,4] 二氧雜環己烯並[2， 3-f ]全啉；2-(4-苯並螺唑-2-基-哌啶-1-基甲基)-8-曱基-2，3-二氫-[1，4]二氧雜 環己烯並[2， 3-f]會啉；根據以下的一般性描述和特定實施例製備本發明的化合物。除非有其他 說明，所用變量如式I所定義。具體而言(線路l),如下所示，在溶劑如二 曱亞碸中，當加熱到70-100。C溫度達幾小時情況下，適當取代的哌啶(2)與 適當取代的苯並二嗨烷甲基甲苯磺酸酯或溴化物(l)化合。或者，適當取代 的哌咬可用適當取代的苯並二嗨烷羧酸氯化物進行醯化，所得的醯胺用合適 的還原劑如氫化鋁鋰或硼烷/THF還原為胺。在還原劑如氰基硼氬鈉存在下， 哌啶也可與適當取代的苯並二嗨烷烷醛化合。70-100 。CDMSOY線路1或者(線路2)，適當取代的吡啶(3)可用適當取代的苯並二嗨烷甲基甲苯磺酸酯或溴化物(1)烷基化，通過在高沸點極性溶劑如二曱亞碸中加熱該混合物，產生吡啶総離子(4)。該吡啶鎗離子通過用乙醇中合適的還原劑如硼 氫化鈉處理可被還原為四氫吡啶，或者通過合適催化劑如鈀/炭上的氬處理 可直接還原為哌吱。70-100 。C DMSO線路2苯並二嗨烷甲基曱苯磺酸酯或卣化物(l)是已知化合物，或者可通過以下線路3描述的方法(a)從適當取代的水楊醛製備。水楊醛(5)在適當的鹼存 在下用表卣代醇或芳基磺酸縮水甘油酯烷基化。然後由Baeyer-Villager法 將醛部分轉化為酚，並用鹼如碳酸鉀處理環化為苯並二嚼烷曱醇(7)。該醇 用對甲苯磺醯氯和叔胺鹼處理得到甲苯磺酸酯(l),或者被處理為溴化物。 或者(b),取代的水楊醛(8)可用合適的保護基如節基進行保護，該醛(9)轉 化為酚(IO),如上所述。用表卣代醇或芳基磺酸縮水甘油酯處理將酚轉化為 縮水甘油醚(ll)後，在碳酸氫鈉存在下經由轉移氬化在單一步驟中完成去保 護和環化。如上所述製備溴化物或甲苯磺酸酯。苯並二崍烷溴代曱烷或者通過以上表示的方法(c)可從適當取代的愈創木酚(12)製得。如上所述，愈創 木酚用芳基磺酸縮水甘油酯或表卣代醇進行烷基化。然後用48。/。HBr處理使 曱醚(13)裂解；這也將環氧化物轉化為溴代醇(14)。由Mitsonobu法直接環 化為苯並二惡烷溴代甲烷(l)。formula see original document page 14本發明中W為H的2， 3-二氫-1, 4-二氧雜環己烯並U， 3-f]全啉-2-基甲 基胺或者如以下線路4所示進行製備。特別是在適當鹼如氬化鈉存在下，用烯丙基溴使適當取代的硝基愈創木酚(15)烷基化，然後由試劑如氫氧化鈉進 行去曱基反應。再在鹼如氬化鈉存在下，利用曱苯磺酸縮水甘油酯或表卣代 醇使得到的4-硝基-2-烯丙氧基苯酚(17)烷基化，在高沸點溶劑如l, 3， 5-三甲基苯或二甲苯中加熱，從而使烯丙基基團重排並環化二嗨烷環。通 過在泳又胺或吡啶存在下與對甲苯碌醯氯反應使得到的伯醇(19)轉化為甲苯 磺酸酯，或者該伯醇與跟三苯基膦結合的四溴化碳或四氯化碳反應而轉化為 卣化物。然後通過在回流的二氯甲烷或苯中的催化劑雙乙腈氯化鈀(II)處 理，使烯丙基側鏈異構化。在回流的二氧六環/水中用二氧化竭使20進行烯 丙基氧化，得到鄰硝基肉桂醛，在乙酸中用鐵還原，將之環化為2，3-二氫 -1， 4-二氧雜環己烯並[2， 3-f]喹啉-2-曱基甲苯磺酸酯(21)或卣化物。在某 些高沸點溶劑如二甲亞碸中，用適當取代的哌啶置換曱M酸酯或卣化物， 得到本發明的標題化合物。formula see original document page 16線路4本發明中W為烷基的2， 3-二氫-1， 4-二氧雜環己烯並[2， 3-f]全啉-2-基 曱基胺可在以下方法(線路5)中從以上描述的硝基烯經製備。重排的烯烴 (20)相繼用臭氧和叔胺或者用四氧化鋨和高碘酸鈉處理，得到鄰硝基苯甲醛 (22)。在Wittig條件下用適當的三苯基亞磷醯基(phosphorylidene)酮縮 合，產生鄰硝基肉桂酮(23)，在乙酸中用鐵還原，環化為相應的2，3-二氫 -1,4-二氧雜環己烯並[2， 3-f]喹啉-2-甲基甲苯磺酸酯(24)。如上所述用適當取代的哌啶置換甲苯碌酸酯，得到本發明的標題化合物。在以上Wittig過程中用三曱基膦醯乙酸酯代替三苯基亞磷醯基酮，然後用氯化錫(II)還原 硝基，並在酸中環化，得到本發明中v為羥基的化合物。用無機酸氯化物(如磷醯氯)或溴化物處理羥基衍生物，得到本發明中R'為卣素的化合物。在以 上Wittig過程中用氰基甲基膦酸二乙酯代替三苯基亞磷醯基酮，然後用氯 化錫(II)還原硝基，並在酸中環化，得到本發明中V為氨基的化合物。0線路5本發明中！^連在2， 3-二氫-1， 4-二氧雜環己烯並[2, 3-f]會啉-2-基 曱基胺6位的化合物或者可按照以下線路6通過Skraup全啉合成法來製備。 在溶劑如二氯乙烷中，在標準條件下用硝酸硝化適當取代的苯並二鵬烷曱基 曱^崤酸酯(25)，所得的硝基化合物(26)在催化劑如鉑/硫化碳存在下通過 氫處理進行還原。所得的苯胺(27)在鹽酸和氧化劑如p-氯醌或萘醌存在下用 丙烯醛處理，得到相應的2, 3-二氫-1, 4-二氧雜環己烯並[2, 3-f]會啉(28)。 如上所述用適當取代的哌啶置換甲苯磺酸酯，得到本發明的標題化合物。formula see original document page 18如下所示(線路7)製備本發明的2， 3-二氬-1， 4-二氧雜環己烯並[2， 3-f] 喹唑啉-2-基甲基胺。在合適的鹼如乙酸鈉存在下，通過用鹽酸羥胺處理， 將以上描述的鄰硝基苯曱醛(22)轉化為將(29)，通過鈀/炭上進行的氫化將 硝基還原為氨基。按照0strowski法0/eterocyc 2 es， 43巻，2期，389 頁，1996)，通過用適當的原酸酯進行回流處理，使之環化為全唑啉N-氧化物。 通過合適的還原劑如Raney-鎳上的氬氣，可將全唑啉N-氧化物還原為全唑 啉(30)。或者在原酸酯中延長回流時間，直接由歧化反應得到還原的喹唑啉， 由柱色譜可分離2， 3-二氫-1， 4-二氧雜環己烯並[2， 3-f]喹唑啉-2-曱基甲苯 磺酸酯或卣化物。在一些高沸點溶劑如二曱亞碸中用適當取代的哌啶置換甲 苯磺酸酯或卣化物，得到本發明的標題化合物。線路7本發明的2， 3-二氫-1， 4-二氧雜環己烯並[2， 3-f]喹唑啉-2-基曱基胺或 者可通過以下線路8所示的方法由以上描述的重排烯烴製備。在回流的乙酸 乙酯中，用合適的還原劑如氯化亞錫二水合物處理使硝基烯烴(20)首先還原 為苯胺，使所得的胺用適當的醯卣或酸酐進行醯基化。然後在過量的高捵酸 鈉存在下，用催化劑四氧化鋨裂解，將烯烴(31)轉化為醛(32)。通過用氨處 理醯氨基醛(32),直接將之環化為2,3-二氫-1，4-二氧雜環己烯並[2, 3-f] 喹唑啉-2-甲基曱苯磺酸酯(30)或囟化物，如上所述，在一些高沸點溶劑如 二甲亞碸中用適當取代的哌啶置換曱^酸酯或卣化物，得到本發明的標題 化合物。formula see original document page 20如以下線路9所示製備本發明的2， 3-二氫-l， 4-二氧雜環己烯並[2, 3-f] 喹喔啉-2-基曱基胺。通過合適的氧化劑如三氧化鉻(Jones氧化)或亞氯酸鈉 將以上描述的鄰硝基苯曱醛(22)氧化為鄰硝基苯曱酸(33),在三級鹼如二異 丙基乙基胺存在下，用二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)將該酸轉化為鄰硝基苯 胺(34)。用氫和鈀/炭將得到的硝基苯胺還原為二胺(35)，並用適當的二羰 基化合物(例如乙二醛、2，3-丁二酮、3，4-己二酮)處理進行環化，得到2，3-二氫-l， 4-二氧雜環己烯並[2， 3-f]喹鬼啉-2-曱基曱苯磺酸酯(36)或囟化 物。在一些高沸點溶劑如二甲亞碸中用適當取代的哌啶置換甲M酸酯或卣 化物，得到本發明的標題化合物。線路9上述化學中使用的鄰硝基苯甲醛(22)或者可如以下線路10所示進行製備。將合適的單烯丙基化的兒茶酚(37)用上述曱苯磺酸縮水甘油酯處理，並 在回流的1， 3， 5-三甲基苯中重排。在乙醇中用碳酸氫鈉處理，使之環化 為苯並二嗨烷甲醇(39)，如上所述將該醇轉化為甲笨璜酸酯(40)或卣化物。 如上所述，在回流的二氯曱烷中用催化劑雙乙腈氯化鈀(I I)處理使雙鍵重排 並用臭氧或四氧化鋨/高碘酸鈉裂解後，所得的趁(41)被硝酸和氯化錫(IV) 的混合物區域性選擇硝化。formula see original document page 22
如以下線路11所示製備本發明的7,8-二氫[1，4]二氧雜環己烯並 [2， 3_g] [1， 3]苯並鵬唑-8-基曱基胺。在高碟酸鈉存在下通過用催化劑四氧 化鋨處理，使線路8中所述的醯胺基烯烴(31)裂解為相應的鄰醯胺基苯曱醛 (32)。在Baeyer-Villager反應中用間氯過苯甲酸處理，將該醛轉化為酚 (42)，並在回流下用合適的脫水劑如原酸酯或酸催化劑如對曱笨璜酸處理， 使之環化為7，8-二氬[1，4]二氧雜環己烯並[2，3-g] [1，3]苯並噁唑(43)。在 一些高沸點溶劑如二甲亞碸中，用適當取代的哌啶置換曱苯磺酸酯或卣化 物，得到本發明的標題化合物。formula see original document page 23線路ll或者(線路12)，如上述線路8中所述，硝基烯烴(20)可用氯化錫(n) 進行還原，並用合適的保護基團如節氧羰基(Cbz)進行保護，然後通過用 四氧化鋨/高碘酸鈉處理，將烯烴裂解為醛(45)，並經Baeyer-Villager過 程將該醛轉化為酚(46)。通過用鈀/炭上的氬處理去保護，得到鄰氨基酚 (47)，用合適的原酸酯、羧酸或酐處理，將其環化為7,8-二氯[1，4]二氧雜 環己烯並U， 3-g] [1， 3]苯並嗨唑(43)。用溴化氰或氯化氰或者適當取代的氨 基甲醯氯處理鄰氨基酚，形成本發明中r為氨基的化合物。用羰基二咪唑處 理鄰氨基酚，得到嗨唑酮，通過用無機酸酐如磷醯氯或磷醯溴處理該嗨唑酮， 可形成本發明中R4為卣素的化合物。如上所述，用適當取代的哌啶置換曱苯 磺酸酯，得到本發明的標題化合物。formula see original document page 24線路12根據以下線路13可最方便地製備本發明中R'為氫並且V為烷基的化合 物。在鹼如碳酸鈉存在下，適當的2， ，3， ，4，-三羥基醯基苯基酮(48)用甲 苯磺酸縮水甘油酯或表卣代醇進行區域性選擇烷基化，得到相應的7-醯基 -8-羥基苯並二嚼烷-2-甲醇(49)。通過與鹽酸羥胺和醋酸鈉反應將酮轉化為 肝(50)後，在合適的二曱基鏈烷酸醯胺中，用磷醯氯處理，將其環化為幡唑 (51)。所得的7， 8-二氫-1, 6， 9-三氧-3-氮-環戊[a]萘-8-曱醇在吡咬中用對 甲笨璜醯氯處理，轉化為甲^璜酸酯(52)，如上所述與合適的哌咬化合，得 到本發明的標題化合物。formula see original document page 25線路13本發明的7，8-二氫-3H-6，9-二氧-1，3-二氮-環戊[a]萘如以下線路14 所示進行製備。線路9中所述的二胺35通過回流下用合適的羧酸處理而環 化，得到咪唑(53)。在高沸點羧酸中回流二胺二鹽酸鹽有時引起氯化物置換 曱M酸基團。在一些高沸點溶劑如二曱亞碸中用適當取代的哌啶置換曱苯 磺酸酯或滷化物，得到本發明中R'為氫、全氟烷基或烷基的7， 8-二氫-3H-6， 9-二氧-l， 3-二氮-環戊[a]萘。用渙化氰或氯化氰或者適當取代的氨基曱醯 氯處理以上描述的二胺，形成本發明中R'為氨基的化合物。用羰基二咪唑處 理二胺，得到咪唑酮，通過用無機酐如磷醯氯或磷醯溴處理該咪唑酮，可形 成本發明中f為卣素的化合物。用上述適當取代的旅咬置換甲^t酸酯，得 到本發明的標題化合物。formula see original document page 26線路14本發明的2， 3-二氫-7H- [1,4] 二氧雜環己烯並[2， 3-e]巧l哚如以下線路 15所示進行製備。具體而言，來自線路4所述Claisen重排的伯醇(19)在叔 胺或吡咬存在下通過與對曱苯磺醯氯反應轉化為曱苯磺酸酯(54),或者通過 與跟三苯基膦結合的四溴化碳或四氯化a應而轉化為卣化物。通過在低溫 下用臭氧處理，之後用三統喊如二異丙基乙基胺或三乙胺處理，或者通過用 催化劑四氧化鋨和高碘酸鈉處理，將烯丙基側鏈裂解為醛(55)。用氧化鉑上 的氫還原硝基，直接形成其中R8為氫的W咮(56)。或者可在氟化銫存在下用 合適的烷基格林試劑或者三氟甲基三甲矽烷處理該醛，然後用合適的氧化劑 如氯4各酸吡咬鏞(PCC)或者Swern試劑將其氧化為酮，並通過氧化柏上的氯 氣進行還原，得到其中R8為烷基或三氟曱基的巧l咮。在一些高沸點溶劑如二 甲亞碸中用適當取代的哌啶置換甲M酸酯或卣化物，得到本發明的標題化 合物。formula see original document page 27線路15本發明的2, 3-二氫-7H- [1， 4] 二氧雜環己烯並[2， 3-e]吲哚或者可由以 下方法(線路16)從硝基醛21製備。在合適的鹼性催化劑存在下，鄰硝基苯 曱醛(22)與合適的硝基烷縮合，產生相應的o， p-二硝基苯乙烯(57)。環化 的同時用鈀/炭上的氫氣還原兩個硝基，形成p引咮(58)。用上述適當取代的 哌啶置換甲苯磺酸酯，得到本發明的標題化合物。formula see original document page 28線路16本發明的化合物可以用常規方法拆分為其對映體，或者優選地，在以上過程中，代替表囟代醇或外消旋的甲苯磺酸縮水甘油酯，通過3-硝基苯-磺酸GR)-(-)-縮7jC甘油酯或曱笨嘖酸酯(用於S型苯並二賺烷曱胺)或者3-硝基苯-磺酸(2S) - (+)-縮水甘油酯或甲笨晴酸酯(用於R型對映體)的取代，可直接製備各個對映體。在又一方法中，可按照線路17製備本發明的雜環稠合的苯並二瞎烷。化合物I的合成包括以下步驟從卣代59(其中R，為1-6個碳原子的烷基)開始，在乙腈中用試劑如N-卣代琥珀醯亞胺，得到60(其中Hal為卣素，如Br、 Cl或1)。在合適的溶劑如二氯曱烷中用路易斯酸如三溴化硼、三氯化硼、三氯化鋁、氯化鐵或碘化三甲基曱矽烷，或者用強質子酸如HBr和HC1使60去保護，得到鹽61。游離鹼61可通過在極性溶劑如乙醇或曱醇中用Amberlyst A-21樹脂漿料中和而獲得。在鹼如碳酸鈉、碳酸鉀或三乙胺存在下，在合適的極性溶劑如DMSO、 DMFformula see original document page 28或DMA中，用千基或取代千基保護的縮水甘油醚(^^"，其中R，，為節基、 取代苄基如4-溴苄基、3，4-二曱氧基千基、2-或4-硝基千基或者4-甲氧基千基)使游離鹼形式或鹽形式的61烷基化，得到62。然後在鹼如NaH、 LiH、 KH、碳酸鍾、碳酸鈉、碳酸鈥、碳酸銫、叔丁醇鉀或磷酸三鍾存在下，在合 適的溶劑如曱笨中，使用把催化劑如三(二亞竿基丙酮)二鈀、四(三苯膦)把、 或者乙酸4巴，具有選自(土)BINAP及其單獨的對映體、(土)Tol-BINAP及其 單獨的對映體的配體；1-1，-雙(二苯基膦基)二茂鐵、1，3-雙(二苯基膦基) 丙烷和1， 2-雙(二苯基膦基)乙烷使62環化，或者，在鹼如NaH、 LiH、 KH 存在下，在合適的溶劑如曱苯中，用銅催化劑如祺化銅進行環化，得到63。formula see original document page 30線路17在合適的溶劑如二氯甲烷中用路易斯酸如三溴化硼、三氯化硼、三氯化鋁、氯化鐵或碘化三曱基曱矽烷使會啉63去保護，或者用強質子酸如HBr 和HC1,或者在還原裂解條件下使用Pd催化劑和氫轉移試劑如氫氣、環己烯、 曱基環己烯或甲酸銨進行去保護，得到雜環稠合的苯並二嚼烷甲醇64。在鹼 如三乙胺或吡咬存在下，在合適的溶劑如二氯甲烷、THF或甲苯中，64的羥 基部分可用芳基-或烷基磺醯氯如對甲苯磺醯氯、甲磺醯氯、2-， 3-或4-硝基行活化，得到65,其中R，，，為磺酸 基如對甲M酸基、甲磺酸基、2-， 3-或4-硝基^酸基或者2-或4-溴^t 酸基。最後，在鹼如Hiinig鹼(二異丙基乙基胺)、碳酸鉀或碳酸鈉存在下， 在極性溶劑如THF、 二氧六環、DMS0、 DMF或DMA中，65與適於本發明的哌 咬偶合，得到式I的化合物。適於上述化學的酚、愈創木酚、兒茶酚、2， ，3， ，4，-三羥基醯基苯基 酮和苯並二鵬烷曱基曱苯磺酸酯是已知的化合物，或者可由本領域技術人員 進行製備。適當取代的哌咬和四氫吡咬是已知的化合物，或者易於由本領域 技術人員製備，例如，如以下線路18所示製備4-(7-甲氧基苯並呋喃-3-基)-l， 2， 3， 6-四氫吡啶。用三氟曱磺酸酐和三^Ut口三乙胺處理適當取代的 苯並呋喃酮(66)，將之轉化為三氟甲磺酸酯(67)。在三級鹼和合適的把催化 劑如[l，l，-雙(二苯基膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)存在下，用4,4，5，5-四甲基 -l, 3， 2-二氧硼烷(dioxaborolane)處理，將其轉化為二氧硼烷(68)。在包 括鈀催化劑如四(三苯基膦)鈀(O)的Suzuki條件下，二氧硼烷(68)與適當保 護的氮雜環三氟曱磺酸酯耦合，得到(69)，將其去保護後得到適於製備本發 明某些化合物的取代的四氫吡啶(70)。通過催化劑如鈀/炭上進行的氬化將 70中的雙鍵還原，得到製備本發明其他化合物所需的取代的哌啶。線路18適合於線路2的取代的吡咬是已知化合物，或者易於由本領域技術人員 通過以下線路19所示用於製備4苯並[b]噻吩-7-基-吡啶的方法進行製備。 在包括鈀催化劑如[l，l，-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II)的Suzuki條件 下，適當取代的溴苯並噻吩或溴苯並呋喃(71)可與吡啶-4硼酸耦合，得到用 於製備本發明化合物的中間體(72)。K3P04, H20線路19使用與Cheetham等所用類似的方法(iVeurop/iannaco2. 32: 737， 1993)來 測定本發明化合物對血清素轉運體的親和力。測定化合物從雄鼠額葉皮質膜 '排代3H-帕羅西汀的能力，用Tom Tech過濾裝置從游離力-帕羅西汀中分離 結合的3H-帕羅西汀，使用Wallac 1205 Beta Plate。計數器來測定結合放射性。由此測定的標準臨床抗抑鬱藥物的L為氟西汀是1.96nM，米帕明是 14.2nM，齊美利定是67.6nM。已經發現在大鼠額葉皮質中結合的3H-帕羅西 汀和3H-血清素攝取抑制之間有強相關性。根據Hall等，/.^〃roc力e瓜ii， 1685 (1985)的改進方法(其利用了用人 類5-HTu受體穩定轉染的CH0細胞)，通過測量要求保護的化合物從5-HT1A 血清素受體排代。H] 8-OHDPAT(二丙基氨基1， 2， 3, 4 -四氫化萘)的能力來確 定對血清素5-HL受體的高親和力。本發明化合物的5-HL親和力如以下Ki 的報導。類似於Lazareno和Birdsall 175°C)。 元素分析C32H25BrN205S2 2 H20 辻算值C， 55. 09; H, 3. 61; N， 4. 02 實測值C, 55.13; H， 3.88; N， 3.77實施例102-(4-笨並[b]噻吩-7-基-3， 6-二氫-2H-吡啶-l-基曱基)-8-曱基-2, 3-二氫 _[1,4]二氧雜環己烯並[2, 3-f]喹啉向在冰浴中冷卻的4-溴-苯磺酸S-4-苯並[b]p塞吩-7-基-l-(8-曱基 -2，3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯並[2，3-f]喹啉-2-基曱基)-吡啶鑥(0. 5060g, 0. 7648mmol)在攪拌的4. 5mL EtOH的懸浮液中加入硼氫化鈉(0. 045 g， 1.2mmo1)。攪拌直到差不多升溫至室溫。矽膠上的TLC顯示出產物和可能的 一些起始物質。向在(TC攪拌的混合物中加入稍微過量的硼氫化鈉。攪拌反 應並熱至室溫過夜。減壓下蒸發溶劑。殘留物分配在乙酸乙酯和水之間。乙 酸乙酯層用水洗滌兩次並在無水^J交鎂上乾燥。過濾並真空濃縮，得到0. 31 g油狀物。矽膠色譜純化該油狀物，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脫，得到0. 1307 g游離鹼，為油狀物。將其溶於EtOH，加到草酸二水合物(0. 0426 g, 0. 338mmo1) 在乙醇的溶液中。過濾得到0.1237 g標題化合物的S對映體，為白色固體 草酸鹽，m. p. 183-185。C。 元素分析C26H24N202S C2H204 1/3 H20 計算值C, 64.11; H， 5.12; N， 5.34 實測值C, 64.01; H, 5.05; N， 5.28實施例112-(4-苯並呋喃-2-基-3，6-二氫-2H-吡啶-l-基曱基)-8-曱基-2, 3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯並[2, 3-f]喹啉[(2R) -8-曱基-2， 3-二氳[1, 4] 二氧雜環己烯並[2， 3-f ]喹啉-2-基]曱 基4-溴苯石黃酸酯(O. 18 g， 0.40mmo1)、 4-苯並呋喃-2-基-1， 2， 3, 6-四氫吡口定 (0,15 g， 0. 75mmol)和碳酸鉀(0. 21 g， 1.5mmol)在3mL N,N-二曱基曱醯胺 中的混合物在氮氣中在60。C下攪拌24小時。混合物分配在各250mL的水和 乙酸乙酯之間。在硫酸鎂上乾燥有機部分，過濾並真空濃縮。在50mL矽膠 的柱色譜上純化殘留物，先有己烷中的25%乙酸乙酯洗脫，然後用己烷中的 50%乙酸乙酯洗脫。合併並濃縮產物部分，得到0.025 g標題化合物的S對 映體，為淡黃色固體，m. p. 149-150°C。 元素分析C26H24N203 0. 5 H20計算值C， 74.09; H, 5.98; N， 6.65 實測值C, 73.96; H, 5.89; N， 6.43實施例122- (4-苯並呋喃-2-基-哌啶-l-基曱基)-8-曱基-2, 3-二氬-[1, 4] 二氧雜環己 烯並[2, 3-f]會啉[(2R) -8-甲基-2, 3-二氫[1， 4〗二氧雜環己烯並[2, 3-f〗喹啉-2-基]曱 基4-溴苯石黃酸酯(0. 18 g， 0. 40mmo1)、 4-苯並呋喃-2-基-哌啶(0. 103 g， 0. 51隱ol)和碳酸鉀(0. 21 g, 1. 5mmol)在3mL N， N-二曱基曱醯胺中的混合物 在氮氣中在室溫下攪拌3天，然後在60。C下攪拌6小時。混合物分配在各 250 mL的水和乙酸乙酯之間。在碌J吏鎂上乾燥有機部分，過濾並真空濃縮。 在50mL矽膠的柱色譜上純化殘留物，先用己烷中的25%乙酸乙酯洗脫，然後 用己烷中的50%乙酸乙酯洗脫。合併並濃縮產物部分，得到0.060 g標題化 合物的S對映體，為淡黃色固體，m. p. 103-104°C。 元素分析C26H26N203 0. 25 H20 計算值C, 74.53; H, 6.37; N, 6,69 實測J直C, 74.52; H, 6.49; N， 6.63中間體264- (5-氯-苯並[b]蓬吩-3-基)-吡咬向3-溴-5-氯-苯並[b]p塞吩(9. 80 g， 39. 6mmo1)中加入吡啶-4-硼酸 (4.445 g, 36. 2mmo1)、 K3P04(19. 5 g， 91. 9mmo1) 、 61mL 1, 4-二噁烷和6 mL 水。混合物置於室(house)真空下幾分鐘，並用氮氣沖洗。如此重複5次。 以同樣方式吹掃Pd(d卯f)Ch CH2C12(2. 71 g, 3. 31 mmol) 、 PdCl2 (0. 0563 g, 0. 318mmol)和1， 1，，-雙(二苯基膦基)二茂4失(0. 1747 g, 0.3151mmo1)。將催化劑加入反應燒瓶中，用氮氣再吹掃3次。混合物在80。C攪拌(攪拌棒)22 小時。TLC顯示幾乎未改變。在80。C下機械攪拌混合物4小時。將混合物分 配在水和乙酸乙酯之間，通過硅藻土過濾，並分開各層。蒸發有機層。殘留 物溶於乙酸乙酯，用水洗滌兩次。第二此加入飽和食鹽水，以更快使各層分 開。在硫酸鎂上乾燥有機溶液。過濾並真空濃縮，得到11. 35 g黑色油狀物。 用梯度的己烷和乙酸乙酯將之從矽膠上洗脫下來，得到3.86 g回收的起始 物質和4. 28 g標題化合物，為淺棕色晶體，m. p. 90-91°C。 元素分析C13H8C1NS計算值C, 63.54; H， 3.28; N， 5.70 實測^f直C， 63.19; H， 3.26; N， 5,46實施例132- [4- (5-氯-苯並[b]噻吩-3-基)-3, 6-二氫-2H-吡啶-l-基曱基]-8-曱基 -2, 3-二氫-[l, 4]二氧雜環己烯並[2, 3-f]喹啉向[(2R) -8-曱基-2， 3-二氫[1， 4] 二氧雜環己烯並[2， 3-f]喹啉-2-基]甲 基4-溴苯磺酸酯(O. 92 g， 2. Ommol)和4-(5-氯-苯並[b]瘞吩-3-基)-吡咬 (0. 50 g, 2. Ommol)的混合物中加入8 mL丙酮。回流混合物4小時，在室溫 下攪拌過夜，並再回流5小時。緩慢蒸發溶劑，需要時補足溶劑。室溫下靜 置過夜後已形成一些晶體。向其中加入15mL曱乙酮。回流混合物過夜。矽 膠上的TLC顯示為起始物質，無明顯的產物。蒸發溶劑。殘留物在130。C攪 拌過夜。稠混合物已固化。使其分散開並壓碎。向其中加入12mL乙醇。在 水浴中攪拌該多相混合物。最初加入硼氫化鈉(0. 12 g, 3. 2mmo1)。加入量 稍微過量，以確保消耗掉吡啶鏃鹽。攪拌反應並熱至室溫過夜。減壓下蒸發 溶劑。殘留物分配在乙酸乙酯和水中。乙酸乙酯層用水洗滌3次並在無水闢^ 酸鎂上乾燥。過濾並真空濃縮，得到0.84 g暗色油狀物。矽膠色譜純化該度洗脫，得到0.29 g游離鹼，為油狀物。將其溶於乙醇並加入到草酸二水合物(O. 0811 g, 0. 643mmol)在乙醇的溶液中。 過濾得到0. 2659 g標題化合物的S對映體，為白色草酸鹽，m. p. 203-207°C。 元素分析C26H23C1N202S C2H204 2/3 H20 計算值C， 59.52; H, 4.70; N, 4.96 實測值C， 59.59; H， 4.40; N, 4.74實施例142- (4-苯並嚼唑-2-基-哌啶-l-基曱基)-8-曱基-2, 3-二氫-[1, 4] 二氧雜環己 烯並[2, 3-f]會啉[(2R) -8-曱基-2, 3-二氫[1, 4] 二氧雜環己烯並[2， 3-f〗喹啉-2-基]曱 基4-溴苯石黃酸酯(0. 18 g, G.40咖o1)、 2-哌咬-4-基-苯並瞎唑(O. 121 g， 0. 59mtnol)和碳酸鉀(0. 21 g, 1. 5mmol)在3mL N， N-二曱基曱醯胺中的混合物 在氮氣中在室溫下攪拌3天，然後在6(TC下攪拌6小時。混合物分配在各 250mL的水和乙酸乙酯之間。在硫酸鎂上乾燥有機部分，過濾並真空濃縮。 在50mL矽膠的柱色譜上純化該殘留物，先用己烷中的50%乙酸乙酯，然後用 75%乙酸乙酯/己烷洗脫。合併並濃縮產物部分，得到0. 040 g標題化合物的 S對映體，為暗色米色固體，m. p. 128-130°C。 元素分析C25H25N303 0. 25 H20 計算值C, 71.49; H， 6.12; N， 10.00 實測值C, 71.60; H, 6.06; N, 10.19當文中使用的範圍用於物理性質如分子量或者化學性質如化學式時，是 指包括其中特定實施方案的所有組合或次組合。本文中引用或描述的每個專利、專利申請和出版物的全部公開內容在此引作參考。本領域技術人員應當理解的是，可以對本發明的優選實施方案進行多種 變化和改進，而且該變化和改進並不背離本發明的精神。因此，要求所附權 利要求涵蓋了落入本發明精神和範圍內的所有等價的方案。
權利要求
1、式I的化合物或其藥物可接受的鹽其中，R1、R2和R3獨立地為氫、羥基、滷素、氰基、醯胺基、2-6個碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、1-6碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、2-6個碳原子的烷醯基、2-6個碳原子烷醯氧基、氨基、每個烷基有1-6個碳原子的一-或二-烷基氨基、2-6個碳原子的鏈烷醯氨基、1-6個碳原子的鏈烷磺醯基或者1-6個碳原子的鏈烷磺醯氨基；X和Y獨立地為氫、羥基、滷素、氰基、醯胺基、2-6個碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、1-6碳原子的烷基、1-6個碳原子的烷氧基、2-6個碳原子的烷醯基、2-6個碳原子烷醯氧基、氨基、每個烷基有1-6個碳原子的一-或二-烷基氨基、2-6個碳原子的鏈烷醯氨基、1-6個碳原子的鏈烷磺醯基或者1-6個碳原子的鏈烷磺醯氨基，或者X和Y一起形成-N＝C(R4)-C(R5)＝N-、-N＝C(R4)-N＝CH-、-N＝C(R4)-O-、-NH-C(R7)＝N-或-NH-C(R8)＝CH-；R4和R5獨立地為氫、滷素、氨基、每個烷基有1-6個碳原子的一-或二-烷基氨基或者1-6碳原子的烷基；R6為氫或1-6碳原子的烷基；R7為氫、滷素、三氟甲基、五氟乙基、氨基、每個烷基有1-6個碳原子的一-或二-烷基氨基或者1-6碳原子的烷基；R8為氫、滷素、三氟甲基、五氟乙基或者1-6碳原子的烷基；虛線表示任選的雙鍵；Z為氧或硫；Q為碳或氮；和n為0或1。
2、根據權利要求1的化合物，其中Q為碳並且Z為S。
3、 根據權利要求1或2的化合物，其中X和Y —起形成-NH-C (R8) =CH-。
4、 根據權利要求1的化合物，其中1(6為氫或1 - 3碳原子的烷基。
5、 根據權利要求1的式Ib化合物或其藥物可接受的鹽。
6、 根據權利要求1的化合物，其中W為氫、滷素、氰基、三氟曱基、1 -6碳原子的烷基或者1 - 6個碳原子的烷氧基。
7、 根據權利要求l的化合物，其中W為氫、卣素或者1-6個碳原子的 烷氧基。
8、 根據權利要求1的化合物，其中R'為氬。
9、 根據權利要求l的化合物，其中R'和R3獨立地選自氫、羥基、卣素、 氰基、醯胺基、l-6碳原子的烷基或者l-6個碳原子的烷氧基。
10、 根據權利要求l的化合物，其中112和113獨立地選自氫、氰基或囟素。
11、 根據權利要求1的化合物，其中W和R5獨立地為氫、氨基或者1 - 6 碳原子的烷基。
12、 根據權利要求1的化合物，其中W和115獨立地為氬或者1 - 3碳原子 的烷基。
13、 根據權利要求1的化合物，其中1(7和118獨立地選自氫、三氟曱基、 五氟乙基或者1 - 6碳原子的烷基。
14、 根據權利要求1的化合物，其中R'和W獨立地為氫、三氟曱基或者 l-3碳原子的烷基。
15、 根據權利要求1的化合物，其中n為0並且虛線表示雙鍵。
16、 權利要求l的化合物，該化合物為2-(4-苯並[b]p塞吩-3-基-3， 6-二 氫-2H-吡啶-1-基曱基)-2， 3-二氫-7H-[1， 4]二氧雜環己烯並[2, 3-e]吲哚或 其藥物可接受的鹽。
17、 權利要求1的化合物，該化合物為2-[4-(5-氟-苯並[b]噻吩-3-基)-3，6-二氳-2H-吡啶-l-基曱基]-2, 3-二氫-7H-[1,4] 二氧雜環己烯並 [2， 3-e]口引哚或其藥物可接受的鹽。
18、 權利要求l的化合物，該化合物為8-(4-苯並[b]嚷吩-3-基-3, 6-二 氫-2H-吡啶-1-基曱基)-2-曱基-7, 8- 二氫-[1, 4] 二氧雜環己烯並 [2， 3-g] [1, 3]苯並噁唑或其藥物可接受的鹽。
19、 根據權利要求1的化合物，該化合物為S對映體，基本上不含所述 化合物的R對映體。
20、 一種治療罹患選自抑鬱症、焦慮、恐慌症、創傷後精神緊張性障礙、 月經前煩躁症、注意渙散障礙、強迫性神經官能症、社交恐懼症、泛化性焦 慮症、神經性厭食症、神經性貪食症、血管舒縮潮紅、古柯鹼和酒成癮以及 早洩的主體的方法，該方法包括以下步驟向罹患所述疾病的所述主體施用治療有效量的如權利要求1的式I化合 物或其藥物可接受的鹽。
21、 根據權利要求20的方法，其中所述疾病是抑鬱症。
22、 根據權利要求20的方法，其中所述疾病選自強迫性神經官能症、恐 慌症、泛化性焦慮症和社交恐懼症。
23、 一種藥物組合物，包含有效量的權利要求1的化合物或其藥物可接受的鹽；和 和藥物可接受的載體或賦形劑。
全文摘要
抗抑鬱的雜環稠合的苯並二噁烷的哌啶衍生物如通式(I)化合物，該化合物用於治療抑鬱症(非限定性地包括重性抑鬱症、兒童抑鬱症和情緒不良)、焦慮、恐慌症、創傷後精神緊張性障礙、月經前煩躁症(也稱為月經前綜合症)、注意渙散障礙(伴有和不伴有多動症)、強迫性神經官能症、社交恐懼症、泛化性焦慮症、肥胖、飲食疾病如神經性厭食症和神經性貪食症、血管舒縮潮紅、古柯鹼和酒成癮、性機能障礙以及相關疾病。
文檔編號A61K31/407GK101230066SQ20071015238
公開日2008年7月30日 申請日期2003年9月11日 優先權日2002年9月12日
發明者加裡·保爾·斯塔克, 德博拉·安·埃夫拉德, 瑪格達·阿瑟蘭, 麥可·拜倫·韋布 申請人:惠氏公司