1-苯基咪唑烷-2,4-二酮類衍生物及其用途的製作方法

2023-09-22 04:10:00 4

專利名稱：：1-苯基咪唑烷-2,4-二酮類衍生物及其用途的製作方法
技術領域：
：本發明涉及相關的藥物領域，更具體地說，是涉及一類新的l-苯基咪唑烷-2，4-二酮類衍生物及其製備方法，以及含有它們的藥物組合物和作為藥物的用途。
背景技術：
：糖尿病及其慢性併發症對人類健康的危害是十分嚴重的，隨著生物環境的改善在全世界的發病率有逐年增高的趨勢，降血糖是最重要的治療手段，由於需要長期服藥，對療效和副作用具有很高的要求，因此，新型降糖藥一直是人們開發的重點。PPAR-gamma激動劑是較新的一類胰島考增敏劑，屬於噻唑垸二酮結構，由於第一上市藥物曲格列硐是肝毒性撤市，而後兩個藥的成功，而倍受人們關注。最近，蛋白酪氨酸磷酸酯酶-lB(PTP-1B)抑制劑被發現具有良好的降糖作用。PTP-1B是蛋白酪氨酸磷酸酯酶家族中最具代表性的成員，因其消長與機體對胰島素的敏感性密切關聯，目前已成為治療糖尿病和肥胖症新藥的重要研究方向。我們採用計算機輔助設計時發現了一類新的結構，具有與PPAR-gamma受體和PTP-1B都具有較好的結構匹配，經合成後，實驗證實具有較好的降血糖活性。
發明內容本發明的一個目的是為了l-苯基咪唑垸-2，4-二酮類衍生物及其藥學上可接受的鹽。本發明的另一個目的是提供製備具有通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法。本發明的再一個目的是提供含有通式I化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分，以及一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在降糖方面的應用。現結合本發明的目的對本
發明內容進行具體描述。本發明的通式I化合物具有下述結構式--formulaseeoriginaldocumentpage6其中，X為0,NH。R,為:-CH2-0R3、-CH2-NHR3、-CH2-0C0R4、-CH2-NHC0R4、-C0-R4。其中，113為:氫原子，-C"垸基H為-C,-6烷基,苯基，滷素、C,-5垸基、d-5烷氧基、硝基、d-5醯基取代的苯基,苄基。&為氫原子、-C。垸基、《3-6環烷基、苯基、苄基。優選以下通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，X為0,NH。R'為-CH2-0R3、-CH2-NHR3、-CH2-0C0R4、-CH2-NHC0R4、-CCH^。其中R3為:氧原子，-d-4烷基；&為-C,-4烷基，苯基，氟、氯、溴、C「4烷基、C「4烷氧基、硝基、C「4醯基取代的苯基，節基。fe為氫原子、-d-4烷基、-C4-6環烷基、苯基、節基。更優選以下通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，X為0,NH。R'為:-CH2-0R3、-CH2-NHR3、-CH2_0C0R4、-CH2_NHCOR4、-CO-R4。其中，!13為:氫原子，-d-:,垸基；R4為-C,-3垸基,苯基，氟、氯、溴、C,-3烷基、d-3烷氧基、硝基、C「3醯基取代的苯基，苄基。R2為氫原子、-d-3垸基、環己烷基、苯基、苄基。再優選的本發明通式I化合物如下l-(4-乙氧羰基苯基)-3-苯甲醯基咪唑垸-2，4-二酮1-(4-乙氧羰基苯基)-3-羥甲基咪唑垸-2,4-二酮1-(4-乙氧羰基苯基)-咪唑垸-2，4-二酮-3-甲基苯甲酸酯1-(4-乙氧羰基苯萄-3-乙氧甲基咪唑烷-2，4-二酮l-(4-乙氧羰基苯基)-3-氨甲基咪唑烷-2，4-二酮1-(4-丙氧羰基苯萄-3-苯甲醯基咪唑烷-2，4-二酮l-(4-苯氧羰基苯基)-3-苯甲醯基咪唑烷-2，4-二酮l-(4-苄氧羰基苯基)-3-苯甲醯基咪唑垸-2，4-二酮l-(4-異丁氧羰基苯基)-3-苯甲醯基咪唑烷-2，4-二酮-(4-環己氧羰基苯基)-3-苯甲醯基咪唑垸-2，4-二酮—(4_^甲基甲醯胺基苯基)_3-苯甲醯基咪唑垸-2，4-二酮-(4->^苯基甲醯胺基苯基)-3-苯甲醯基咪唑垸-2,4-二酮-(4->1-苄基甲醯胺基苯基)-3-苯甲醯基咪唑烷-2，4-二酮-(4-^異丁基甲醯胺基苯基)-3-苯甲醯基咪唑烷-2，4-二酮-(4-N-環已基甲醯胺基苯基)-3-苯甲醯基咪唑垸-2，4-二酮-(4-丙氧羰基苯蜀-3-羥甲基咪唑烷-2，4-二酮-(4-苯氧羰基苯萄-3-羥甲基咪唑烷-2,4-二酮-(4-節氧羰基苯基)-3-羥甲基咪唑烷-2，4-二酮-(4-異丁氧羰基苯萄-3-羥甲基咪唑烷-2，4-二酮-(4-環己氧羰基苯基)-3-羥甲基咪唑垸-2,4-二酮-(4^-甲基甲醯胺基苯基)-3-羥甲基咪唑烷-2,4-二酮—(4-N-節基甲醯胺基苯基)-3-羥甲基咪唑烷-2，4-二酮-(4-N-異丁基甲醯胺基苯基)-3-羥甲基咪唑烷-2，4-二酮-(4-N-環已基甲醯胺基苯萄-3-羥甲基咪唑烷-2，4-二酮.-(4-乙氧羰基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基間甲基苯甲酸酯,(4-乙氧羰基苯基)-3-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基丙酸酯L-(4-乙氧羰基苯萄-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基乙酸酯[-(4-乙氧羰基苯萄-咪唑垸-2，4-二酮-3-甲基異丁酸酯[《4_N_甲基甲醯胺基苯基)-咪唑烷-2,4-二酮-3-甲基丙酸酯[-C4-N-甲基甲醯胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基苯甲酸酯I-(4-N-甲基甲醯胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基苯乙酸酯I-(4-N-甲基甲醯胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基乙酸酯1_(4-N—甲基甲醯胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基鄰氯苯甲酸酯L-(4—N-甲基甲醯胺基苯基)-咪唑垸-2，4-二酮-3-甲基對硝基苯甲酸酯l-(4-N-甲基甲醯胺基苯萄-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基對甲基苯甲酸酯1_(4-N-甲基甲醯胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基對甲氧基苯甲酸酯1_(4-N-甲基甲醯胺基苯基)-咪唑垸-2，4-二酮-3-甲基間氟苯甲酸酯l-(4-乙氧羰基苯基)-3-節氧甲基咪唑烷-2，4-二酮l-(4-乙氧羰基苯基)-3-異丁氧甲基咪唑垸-2，4-二酮l-(4-乙氧羰基苯萄-3-環已氧甲基咪唑烷-2，4-二酮1_((4-N-甲基甲醯胺基苯基)-3-苄氧甲基咪唑烷-2，4-二酮l-((4-N-甲基甲醯胺基苯基)-3-異丁氧甲基咪唑烷-2，4-二酮l-((4-N-甲基甲醯胺基苯基)-3-環已氧甲基咪唑烷-2，4-二酮l-(4-乙氧羰基苯基)-3-丙醯胺甲基咪唑烷-2，4-二酮l-(4-乙氧羰基苯基)-3-苯甲醯胺甲基咪唑烷-2，4-二酮l-(4-乙氧幾基苯基)-3-異丁醯胺甲基咪唑烷-2，4-二酮l-(4-乙氧羰基苯基)-3-苄氨甲基咪唑烷-2，4-二酮1-(4-乙氧羰基苯萄-3-異丁氨甲基咪唑垸-2,4-二酮l-(4-乙氧羰基苯基)-3-環已氨甲基咪唑垸-2，4-二酮l-《4-N-甲基甲醯胺基苯基)-3-節氨甲基咪唑烷-2，4-二酮l-((4-N-甲基甲醯胺基苯基)-3-異丁氨甲基咪唑烷-2，4-二酮l-((4-N-甲基甲醯胺基苯基)-3-環'己氨甲基咪唑烷-2，4-二酮本發明所述通式I化合物通過以下步驟合成以對氨基苯甲酸和尿素為起始原料，在酸性條件下(如鹽酸和醋酸)，於50-10(TC,攪拌反應製備得對脲苯甲酸。當X為0時，對脲苯甲酸在酸性條件下(如硫酸、鹽酸)與VII(如醇、酚或芳香醇)通過酯化或DCC催化製備得VI;當X為NH時，在無水的條件下，對氨甲醯氨基苯甲酸與VII(如脂肪胺或芳香氨)，以DCC的為催化劑製得VI。VI與氯乙酸乙酯在鹼性條件下(如金屬鈉、氫鈉)在有機溶煤中(如四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯等溶劑)經環合反應製備得V。.v在鹼性的條件下與ni經醯化反應製得ia，鹼性條件是指通常使用的有機鹼或無機鹼，例如三乙胺、吡啶、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉和氫鈉等。V在鹼性的條件下與甲醛發生羥甲基化反應，製備得If。If與III在鹼性條件下，經酯化反應製得具有式Ib的化合物，鹼性條件是指通常使用的有機鹼或無機鹼，例如三乙胺、吡啶、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉和氫鈉等。if與n在鹼性條件下，經醚化反應製得具有式L的化合物，鹼性條件是指通常使用的有機鹼或無機鹼，例如三乙胺、吡啶、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉和氣鈉等。Ir在溴化劑(如三溴化磷)等作用下生成IV，IV再與烏洛託品反應，經過酸水解，生成Is。Is與III在鹼性條件下，經醯化反應製得具有式Id的化合物，鹼性條件是指通常使用的有機鹼或無機鹼，例如三乙胺、吡啶、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉和氫鈉等。9formulaseeoriginaldocumentpage10其中，各取代基團的定義同上文所述。'本發明所述式I化合物的藥學上可接受的鹽包括，但不限於與氫氧化鈉，氫氧化鉀，氧氧化鈣，碳酸鈉等鹼性化合物所形成的藥學上可接受的鹽，如相應的鈉鹽，鉀鹽或鈣鹽等等；與適宜有機鹼，如甲胺、三乙胺、葡甲胺、鹼性胺基酸等生成的藥學上可接受的鹽；以Is與II在鹼性條件下，經胺化反應製得具有式L的化合物，鹼性條件是指通常使用的有機鹼或無機鹼，例如三乙胺、吡啶、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉和氫鈉等。及與各種無機酸，例如，鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有機酸，例如，甲酸、乙酸、擰檬酸、草酸、富馬酸、馬來酸、胺基酸等等所生成的藥學上可接受的鹽。本發明所述式I化合物，根據不同衍生物可以與一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑共同製成藥物組合物。該藥物組合物可以製成固體口服製劑、液體口服製劑、注射劑等劑型。所述固體及液體口服製劑包括片劑、分散片、腸溶片、咀嚼片、口崩片、膠囊、糖槳劑、顆粒劑、口服溶液劑、注射劑可採用乳糖或澱粉作為所述固體口服製劑的載體；使用明膠，甲基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、澱粉漿等作為粘合劑；使用澱粉、羧甲基纖維素鈉、羧甲澱粉鈉、低取代羥丙甲纖維素、交聯聚維酮、微晶纖維素作為崩解劑；使用滑石粉，微份矽膠，硬脂酸甘油酯，硬脂酸鈣或鎂等作為抗粘合劑和潤滑劑。本發明的系列k合物還可以通過非腸道形式給藥。優選的非腸道給藥形式為注射劑給藥。本發明通式I化合物的生物活性通過以下方式測定材料；四氧嘧啶白色粉末，Sigma公司產品，注射時以生理鹽水新鮮配製成15mg/ml。0.lml/20g體重，相當於75mg/kg。血糖試劑盒中生北控生物公司產品。動物健康ICR小鼠，雌雄各半，體重2024g。方法動物禁食16小時後尾靜脈注射75mg/kg四氧嘧啶。48小時後禁食6小時用毛細管自小鼠球後靜脈叢取血，離心分離血清，用葡萄糖氧化酶法測定血清葡萄糖含量。選擇血糖值高於300mg/dl的小鼠，再按照測得的血糖含量平均分為7組，分別為模型、陽性(達美康.80mg/kg)和各給藥組。給藥3天，於末次給藥後1和24小時禁^"取血，測定血糖含量。結果表明本通式I化合物具有明顯的降血糖活性。具體實施例方式下面結合實施例對本發明做進一步的說明，實施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發明的範圍，發明的化合物經高效液相色譜(HPLC)，薄層色譜(TLC)，熔點(m.p.)進行檢測，隨後可以採用核磁共振。HNMR/"CNMR)等更進一步確證其結構。實施例1對脲苯甲酸的製備formulaseeoriginaldocumentpage12在100ml單口圓底燒瓶中，加入5g對氨基苯甲酸和8.76g尿素，加入25ml水使固體混懸。加裝磁力攪拌和回流冷凝管，開始時攪拌困難，固體量較多，加入0.4ml濃鹽酸和0.5ml冰醋酸，之後攪拌較易。升溫，大約升至7(TC左右時固體全部溶解，得淺棕色澄清溶液。繼續升溫至IOO'C使回流。可見回流約十分鐘後開始出現白色混濁，自出現白色混濁後繼續回流45min-60min，當白色固體較多並且上方有泡沫狀物質出現時，立即停止加熱，並冷卻至室溫。冷卻後，瓶內固體全部凝結成一團固塊。加入20ml水將固塊徹底打散，並攪拌均勻。冷卻後過濾，並用水洗三遍以上。固體乾燥，既得產品。熔點>250°C，熔融同時分解。核磁共振！H-NMR(DMSO-4，400MHz,TMS):S:12.5(s，1H,—COOH)，8.8(s，1H,—NHCO)'7.8(d，2H,Ar-H)，7.5(d，2H，Ar-H)，6.0(s，2H，一NH2)。實施例2對脲苯甲酸乙酯的製備formulaseeoriginaldocumentpage12在100ml單口圓底瓶中加入25g對脲苯甲酸，倒入200ml乙醇，加裝磁力攪拌和回流冷凝器。由於原料並不溶解於乙醇，因此瓶內為白色固體混懸液。強力攪拌下逐滴緩慢滴加濃硫酸，加畢升溫使回流。隨著回流進行，可見瓶內白色固體逐漸減少，溶液逐漸變清。當溶液全部澄清後再回流一個小時，即可停止反應。待瓶內液體冷卻至室溫，減壓蒸去乙醇。在剩餘的粘稠液體中加入100ml水，可見出現大量白色混濁。用2mol/LNaOH中和至pH-2-3，出現大量白色固體。冷卻後過濾，固體乾燥後即為產品(VI-1)。該產品較為鬆散，不粘底，易於乾燥。熔點173-175°C(IO(TC上有少量升華現象)。核磁共振'H-NMR(DMS0陽4，400MHz，TMS):S:8.9(s，1H，-NHCO)，7.8(d2H，Ar-H)，7.5(d，2H，Ar-H)，6.0(s，2H，一NH2)，4.2(tetra，2H，-CH2-)，1.3(t3H，-CH3)。實施例3-7參照實施例2的操作，區別在於用不同結構的醇類化合物與實施例1的產物經酯化反應，得到下述式VI的化合物tableseeoriginaldocumentpage13實施例8N-丙基-對脲苯甲醯胺的製備formulaseeoriginaldocumentpage13在100ml單口圓底瓶中加入5g對脲苯甲酸，加入g的丙胺，g的DCC,40mlDMF,加裝磁力攪拌器。室溫攪拌下，逐漸析出白色固體，反應3個小時，即可停止反應。加入水100ml，乙酸乙酯50ml提取3次。合併有機層，水洗2次，有機層用無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮，("VI-7)。熔點163-17CTC核磁共振(H-NMR(DMSO-^，400MHz,TMS):5:9.2(s，1H，-NHCO)，8.9(s，1H,-NHCO)，7.8(d,2H,Ar-H),7.5(d,2H，Ar-H),6.0(s，2H,—NH2)，3.2(t,2H,-CH2-),1.5(m，2H,-CH2),0.9(m，3H，-CH3)。實施例9-12參照實施例8的操作，區別在於用不同結構的胺類化合物與實施例1的產物經醯化反應，得到下述式VI的化合物tableseeoriginaldocumentpage14實施例13l-(4-乙氧羰基苯基)咪唑烷-2，4-二酮的製備formulaseeoriginaldocumentpage14在250ml三頸瓶中加入5g對脲苯甲酸乙酯和2.15g氫化鈉，加裝磁力攪拌和乾燥管(無水MgS04)。加入50mlDMF後迅速攪拌，有氣體放出，呈黃色渾濁溶液。攪拌反應半小時。用恆壓滴液漏鬥緩慢滴加3.6g氯乙酸乙酯，可見有大量氣泡產生。滴畢常溫攪拌三小時，氣泡逐漸消失，瓶內呈棕色混懸液。加熱至70'C反應1小時，瓶內逐漸變為暗棕色。反應畢。處理階段待液體冷卻後，過濾。將濾餅刮下溶解於100ml水中，攪拌溶解，用HC1酸化至pH=5-6，形成大量淡黃色沉澱，過濾用水洗滌三遍，固體乾燥即得產品(V-1、粗產品可用乙醇丙酮=6:1的混合溶劑重結晶。熔點240~241'C核磁共振！H-NMR(DMS0-4，400MHz,TMS):S:11.3(s，lH，-NH)，7.9(d，2H，Ar-H)，7.7(d，2H，Ar-H),4.4(s，2H，-CH2CO)，4.3(t，2H，-CH20-),l響3(m，3H'-CH3)。核磁共振13C-NMR(DMSO陽A,400MHz,TMS):5:170.05，165.22，154,93，142.29130.29'130.17，124.05，117.23，60.48，50.83，14.17。實施例14-23參照實施例13的操作，區別在於用不同結構的式VI化合物與氯乙酸乙酯經環合反應，得到下述式的化合物。tableseeoriginaldocumentpage15上述各化合物的4-NMR的測定結果如下:I-(4-丙氧羰基苯基)咪唑烷-2，4-二酮，^-NMR(DMSO-^，400MHz，TMS):5:1L4(s,lH,-NH)，7.9(d，2H，Ar-H)，7.8(d,2H，Ax-H)，4.5(s,2H,-CH2CO)，4.3(t，2H，-CH20-)，1.31.2(m，2H,-CHr),0.9(t，3H，-CH3)。1-(4-苯氧羰基苯基)咪唑烷-2,4-二酮，lH-NMR(DMSO-rf6，400MHz，TMS):5:11.1(s,lH，-NH)，7.9(d，2H，Ar-H)，7.7(d，2H，Ar墨H)，7.37.1(m，5H，Ar-H),4.6(s，2H,-CH2CO)。l-(4-節氧羰基苯基)咪唑烷-2，4-二酮，'H-NMR(DMSO-^，400MHz,TMS):S:11.5(s,lH，-NH)，7.8(d，2H，Ar-H)，7.6(d，2H,Ar-H)，7.47.2(m，5H，Ar-H),5.2(s，2H，-CH20)，4.5(s，2H,-CH2CO)，4.4(t,2H，-CH20-)。l-(4-異丁氧羰基苯基)咪唑烷-2，4-二酮，'H-NMR(DMSO-^，400MHz，TMS):S:10.9(s，lH,-NH)，7.9(d，2H，Ar-H)，7.7(d,2H，Ar-H)，4.5(s，2H'-CH2CO)，4.1(m，1H,陽CHO-)，1.4(d，3H，-CH3)，0.9(d，3H，-CH3)。l-(4-環已氧羰基苯基)咪唑垸-2，4-二酮？H-NMR(DMSO-a6，400MHz，TMS):S:11.2(s,lH,-NH)，7.9(d,2H，Ar-H)，7.8(d，2H，Ar-H)，4.4(s，2H，-CH2CO)，3.9(m，IH,-CHO-)，1.7~1.4〖m，IOH，-CH2)。l-(4-N-甲基甲醯胺基苯基)咪唑烷-2，4-二酮jH-NMR(DMSO-^，400MHz，TMS):5:II.2(s，lH,-NH)，9.2(s,lH,-NH)，7.9(d，2H，Ar-H)，7.8(d，2H，Ar-H)，4.5(s，2H，-CH2CO)，2.8(s，3H，-CH3)。l-(4-N-苯基甲醯胺基苯基)咪唑烷-2，4-二酮，'H-NMR(DMSO-^，400MHz，TMS):5:11.0(s,lH,-NH)，9.3(s,m,-NH)，7.9(d,2H，Ar-H)，7.7(d，2H，Ar-H)，7.67.1(m,5H，Ar-H)，4.3(s，2H，-CH2CO)。l-(4-N-節基甲醯胺基苯基)咪唑烷-2，4-二酮，'H-NMR(DMSO-^，400MHz,TMS):5:11.2(s,lH,-NH)，9.1(s,lH,-NH),7.9(d'2H,Ar-H)，7.8(d，2H,Ar-H)，7.67.1(m，5H，Ar-H)'4.6(s，2H，-CH2N),4.3(s'2H，-CH2CO)。l-(4-N-異丁基甲醯胺基苯基)咪唑烷-2，4-二酮，'H-NMR(DMSO-cfe，400MHz，TMS):5:10.9(s，lH，-NH)，9.4(s，lH,-NH),7.9(d,2H，Ar-H),7.7(d，2H，Ar-H)，4.5(s，2H，-CH2CO)，3.7(m，1H，-CH)，1.5~1.4(m，4H，-CH2CH2-),1.3(d,3H,-CH3),0.9(d，3H，-CH3)。l-(4-N-環已基甲醯胺基苯基)咪唑烷-2，4-二酮,H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS):S:11.2(s,lH,-NH)，5:8.9(s，lH，-NH)，7.9(d，2H，Ar-H)，7.7(d，2H，Ar-H)，4.4(s，2H，-CH2CO)，3.6(m，1H，-CHN-)，1.7~1.4(m，IOH，-CH2)。實施例24l-(4-乙氧羰基苯萄-3-苯甲醯基咪唑垸-2，4-二酮的製備(1-1)formulaseeoriginaldocumentpage17在50ml單口圓底瓶中，加入1-(4-乙氧羰基苯基)咪唑烷-2,4-二酮和吡啶，常溫攪拌溶解，為淡黃色溶液。逐滴滴加苯甲醯氯，並未發現明顯的變化，繼續室溫攪拌三小時。升溫至70'C,攪拌反應四小時，停止反應。冷卻至室溫，加入約30ml水，即有黃色渾濁出現。加HC1中和，可看到沉澱增多。冷卻後過濾，用水洗三遍，乾燥得白色固體0.42g(I-1)，產率59%。熔點180~183'C。核磁共振iH-NMR(DMSO-af6，400MHz,TMS):S:8.1(t，2H，Ar廣H)，8.0(d，2H，Ar2-H)，7.8(d，2H，Ar2-H),7.7(t，1H,Ar,-H),7,6(t，2H，Ar,-H)，4.7(s，2H'-NCH2-CO)，4.3(m,2H，-OCH2-)，1.3(t，3H，-CH3)實施例25-34參照實施例24的操作，區別在於用不同結構的V化合物與苯甲醯氯經醯化反應，得到下述式I的化合物。tableseeoriginaldocumentpage17tableseeoriginaldocumentpage18上述各化合物的H-NMR的測定結果如下:l-(4-丙氧羰基苯基)-3-苯甲醯基咪唑烷-2，4-二酮？H-NMR(DMSO-A,400MHz，TMS):5:8.1(t，2H，An-H)，8.0(d，2H，Ar2-H),7.8(d,2H，Ar2-H)，7.7(t，1H，Ar廣H)，7.6(t，2H，An-H)，4.7(s，2H,-NCH2-CO)，4.3(t，2H，-OCH2-)，1.3(m，2H,-CH2),0.9(t，3H，-CH3)。l-(4-苯氧羰基苯基)-3-苯甲醯基咪唑烷-2，4-二酮,'H-NMR(DMSO-rf6，400MHz，TMS):S:8.2(t，2H'Ar,墨H)，8.0(d，2H，Ar2-H)，7.8~7.2(m，10H,Ar廣H)，4.6(s，2H，-NCH2-CO)。l-(4-節氧羰基苯基)-3-苯甲醯基咪唑烷-2，4-二酮，'H-NMR(DMSO-t4，400MHz，TMS):S:8.1(t，2H，Ar!-H)，7.9(d，2H，Ar2-H),7.7~7.1(m，IOH，Ar廣H)，5.1(s，2H,-CH2)4.3(s,2H，-NCH2-CO)。1-(4-異丁氧羰基苯基)-3-苯甲醯基咪唑烷-2,4-二酮，'H-NMR(DMSO-t4，400MHz，TMS):S:8.1(t，2H，Ar廣H),8.0(d，2H，Ar2-H)，7.9(d，2H，Ar2-H)，7.7(t,1H，Ar-H)，7.6(t'2H，Ari誦H)，4.5(s，2H，-NCH2-CO)，4.1(m，1H，-OCH-)，1.7(m，2H，-CH2),1.4(d，3H，-CH3),1.3(m，.2H，-CH2),0.9(t,3H，-CH3)。.1-(4-環已氧羰基苯基)-3-苯甲醯基咪唑垸-2，4-二酮，"H-NMR(DMSO-c/6，400MHz，TMS):5:8.0(t，2H，Ar廣H)，7.9(m，4H，Ar2-H)，7.7(t,1H，Ar廣H)，7.5(t，2H，Ar廣H)，4.3(s，2H，-NCH2-CO)，3.9(m，1H，-OCH-)，1.7~1.3(m，IOH，-CH2)。l-(4-N-甲基甲醯胺基苯基)-3-苯甲醯基咪唑烷-2，4-二酮，^-NMR(DMSO-4，400MHz，TMS):S:9.4(S,1H，-NH),8.1(t，2H,Ai廣H)，7.9(m,4H，Ar2-H)，7.6(t，1H，Ar廣H)，7.5(t,2H，Ar!-H)，4.2(s，2H，-NCH2-CO)，2.7(s，3H，-CH3)。l-(4-N-苯基甲醯胺基苯基)-3-苯甲醯基咪唑烷-2，4-二酮,H-NMR(DMSO-^，400MHz,TMS):S:9.3(s，lH,-NH),8.2(t，2H，An-H)，8.0(d，2H，Ar2-H)，7.8~7.2(m，10H,An-H)，4.6(s，2H，-NCH2-CO)。l-(4-N-節基甲醯胺基苯基)-3-苯甲醯基咪唑烷-2，4-二酮？H-NMR(DMSO-c4，400MHz，TMS):S:9.1(s,lH，-NH),8.1(t，2H，Ar-H)，7.9(d，2H，Ar2-H),7.7~7.1(m，IOH，Ar廣H)，5.0(s，2H，-CH2)4.4(s，2H，-NCH2-CO)。1-(4^-異丁基甲醯胺基苯基)-3-苯甲醯基咪唑垸-2，4-二酮，'H-NMR(DMSO-rf6，400MHz，TMS):S:9.3(s,lH,-NH)，8.2(t，2H,Ar!-H)，8.0(d，2H,Ar2-H)，7.9(d'2H，Ar2-H)，7,6(t，1H，Ar廣H)，7.5(t，2H，An-H)，4.3(s，2H，-NCH2-CO)，3.9(m，1H，-OCH-)，1.7(m，2H,-CH2),1.4(d，3H，-CH3)，1.2(m，2H,-CH2)，0.9(t，3H，-CH3)。l-(4-N-環己基甲醯胺基苯基)-3-苯甲醯基咪唑烷-2，4-二酮，H-NMR(DMS0-t4，400MHz，TMS):5:9.2(s,lH，-NH),8.1(t，2H，Ar廣H)，8.0(m，4H,Ar2-H)，7.7(t，1H,Ax廣H)，7.6(t，2H，Ar廣H)，4.4(s，2H,-NCH2-CO),3.9(m，1H，-OCH-)，1.8~1.3(m，IOH，-CH2)。實施例351-(4-乙氧羰基苯基)-3-羥甲基咪唑烷-2，4-二酮的製備00在50ml單口圓底瓶中，加入l-(4-乙氧羰基苯基)咪唑垸-2，4-二酮、福馬林和乙醇，在7(TC攪拌，可見原料逐漸溶解澄清並呈淡黃色。五小時後，停止反應。處理階段冷卻後溶液中即析出白色固體，加入15ml水，置冰箱冷藏室中繼續冷卻半小時，過濾，固體用水洗三遍，乾燥即得產品(I-12)。'熔點熔點163~164。C。核磁共振'H陽NMR(DMSO陽c4，400MHz，TMS):S:7.9(m，2H,Ar國H)，7.8(m，2H，Ar-H)，6.5(t，1H，-OH),4.8(d，2H，N隱CH2-0),4.5(s，2H，N-CH2-CO),4.3(m，2H,-COOCH2-)，1.2(t，3H，-CH3)。核磁共振13C-NMR(DMSO-漆，400顧z，TMS):S:168.39，165.16，153.69，141.97，130.23,124.49，117.50，61.11，60.53,49.64，14.15。實施例36-45參照實施例35的操作，區別在於用不同結構的V化合物與甲醛經羥甲基化反應，得到下述式I的化合物。tableseeoriginaldocumentpage19tableseeoriginaldocumentpage20上述各化合物的H-NMR的測定結果如下:l-(4-丙氧羰基苯基)-3-羥甲基咪唑烷-2，4-二酮jH-NMR(DMSO-^，400MHz，TMS):5:8.0(m，2H，Ar-H)，7.8(m，2H，Ar隱H)，6.6(t,1H，-OH),4.5(d,2H,N-CH2-0)，4.3(s，2H，N-CH2-CO)，4.0(m，2H，-COOCH2-),1.3(t，2H,-CH2),0,9(t，3H，-CH3)。l-(4-苯氧羰基苯基)-3-羥甲基咪唑烷-2，4-二酮，'H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS):5:7.9(m，2H，Ar-H)，7.7(m，2H，Ar-H)，7.6~7.1(m，5H,Ar-H),6.7(t，1H，-OH)，4.6(d，2H，N隱CH2曙0)，4.3(s，2H，N-CH2-CO)。1-(4-卡氧羰基苯基)-3-羥甲基咪唑烷-2，4-二酮,H-NMR(DMSO-d6，400MHz,TMS):5:8.1(m,2H，Ar-H)，7.8(m，2H，Ar-H)，7.7~7,1(m，5H，Ar-H)，6.3(t，1H，-OH)，4.7(s，2H，-CH2-),4.5(s，2H,N-CH2-0)，4.4(s，2H，N-CH2-CO)。l-(4-異丁氧羰基苯基)-3-羥甲基咪唑烷-2，4-二酮H-NMR(DMSO-^,400MHz,TMS):S:8.0(m，2H,Ar-H)，7.7(m，2H,Ar-H),6.6(t，1H，-OH)，4.6(s，2H，N陽CH2-0)，4.4(s，2H'N-CH2-CO)，3.8(m，H，-COOCH-)，1.5(d'3H,-CH3),1.3(m，4H，-CH2CH2)，0.9(t，3H，-CH3)。l-(4-環己氧羰基苯基)-3-羥甲基咪唑烷-2，4-二酮？H-NMR(DMSO-^,400MHz，TMS):S:8.1(m，2H,Ar-H),7.9(m，2H，Ar-H),6.3(t，1H，-OH)，4.7(s,2H，N-CH2-0)，4.4(s，2H，N-CH2-CO)，4.0(m,H,-COOCH-)，1.7~1.3(m，10H，-CH2)。l-(4-N-甲基甲醯胺基苯基)-3-羥甲基咪唑烷-2，4-二酮？H-NMR(DMSCW6，400MHz，廠TMS):S:9.2(s，lH，-NH),8.1(m,2H，Ar-H)，7.9(m，2H，Ar-H)，6.5(t，1H，-OH)，4.5(d，2H，N-CH2-0),4.3(s，2H，N-CH2-CO)，2.3(s，3H，-CH3)。l-(4-N-苄基甲醯胺基苯基)-3-羥甲基咪唑烷-2，4-二酮，^-NMR(DMSCW6，400MHz，TMS):5:9.3(s，lH，-NH),8,0(m，2H，Ar-H)，7.9(m，2H，Ar-H)，6.3(t，1H，-OH)，5.0(s,2H，-CH2),4.6(d，2H，N-CH2-0)，4.3(s，2H,N-CH2-CO)。l-(4-N-異丁基甲醯胺基苯基)-3-羥甲基咪唑烷-2，4-二酮？H-NMR(DMSO-^，400MHz，TMS):5:9.1(s,lH,網NH),8.1(m，2H，Ar-H)，7.8(m,2H，Ar-H),6.4(t，1H，-OH)，4.7(d'2H，N-CH2-0),4.3(s，2H,N-CH2-CO)，3.6(m，1H，-CH),1.5(d，3H，-CH3),1,4~1.2(m，4H,-CH2CH2),0.9(t，3H，-CH3)。l-(4-N-環已基甲醯胺基苯基)-3-羥甲基咪唑烷-2，4-二酮？H-NMR(DMSO-rf6，400MHz，TMS):S:9.2(s，lH，-NH),8.0(m，2H,Ar-H)，7.7(m，2H，Ar-H)，6.2(t，1H，-OH)，4.6(d,2H，N-CH2-0)，4.3(s，2H，N-CH2-CO)，3.9(m，1H，-CH)，1.8~1.2(m，10H，-CH2)。實施例461-(4-乙氧羰基苯基)-咪唑烷-2,4-二酮-3-甲基苯甲酸酯的製備在100ml單口圓底瓶中，加入1-(4-乙氧羰基苯基)-3-羥甲基咪唑烷-2，4-二酮0.5g，吡啶0.14g和氯仿20ml，常溫攪拌，原料並未全部溶解。逐滴滴加苯甲醯氯0.4g,加入後並沒有明顯變化。約40min後溶液逐漸變為澄清，繼續室溫反應1小時即可停止反應。反應液分別依次用50ml水、50ml5。/。HCl溶液、50ml5%NaOH溶液、50ml水洗滌四次，有機層用無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸千即得白色固體產物。產物用無水乙醇重結晶後可得無色細小針狀結晶(1-23)。熔點熔點146~149°C。核磁共振'H-NMR(DMSO-t4，400MHz，TMS):S:8.0(m，2H，Ar廣H)，7.9(d,2H,Ar,-H)，7.8(d，2H，Ar2-H)，7.6(t，1H，Ar2-H)，7.5(m，2H,ArrH)，5.7(s，2H,-N-CH2-0-)，4.6(s,2H，-CH2-CO-)，4.3(tetra，2H，-COOCH2-)，1.3(t，3H，-CH3)。實施例47-59參照實施例46的操作，區別在於用不同結構的醯氯物化合物與不同結構的I化合物經酉!化反應，得到下述式I的化合物。tableseeoriginaldocumentpage22tableseeoriginaldocumentpage23上述各化合物的H-NMR的測定結果如下:l-(4-乙氧羰基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基間甲基苯甲酸酉旨，^-NMR(DMSO-4，400MHz，TMS):5:8.0(m，2H，Ari-H)，7.8(d,2H，An陽H)，7.7(d,2H，Ar2-H)，7.3(m，2H,Ar2-H),5.8(s，2H,-N-CH2-0-)，4.4(s,2H,-CH2-CO-)，4.3(tetra，2H，-COOCH2-)，2.7(s，3H，-CH3),1.2(t，3H，-CH3)。1-(4-乙氧羰基苯基)-3-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基丙酸酯，'H-NMR(DMSO-^，400MHz，TMS):S:7.9(d,2H,An-H)，7.7(d'2H，Ar2-H)，5.9(s，2H,-N-CH2-0-)，4.4(s，2H，-CH2-CO-)，4.3(tetra'2H，-COOCH2-)，2.2(tetra，2H，-CH2),1.2(t,3H，-CH3),1.1(t，3H,-CH3)。l-(4濕乙氧羰基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮網3-甲基乙酸酉旨，丄H-NMR(DMSO-^，400MHz，TMS):5:7.9(d，2H，Ar廣H),7.6(d，2H，Ar2-H)，5.7(s,2H,-N-CHrO-)，4.5(s，2H，曙CHb-CO-)，4.1(tetra，2H，-COOCH2-)，2.1(s，3H,-CH3),1.1(t,3H，-CH3)。卜(4-乙氧羰基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基異丁酸酯，^-NMR(DMSO-rf6，400MHz，TMS):S:8.0(d，2H，Ar廣H)，7.7(d，2H，Ar2-H)，6.0(s，2H,-N-CH2-0-)，4.4(s，2H，-CH2-CO-)，4.1(tetra，2H,-COOCH2-)，2.7(m，H，-CH),1.6(m，2H,-CH2),1.3-1.2(m,5H，)，0.9(t，3H，-CH3)。.l-(4-N-甲基甲醯胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基丙酸酯，'H-NMR(DMSO-rf6，400MHz，TMS):S:9.2(s,lH,-NH),7.9(d'2H，An-H)，7.8(d，2H，Ar2-H)，6.0(s,2H,-N-CH2-0-)，4.5(s，2H'-CH2-CO-)，2.7(s,3H，-CH3),2.2(t，2H，-CH2),1.2(t,3H，-CH3)。卜(4-N-甲基甲醯胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基苯甲酸酯，^-NMR(DMSO-^，400MHz，TMS):5:9.3(s,lH，-NH),8.0(m，2H，Ar廣H)，7.9(d，2H，Ar廣H)，7.8(d，2H，Ar2-H)，7.6(t，1H，Ar2-H)，7.5(m，2H，Ar2-H),5.8(s，2H,-N-CH2-0-)，4.6(s，2H，-CH2-CO-)，2.6(s，3H，-CH3)。1—(4—N-甲基甲醯胺基苯基)-咪唑垸-2，4-二酮-3-甲基苯乙酸酯，^-NMR(DMSO-A，400MHz，TMS):S:9.0(s,lH，-NH)，8.0(m，2H，Ar廣H)，7.8(d,2H，Ar廣H)，7.3~7.1(m,5H，Ar2-H)，6.0(s，2H，-N-CH2-O-)，4.6(s，2H，-CH2-CO-)，3.4(s，2H，-CH2),2.7(s,3H，-CH3)。l-(4-N-甲基甲醯胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基乙酸酯，'H-NMR(DMS(X，400MHz，TMS):S:9.1(s,lH，-NH)，7.9(d,2H，Ar廣H)，77(d,2H，Ar2-H)，5.9(s'2H，-N-CHrO-)，4.5(s,2H，-CH2-CO-)，2.7(s，3H，-CH3)，2.2(s，3H，-CH3)。l-(4-N-甲基甲醯胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基鄰氯苯甲酸酯,'H-NMR(DMSO-^,400MHz，TMS):S:9.3(s,lH,扁NH)，8.0(m，3H,Ar廣H)，7.8(d，2H,Ar2-H),7.5~7.2(m，3H，Ar2-H)，6.1(s，2H,-N-CH2-0-)，4.6(s，2H，-CH2-CO-)，2.7(s，3H，-CH3)。l-(4-N-甲基甲醯胺基苯基》咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基對硝基苯甲酸酯，^-NMR(DMSO-^，400MHz,TMS):5:9.1(s,lH，-NH),8.3(d，2H，Ar廣H),8.1(d,2H，Ar廣H)，7.9(d，2H，Ar2-H)，7.7(d，2H，Ar2-H)，6.2(s，2H,-N-CH2-0-)，4.5(s,2H，-CH2-CO-),2.8(s,3H，-CH3)。l-(4—N-甲基甲醯胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基對甲基苯甲酸酯，'H-NMR(DMSO-^，400MHz，TMS):S:9.2(s，lH'-NH),8.0(d，2H，Ar廣H),7.9(d,2H，Ar2-H)，7.7(d,2H，Ar2-H)，7.3(d，2H，Ar,-H),5.9(s，2H，-N-CH2-0-)，4.6(s，2H，-CH2-CO-),2.7(s,3H，-CH3),2.3(s,3H，-CH3)。l-(4-N-甲基甲醯胺基苯基)—咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基對甲氧基苯甲酸酯，^-NMR(DMSO-rf6，400固z'TMS):S:9.3(s,lH,-NH)，8.0(d,2H，Ar!-H),7.9(d，2H，Ar2-H)，7.6(d，2H，Ar2-H)，7.0(d，2H，Ar廣H)，5.8(s,2H，-N-CH2-O陽)，4.3(s，2H，-CH2-CO-)，3.7(s，3H，-CH3),2.7(s，3H,-CH3)。l-(4-N-甲基甲醯胺基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基間氟苯甲酸酯？H-NMR(DMSO-^，400MHz，TMS):5:9.1(s,lH，-NH),8.0(d，2H,Ar廣H),7.8(d，2H，Ar2-H)，7.6~7.2(m，4H，Ar2-H)，6.0(s，2H，-N-CH2-0-)，4.7(s,2H，-CH2-CO-),2.7(s，3H,-CH3)。實施例601-(4-乙氧羰基苯基)-3-乙氧甲基咪唑烷-2，4-二酮的製備formulaseeoriginaldocumentpage24將實施例35的產物1-(4-乙氧羰基苯基)-3-羥甲基咪唑垸-2,4-二酮1克溶於30mlDMF中，加入碳酸鉀l克，室溫攪拌下加入1克的溴乙烷，升溫至8G'C攪拌反應3小時，加入水30ml，乙酸乙酯3Oml提取3次，合併有機層，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮，得油狀物1.7克，柱層析，即得白色固體產物(I-37)。熔點101~110°C。核磁共振！H-NMR(DMSO-A，400MHz，TMS):S:8.0(m，2H,Ar,-H)，7.8(d，2H，Ar2-H)，5.1(s，2H，-N-CH2-0-)，4.3(s，2H，-CH2-CO-)，4.1(tetra，2H,-COOCH2-),3.3(m,2H，-CH2)，1.3(t，3H，-CH3),1.0(t,3H,-CH3)。實施例61參照實施例60的操作，區別在於用不同結構的化合物與與不同結構的化合物經酯化反應，得到下述式I的化合物tableseeoriginaldocumentpage25上述各化合物的H-NMR的測定結果如下:l-(4-乙氧羰基苯基)-3-苄氧甲基咪唑烷-2，4-二酮，^-NMR(DMS0-4，400MHz，TMS):S:7.9(m，2H，Ar,-H)，7.7(d，2H，Ar2-H)，7.3~7.0(m，5H，Ar2-H)，5.3(s，2H，-N-CH2-0-)，4.7(s，2H，-CH2),4.3(s，2H，-CH2-CO-)，4.2(tetra，2H，-COOCH2-)，1.3(t，3H，-CH3)。l-(4-乙氧羰基苯基)-3-異丁氧甲基咪唑烷-2，4-二酮,^-NMR(DMSO-^，400MHz，TMS):5:8.0(m，2H，Ar廣H),7.7(d，2H,Ar2-H)，5.1(s'2H'-N-CH2-0-)，4.6(s，2H,-CH2-CO-)，4.3(m,2H，-CH2)，3.1(m,1H，-CH)'1.5(t,2H，-CH2)，1.3(t，3H，-CH3)，1.2(d,3H，-CH3),1.0(t，3H,-CH3)。l-(4-乙氧羰基苯基)-3-環已氧甲基咪唑烷-2，4-二酮，^-NMR(DMSO-^，400MHz，TMS):S:8.0(m，2H,Ar廣H),7.6(d，2H，Ar2-H)，5.1(s'2H，-N-CH2-0-)，4.5(s，2H，-CH2-CO-)，4.1(m，2H,-COOCH2-),3.6(m，1H,-CH),1.7~1.3(m，IOH，-CH2),1.2(t，3H，-CH3)。l-((4-N-甲基甲醯胺基苯基)-3-節氧甲基咪唑烷-2，4-二酮？H-NMR(DMSO-^，400MHz，TMS):5:9.1(s，lH，-NH),7.9(m，2H，Ar廣H)，7.6(d，2H，Ar2-H)，7.4~7.0(m，5H,Ar2-H)，5.3(s，2H，-N-CH2-0-)，4.6(s,2H，-CH2),4.3(s，2H，-CH2-CO-)，2.3(s,3H，-CH3)。l-((4-N-甲基甲醯胺基苯基)-3-異丁氧甲基咪唑垸-2，4-二酮，^-NMR(DMSO-J6，400MHz,TMS):S:9.1(s,lH,-NH),8.0(m，2H，An-H)，7.7(d，2H，Ar2-H)，5.1(s，2H，-N-CH2-0-)，4.6(s，2H,-CH2-CO-),3.1(m，1H,-CH)，2.6(s，3H，-CH3),1.5(m，2H，-CH2)，1.2(d，3H，-CH3),1.0(t,3H,-CH3)。l-((4-N-甲基甲醯胺基苯基)-3-環己氧甲基咪唑烷-2，4-二酮，iH-NMR(DMSO-^，400畫z，TMS):S:9,3(s,lH，-NH)，8.0(m，2H,Ar廣H)，7.6(d，2H，Ar2-H)，5.3(s，2H'-N-CH2-0-)，4.6(s，2H'-CH2-CO-)，3.6(m,1H，-CH)，2.7(s，3H，-CH3),1.7-1.3(m，IOH，-CH2)。將實施例3S的產物1-(4-乙氧羰基苯萄-3-羥甲基法唑垸-2，4-二酮1克溶於30mlCH2Cl2中，滴加PBr3(8.13g,30mmo1),室溫反應30min左右，加入10ml水分解未反應的PBr3,分出CH2Cl2相，水洗幾遍直到水洗液的pH值接近中性，NaS04乾燥，過濾，蒸乾，得溴化物1.2克。將上步溴化物0.8g溶於5mlCHC13,冷卻至15'C以下，在攪拌下加入六亞甲基四胺(烏洛託品)粉末(0.5g,)，溫度控制在28'C以下，加畢，加熱至3536'C，保溫反應1h,在溶液中加入濃鹽酸2mL，冷至612'C，攪拌3~5min，待CHC13溶液澄清分層，分出CHC13，立即加入甲醇50ml，攪拌，加熱，0.5h後升溫到3235'C，保溫反應5h。檢測是否還有未反應的甲醛存在，若甲醛基本反應完全，停止反應，減壓蒸出副產物甲縮醛及過量甲醇。向上步製得的溶液中滴加NaOH溶液，調pH12左右，CH2C12萃取，NaS04乾燥,蒸乾得產物0.4g(1-44)。實施例67l-(4-乙氧羰基苯萄-3-氨甲基咪唑烷-2，4-二酮的製備核磁共振'H-NMR(DMSO-c4，400MHz,TMS):S:7.9(m，2H，Ar廣H)，7.7(d，2HAr2-H)，4.5(s，2H，CH2)，4.3(s，2H，-CHrCO-)，4.2(m，2H，-CH2)，2.3(m，2H:-NH2)，1.3(t，3H，-CH3)。實施例68l-(4-乙氧羰基苯基)-3-乙醯胺甲基咪唑烷-2，4-二酮的製備將實施例的產物1-(4-乙氧羰基苯基)-3-氨甲基咪唑烷-2，4-二酮1克溶於30mlCH2C12中，加入碳酸鉀1克，室溫攪拌下加入1克的乙醯氯，攪拌反應3小時，加入水30ml,CH2Cl230ml提取3次，合併有機層，無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮，得油狀物1.5克，柱層析，即得白色固體產物(1-45)。熔點121~125°C。核磁共振'H-NMR(DMSO-^，400MHz，TMS):S:9.1(s，lH,-NH),7.9(m'2H'Ar廣H),7.7(d，2H，Ar2-H)，4.7(s，2H,CH2),4.3(s，2H，-CH2-CO-)，4.2(m，2H，-CH2)，2.3(s，3H,-CH3),1.3(t，3H，-CH3)。實施例69-71參照實施例68的操作，區別在於用不同結構的醯氯物化合物與1-44經醯化反應，得到下述式I的化合物tableseeoriginaldocumentpage27上述各化合物的H-NMR的測定結果如下:1-(4-乙氧羰基苯基)-3-丙醯胺甲基咪唑烷-2,4-二酮，iH-NMR(DMSO-^，400MHz，TMS):5:9.3(s，lH,-NH),7.9(m，2H，Ar廣H)，7.6(d，2H，Ar2-H)，4.9(s,2H，CH2)，4.5(s，2H，-CH2-CO-),4.3(m，2H，-CH2)，2.6(t，3H，-CH2),1.3(t,3H，-CH3),1.1(t，3H，-CH3)。l-(4-乙氧羰基苯基)-3-苯甲醯胺甲基咪唑烷-2，4-二酮，'H-NMR(DMSO-^，400MHz,TMS):S:9.2(s，lH,-NH),7.9(m，4H，Ar-H)，7.7(d，2H，Ar2-H)，7.4~7.1(m,3H，Ar2-H)，4.7(s,2H，CH2)，4.3(s,2H，-CH2-CO-)，4.2(m，2H，-CH2)，2.3(s，3H,-CH3)，1.3(t，3H，-CH3)。l-(4-乙氧羰基苯基)-3-異丁醯胺甲基咪唑烷-2，4-二酮，！H-NMR(DMSO-d6，400MHz，TMS):S:9.5(s，lH，-NH)，7.9(m，2H,Ar廣H)，7.8(d,2H，Ar2-H)，5.1(s,2H，CH2),4.5(s，2H，-CH2-CO-)，4.3(m，2H，-CH2)，2.6(m，1H，-CH)，1.6(m，2H，-CH2),1.2(d，3H，-CH3),0.9(t，3H，-CH3)。實施例72l-(4-乙氧羰基苯基)-3-乙基氨甲基咪唑烷-2，4-二酮的製備0、'n0\r"r~^r,〉,NH0NH200《OC2H5將實施例的產物l-(4-乙氧親基苯萄-3-氨甲基咪唑烷-2，4-二酮1克溶於30mlDMF中，加入碳酸鉀1克，室溫攪拌下加入1克的溴乙烷，升溫至8(TC攪拌反應3小時，加入水30ml，乙酸乙酯30ml提取3次，合併有機層，無水硫酸鎂千燥，過濾，減壓濃縮，得油狀物1.6克，柱層析，即得白色固體產物(1-49)。核磁共振iH曙NMR(DMSO-^，400MHz，TMS):S:7.9(d,2H，Ar廣H)，7.7(d,2H，Ar2-H)，4.7(d,2H，-N-CH2-0-)，4.3(s，2H'-CH2-CO-)，4.1(tetra，2H,-CH2)，3.1(m，1H，-NH)，2.6(t，2H，-CH2),1.3(t，3H，-CH3)，0.9(t，3H，-CH3)。實施例73-78參照實施例72的操作，區別在於用不同結構的滷代化合物與以下不同結構的I化合物經N-烷基化反應，得到下述式I的化合物。實施例滷代物I代號73溴苄l-(4-乙氧羰基苯萄-3-苄氨甲基咪唑垸-2，4-二酮1-50742-溴丁烷l-(4-乙氧羰基苯基)-3-異丁氨甲基咪唑烷-2，4-二酮1-5175溴代環已垸1-(4-乙氧羰基苯基)-3-環己氨甲基咪唑垸-2,4-二酮1-5276溴苄b((4-N—甲基甲醯胺基苯基)-3-苄氨甲基咪唑烷-2，4-二酮1-5328772-溴丁垸L((4-N-甲基甲醯胺基苯基)—3—異丁氨甲基咪唑院_2，4_二酮1-5478溴代環已垸i-((4-N—甲基甲醯胺基苯基)-3-環已氨甲基咪唑烷-2，4-二酮1-55上述各化合物的H-NMR的測定結果如下:l-(4-乙氧羰基苯基)-3-苄氨甲基咪唑垸-2，4-二酮，'H-NMR(DMSO-^，400MHz，TMS):S:7.9(d，2H，Ari-H),7.7(d，2H，Ar2-H)，7.3~7.0(m，5H'Ar2-H)，5.3(s'2H，-N-CH2-0-)，4.3(s，2H，-CH2-CO-)，4.1(tetra，2H,-CH2)，3.8(s，2H，-CH2),3.3(m，1H，畫NH)，1.3(t，3H，-CH3)。l-(4-乙氧羰基苯基)-3-異丁氨甲基咪唑烷-2，4-二酮jH-NMR(DMSO-^，400MHz，TMS):5:8.0(m，2H，Ar)-H)，7.7(d,2H，Ar2-H),5.1(s'2H，-N-CH2-0-)，4.6(s，2H,-CH2-CO-)，4.3(m，2H，-CH2)，3.3(m,1H，-NH)，3.1(m，1H，-CH),1.5(t，2H，-CH2),1.3(t，3H，-CH3)，1.2(d，3H，-CH3),1.0(t，3H，-CH3)。l-(4-乙氧羰基苯基)-3-環已氨甲基咪唑烷-2，4-二酮，iH-NMR(DMSO-A，400MHz,TMS):5:8.0(m，2H，Ar廣H)，7.6(d，2H，Ar2-H)，5.1(s，2H，-N-CH2-0-),4.5(s，2H'-CH2-CO-)，4.1(m,2H，-COOCH2-)，3.6(m，1H,-CH)，3.1(s，1H，-NH)，1.7~1.3(m，10H,-CH2),1.2(t，3H，-CH3)。l-((4-N-甲基甲醯胺基苯基)-3-節氨甲基咪唑烷-2，4-二酮，iH-NMR(DMSO-^，400MHz，TMS):5:9.1(s,lH，-NH),7.9(m，2H,Ar廣H)'7.6(d，2H,Ax2-H)，7.4~7.0(m，5H，AT2隱H)，5.3(s，2H，-N-CH2-0-)，4.3(s，2H,-CH2-CO-)，3.6(s,2H，-CH2),3.1(s，1H，-NH),2.3(s，3H，-CH3)。l-((4-N-甲基甲醯胺基苯基)-3-異丁氨甲基咪唑烷-2，4-二酮，^-NMR(DMSO-^，400MHz，TMS):5:9.1(s,lH，-NH),8.0(m,2H，Ar廣H)，7,7(d,2H，Ar2-H)，5.1(s，2H,-N-CH2-0-)，4.6(s，2H，-CH2-CO-)，3.3(s，1H，-NH)，3.1(m，1H，-CH)，2.6(s,3H，-CH3)，1.5(m，2H，-CH2),1.2(d，3H，-CH3)，1.0(t，3H，-CH3)。l-((4-N-甲基甲醯胺基苯基)-3-環已氨甲基咪唑烷-2，4-二酮，iH-NMR(DMSO-A，400MHz，TMS):5:9.3(s，lH,-NH),8.0(m，2H,Ar廣H)，7.6(d，2H,Ar2-H)，5.3(s，2H，-N-CH2-0-)，4.6(s，2H,-CH2-CO-),3.6(m，1H，-CH),3.3(s，1H，-NH)，2.7(s，3H，-CH3)'1.71響3(m，10H,-CH2)。實施例79化合物1-49成草酸鹽取上述1-49產物1.0g,溶於30ml無水乙醇，加熱至回流，加入等摩爾草酸，保溫反應45分鐘。降至室溫，靜置12小時。減壓濃縮至析出白色固體，停止濃縮，冷卻，過濾，乾燥，即得其草酸鹽，m.p.147-150°C。實施例80化合物1-50成鹽酸鹽取上述1-50產物lg，溶於約80ml無水甲醇中，冰浴冷卻至IO'C，攪拌下滴加濃鹽酸，調至PH1-2。減壓蒸盡溶劑，加入無水乙醇，加熱至回流，保溫反應10min，趁熱過濾，濾液室溫靜置，析出白色固體，過濾，乾燥，即得化合物I-50的鹽酸鹽，tn.p.〉220°C。實施例81片劑製備方法如下處方12微晶纖維素澱粉乳糖聚維酮羧甲基澱粉鈉硬脂酸鎂微粉矽膠.總計用量/片100mg20rag40mg100mg8mg10mgqsqs約280tng工藝將活性成分輔料分別過100目篩，稱取處方量的主藥和輔料(一半羧甲基澱粉鈉)充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮水溶液適量制軟材，過24目篩，製得溼顆粒於50-6(TC烘箱中乾燥約2-3小時，將剩餘羧甲基澱粉鈉，硬脂酸鎂和微粉矽膠與顆粒混合均勻，整粒，測定中間體含量，用09mm淺衝壓片。實施例82膠囊的製備如下:處方12微晶纖維素用量/囊100mg20mg乳糖60mg羧甲基澱粉鈉6mg羥丙甲纖維素5mg微粉矽膠5tng硬脂酸鎂qs滑石粉qs總計200mg工藝將活性成分輔料分別過100目篩，稱取處方量的主藥和輔料充分混合，加入羥丙甲纖維素溶液適量制軟材，過24目篩，製得溼顆粒於50-60'C烘箱中乾燥約2-3小時，將硬脂酸鎂和滑石粉與顆粒混合均勻，整粒，測定中間體含量，用2號膠囊灌裝。mgmgmgmgmgml工藝取蒸餾水10ml，稱取處方量的檸檬酸、甘露醇:橙味香精、阿斯巴甜、樣品攪拌使溶解，加入防腐劑後，灌裝於瓶中。實施例84:顆粒劑,每袋含12100mg乳糖730mg甘露醇150mg糖精鈉5mg香精5mg2%羥丙甲纖維素(水)qs實施例83口服溶液劑的製備(每瓶量)12200甘露醇100檸檬酸20橙味香精10阿斯巴甜10尼泊金qs蒸餾水100工藝將主藥與輔料分別過100目篩，充分混合，然後稱取處方量輔料與主藥充分混合。再加入粘合劑制軟材，14目篩制粒，55'C乾燥，16目篩整粒，測定袋重包裝。tableseeoriginaldocumentpage32工藝取注射用水50ml，稱取處方量的檸檬酸、磷酸二氫鈉、氯化鈉攪拌使溶解，加入樣品攪拌溶解，用0.lmol/L的鹽酸或氫氧化鈉調pH值為4.0-7.0，加入0.1<的活性炭吸附20分鐘。先用045^m濾膜濾過，再用022^精濾。按每安剖2毫升灌裝，105'C高溫滅菌30分鐘即得注射液。通式I化合物藥後1h對四氧嘧啶致高血糖模型小鼠血糖含量的影響tableseeoriginaldocumentpage32通式I化合物藥後24h對四氧嘧啶致高血糖模型小鼠血糖含量的影響tableseeoriginaldocumentpage32工—6100595.1±110.61—7100396.4±174.2*I一8100368.7±215.1*注**與模型組相比p〈0.01結果表明，通式I化合物具有明顯的降血糖活性。3權利要求1.具有通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽:CI)其中，formulaseeoriginaldocumentpage2R,為:-CH2-0R3、-CH廠NHR3、_CH2-0C0R4、-CH2-NHC0R4、-C0-R4。其中，i^為:氫原子，-d-6烷基；&為-d-6烷基,苯基，滷素、d-5烷基、C,-5垸氧基、硝基、C,-5醯基取代的苯基，苄基。R2為氫原子、-C。烷基、-(:3-6環垸基、苯基、苄基。2.權利要求1所定義的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，優選下列結構，其中，formulaseeoriginaldocumentpage2Rt為-CH2-0R3、-CH2-NHR3、-CH2-0C0R4、-CH2-NHC0R4、-C0-R4。其中13為氫原子，—C|—4'院基；R4為—Ct—4院基,苯基，氣、氣、漠、C廠4院基、C|—4院氧基、F肖基、G「^1醯基取代的苯基，苄基。Ra為氫原子、-Cn烷基、-C廠6環烷基、苯基、苄基。3.權利要求1所定義的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，更優選下列結構，其中，formulaseeoriginaldocumentpage2。R,為-CH2-OR3、-CH2-NHR3、-CH2-0C0R4、-CH2-NHC0R4、-CO-R4。其中，R,為:氫原子，-C,-3垸基；14為-d-3垸基,苯基，氟、氯、溴、d-3烷基、Ct-3烷氧基、硝基、d-3醯基取代的苯基，苄基。R2為氫原子、-C,-3烷基、環己垸基、苯基、苄基。4、權利要求1所定義的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述藥學上可接受的鹽為其中羧基的鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或有機胺鹽，或者為胺基的有機酸鹽或無機酸鹽。5、權利要求1所定義的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物或其藥學可接受的鹽選自-l-(4二乙氧羰基苯基)-3-苯甲醯基咪哇烷-2，4-二酮-1-(4-乙氧羰基苯基)-3-羥甲基咪唑烷-2，4-二酮1_(4-乙氧羰基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基苯甲酸酯l-(4-乙氧羰基苯基)-3-乙氧甲基咪唑烷-2，4-二酮1-(4-乙氧羰基苯基)-3-氨甲基咪唑烷-2,4-二酮1-(4-丙氧羰基苯基)-3-苯甲醯基咪唑垸-2，4-二酮1-(4-苯氧羰基苯基)-3-苯甲醯基咪唑垸-2，4-二酮1-(4-苄氧羰基苯基)-3-苯甲醯基咪唑垸-2，4-二酮1-(4-異丁氧羰基苯基)-3-苯甲醯基咪唑烷-2，4-二酮1-(4-環已氧羰基苯基)-3-苯甲醯基咪唑烷-2,4-二酮l-(4-N-甲基甲醯胺基苯基)-3-苯甲醯基咪唑烷-2，4-二酮l-(4-N-苯基甲醯胺基苯基)-3-苯甲醯基咪唑烷-2，4-二酮1-(4-N-苄基甲醯胺基苯基)-3-苯甲醯基咪唑烷-2，4-二酮1-(4—N-異丁基甲醯胺基苯基)-3-苯甲醯基咪唑烷-2，4-二酮l-(4-N-環己基甲醯胺基苯基)-3-苯甲醯基咪唑烷-2，4-二酮1-(4-丙氧羰基苯基)-3-羥甲基咪唑烷-2，4-二酮1-(4-苯氧羰基苯基)-3-羥甲基咪唑烷-2,4-二酮l-(4-苄氧羰基苯基)-3-羥甲基咪唑垸-2，4-二酮1-(4-異丁氧羰基苯基)-3-羥甲基咪唑烷-2，4-二鯝1-(4-環已氧羰基苯基)-3-羥甲基咪唑烷-2，4-二酮1-(4-N-甲基甲醯胺基苯基)-3-羥甲基咪唑烷-2，4-二酮1-(4-N-苄基甲醯胺基苯基)-3-羥甲基咪唑烷-2，4-二酮1-(4-N-異丁基甲醯胺基苯基)-3-羥甲基咪唑烷-2，4-二酮l-(4-N-環已基甲醯胺基苯基)-3-羥甲基咪唑垸-2，4-二酮l-(4-乙氧羰基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基間甲基苯甲酸酯1-(4-乙氧羰基苯基)-3-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基丙酸酯1-(4-乙氧羰基苯基)-咪唑烷-2，4-二酮-3-甲基乙酸酯formulaseeoriginaldocumentpage06、權利要求1所定義的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療糖脂相關疾病方面藥物的應用。7、一種藥物組合物，含有藥學有效量的權利要求1所定義的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽以及適當的載體或賦形劑。8、如權利要求4所述的藥物組合物，其中，所述的組合物包括各種固體口服製劑、液體口服製劑、注射劑。全文摘要具有式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽及其製備方法，它們作為藥物，特別是作為治療糖脂相關疾病方面藥物的用途。其中，各基團定義如說明書所述。文檔編號A61P3/00GK101311167SQ20071005746公開日2008年11月26日申請日期2007年5月25日優先權日2007年5月25日發明者巍劉,張士俊,徐為人,李文明,李禕亮,王潤玲,王玉麗申請人:天津藥物研究院