納米顆粒皮質類固醇和抗組胺藥製劑的製作方法

2023-09-22 15:04:00

專利名稱：：納米顆粒皮質類固醇和抗組胺藥製劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及含至少一抗組胺藥和至少一納米顆粒皮質類固醇的組合物，製造這種組合物的方法，和使用這種組合物的方法。所述組合物可用於預防和長期治療成人和兒科患者的哮喘以及緩解成人和兒科患者的變應性結膜炎和季節性變應性鼻炎的症狀。
背景技術：
：A.有關抗組胺藥的背景組胺藥已被證明在治療季節性變應性鼻炎的症狀和治療與變應性結膜炎有關的目癢中是有效的。抗組胺藥的實例包括但不局限於鹽酸氮罩斯汀(OPTIVAR)、馬來酸氯苯那敏(CHLOR-TRIMETON,PIRITON)、馬來酸溴苯那敏、氯雷他定(CLARITIN,ALAVERT)、阿司咪唑(HISMANAL)、雙氯芬酸(VOLTAREN,CATAFLAM)、特非那定(SELDANE)和它們的鹽、前體藥物和酯以及其組合。其它實例包括Allent(含馬來酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃鹼)、AndehistSyrup(含馬來酸溴苯那^:和鹽酸偽麻黃^U、BromadrinePD(含馬來酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃鹼)、Bromadrine(含馬來酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃鹼)、Bromfed(含馬來酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃鹼)、Bromfed-PD(含馬來酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃鹼)、Bromfenex(含馬來酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃鹼)、BromfenexPD(含馬來酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃鹼)、Bromphenirqmine-PSE(含馬來酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃鹼)、Dallergy-JR(含馬來酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃鹼)、DexaphenSA(含馬來酸右溴苯那敏和硫酸偽麻黃鹼)、DimetappCold&Fever(含馬來酸溴苯那敏、對乙醯氨基酚和鹽酸偽麻黃鹼)、DimetappElixir(含馬來酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃鹼)、DrixoralAllergy/Sinus(含馬來酸右溴苯那敏、對乙醯氨基酚和硫酸偽麻黃鹼)、DrixoralCold&Allergy(含馬來酸右溴苯那敏和硫酸偽麻黃鹼)、DrixoralCold&Flu(含馬來酸右溴苯那敏、對乙醯氨基酚和硫酸偽麻黃鹼)、Lodrane(含馬來酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃鹼)、1^)&&加@1^(含馬來酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃鹼)、1^3&11^@(含馬來酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃鹼)、RondecSyrup(含馬來酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃鹼)、Ultrabrom(含馬來酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃鹼)和UltrabromPD(含馬來酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃鹼)。在變應性反應中，在肥大細胞和嗜鹼性粒細胞上，過敏原與表面IgE抗體相互作用並交耳關。一旦形成肥大細胞-抗體-抗原複合物，一系列複雜事件發生，這最終引起從肥大細胞或嗜鹼性粒細胞的細胞脫粒和組胺(和其它化學介質)的釋放。一旦釋放，組胺可以通過組胺受體與局部或者廣布的組織反應。組胺，作用於Hr受體，這造成瘙癢、血管舒張、血壓過低、發紅、頭痛、心動過速、支氣管收縮，增加了血管通透性，使疼痛加劇等等。Hr抗組胺藥在臨床上用於治療組胺介導的變應性狀況。這些適應症可包括變應性鼻炎、變應性結膜炎、變應性皮膚狀況(接觸性皮炎)、蕁麻瘮、血管性水肺、瘙癢(特應性皮炎、蟲咬)、過敏性或類過敏性反應-僅是輔助性的、噁心和嘔吐(第一代H廣抗組胺藥)和鎮靜(第一代H廣抗組胺藥)。抗組胺藥可以經外用(topical)(通過皮膚、鼻子或眼睛)或者系統(sysmetical)給藥，這基於變應性狀況的性質。藥物副作用大多通常與第一代Hr抗組胺藥有關。這因為它們相對缺乏對Hr受體的選擇性。最常見的副作用是鎮靜，這種"副作用"在許多非處方的(OTC)輔助睡眠製劑中被利用。第一代Hr抗組胺藥中的其它常見副作用包括眩暈、耳鳴、視力模糊、欣快、共濟失調、憂慮、失眠、震顫、噁心和嘔吐、便秘、腹瀉、口乾和乾咳。罕見的副作用包括尿滯留、心悸、血壓過低、頭痛、幻覺和精神病。第一代抗組胺藥包括piperoxam、乙二胺藥物(美吡拉敏(吡拉明(pyrilamine))、安他唑啉)、乙醇胺藥物(苯海拉明、卡比沙明、多西拉敏、氯馬斯汀和茶苯海明)、烷基胺藥物(非尼拉敏、chlorenamine(氯苯那敏)、dexchlorphenamine、溴苯那敏和曲普利咬)、哌。秦藥物(賽克力嗪、羥嗪和美克洛嗪)和三環藥物(異丙嗪、阿利馬嗪(異丁溱)、賽庚啶和阿扎他定)。更新的第二代H!-抗組胺藥對外周組胺Hr受體更有選擇性，相應地相比於第一代藥劑具有更好的可耐受性。第二代藥劑所著稱的最常見的副作用包括睏倦、疲勞、頭痛、噁心和口乾。第二代抗組胺藥包括系統藥物(阿伐斯汀、阿司咪唑、西替利。秦、氯雷他定、咪唑斯汀和特非那定)，外用藥物(氮罩斯汀、左卡巴斯汀和奧洛他定)。第三代抗組胺藥是意圖具有增加的功效和較少藥物副作用的第二代藥物的活性對映體(左西替利溱、地氯雷他定)或代謝產物(非索非那定)衍生物。例如，相比於特非那定，非索非那定與更小的心臟心律不齊風險有關。然而，分別與西替利溱或氯雷他定相比，幾乎沒有證據表明左西替利。秦或地氯雷他定有任何優點。這種抗組胺藥包括左西替利口秦、地氯雷他定和非索非那定。組胺釋放的其它抑制劑包括色甘酸鹽(咳樂(cromolyn))和奈多羅米、H2-受體拮抗劑(西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁)和Hr和H4-受體拮抗劑(遂普醯胺、clobe叩ropit、英普咪定)。B.皮質類固醇的背景皮質類固醇已證明有效於用作預防治療的哮喘的維持治療，成人和兒科患者的季節性和常年變應性和非變應性鼻炎的鼻部症狀的控制，以及緩解季節性變應性結膜炎的體徵和症狀。1.皮質類固醇概述皮質類固醇是與皮質醇密切有關的藥物，皮質醇是一種在腎上腺皮質(腎上腺的外層)中自然產生的激素。皮質類固醇藥物包括倍他米松(Celestone)、布地奈德(Entocort⑧EC)、可的松(Cortone)、地塞米松(Decadron)、氬化可的松(Corte產)、甲潑尼龍(Medrol)、潑尼松龍(Prelone)、潑尼松(Cortan、Deltasone,LiquidPred⑧、Meticorten、Orasone、Panasol-S、Predmcen國M⑧和Sterapred)和曲安西龍(Kenacort、Kenalog)。皮質類固醇通過阻塞觸發變應性和炎性作用的物質(如前列腺素)的產生而作用於免疫系統。然而，它們還妨礙了破壞異物並且有助於保持免疫系統功能正常的白血球的功能。白細胞功能的擾亂產生了增加的感染易感性的副作用。皮質類固醇被廣泛用於許多狀況。皮質類固醇在其給藥方式方面是多樣性的。它們可以^f皮口服、注射到靜脈或肌肉內、局部施用於皮膚或者直接注射到發炎關節中。皮質類固醇藥物還可以被用作治療哮喘或支氣管疾病的吸入器以及治療各種鼻部問題的滴鼻劑和噴霧劑中所含的成分。皮質類固醇可與其它藥物一起使用，並且其被處方用於短期和長期使用。皮質類固醇的有效作用可能導致嚴重的副作用，其類似於庫興氏病，一種腎上腺機能紊亂，導致皮質醇生產過剩。潛在的副作用的明細表很長，包括食慾增加和體重增加；脂肪在胸部、面部、上背和胃部的堆積；導致肺脹和浮胂的水和鹽滯留；高血壓；糖尿病；青腫斑痕；傷口的緩慢癒合；骨質疏鬆；白內障；粉刺；肌弱；皮膚變薄；感染易感性增加；胃潰瘍；出汗增加；情緒起伏；心理問題如憂鬱；腎上腺抑制和腎上腺危象。通過遵循最低可能的劑量可以使得副作用最小化。2.吸入式皮質類固醇吸入式皮質類固醇是類似可的松的藥物。它們用於幫助預防哮喘症狀。當天天規律使用時，吸入式皮質類固醇降低了哞喘發作的次數和嚴重程度。然而，它們將不會減輕已經開始的哮喘發作。吸入式皮質類固醇通過防止肺和呼吸道中的某些細胞釋放引起哮喘症狀的物質而起作用。這種藥物可以與其它哮喘藥物一起使用，如支氣管擴張藥(打開狹窄呼吸道的藥物)或其它由口攝入的皮質類固醇。目前市售可得的吸入式皮質類固醇的實例包括倍氯米松(氣溶膠、用於吸入的膠嚢和用於吸入的粉末)；雙丙酸倍氯米;f^HFA(氣溶膠)；布地奈德(用於吸入的粉末和用於吸入的混懸液)；氟尼縮松(氣溶膠)和曲安西龍(氣溶膠)。C.關於納米顆粒活性劑組合物的背景納米顆粒活性劑組合物最早見於美國專利5，145,684('684專利)，包括溶解性差的治療或診斷劑的顆粒，在其表面上有吸附的或締合的非交聯的表面穩定劑。製備納米顆粒組合物的方法例如描述於以下文獻中美國專利5,518,187和5,862,999("MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances"、美國專利5,718,388("ContinuousMethodofGrindingPharmaceuticalSubstances")禾口美國專利5,510,118("ProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNanoparticles"。納米顆粒活性劑組合物例如還描述於以下文獻中美國專利5,298,262("UseofIonicCloudPointModifierstoPreventParticleAggregationDuringSterilization")、美國專利5,302,401("MethodtoReduceParticleSizeGrowthDuringLyophilization")、美國專利5,318,767("X畫RayContrastCompositionsUsefulinMedicalImaging")、美國專利5,326,552("NovelFormulationForNanoparticulateX-RayBloodPoolContrastAgentsUsingHighMolecularWeightNon-ionicSurfactants")、美國專利5,328,404("MethodofX-RayImagingUsingIodinatedAromaticPropanedioates")、美國專利5,336,507("UseofChargedPhospholipidstoReduceNanoparticleAggregation")、美國專利5,340,564("FormulationsComprisingOlin10-GtoPreventParticleAggregationandIncreaseStability")、美國專利5,346,702("UseofNon畫IonicCloudPointModifierstoMinimizeNanoparticulateAggregationDuringSterilization")、美國專利5,349,957("PreparationandMagneticPropertiesofVerySmallMagnetic-DextranParticles")、美國專利5,352,459("UseofPurifiedSurfaceModifierstoPreventParticleAggregationDuringSterilization")、美國專利5,399,363和5,494,683("SurfaceModifiedAnticancerNanoparticles")、美國專利5,401,492("WaterInsolubleNon-MagneticManganeseParticlesasMagneticResonanceEnhancementAgents")、美國專利5,429,824("UseofTyloxapolasaNanoparticulateStabilizer")、美國專利5,447,710("MethodforMakingNanoparticulateX-RayBloodPoolContrastAgentsUsingHighMolecularWeightNon-ionicSurfactants")、美國專利5,451,393("X-RayContrastCompositionsUsefulinMedicalImaging")、美國專矛J5,466,440("FormulationsofOralGastrointestinalDiagnosticX-RayContrastAgentsinCombinationwithPharmaceuticallyAcceptableClays")、美國專利5,470,583("MethodofPreparingNanoparticleCompositionsContainingChargedPhospholipidstoReduceAggregation")、美國專利5,472,683("NanoparticulateDiagnosticMixedCarbamicAnhydridesasX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging")、美國專利5,500,204("NanoparticulateDiagnosticDimersasX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging")、美國專利5,518,738("NanoparticulateNSAIDFormulations")、美國專利5,521,218("NanoparticulateIododipamideDerivativesforUseasX-RayContrastAgents")、美國專利5,525,328("NanoparticulateDiagnosticDiatrizoxyEsterX國RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging")、美國專利5,543,133("ProcessofPreparingX-RayContrastCompositionsContainingNanoparticles")、美國專利5,552,160("SurfaceModifiedNSAIDNanoparticles")、美國專利5,560,931("FormulationsofCompoundsasNanoparticulateDispersionsinDigestibleOilsorFattyAcids")、美國專利5,565,188("PolyalkyleneBlockCopolymersasSurfaceModifiersforNanoparticles")、美國專利5,569,448("SulfatedNon-ionicBlockCopolymerSurfactantasStabilizerCoatingsforNanoparticleCompositions")、美國專利5,571,536("FormulationsofCompoundsasNanoparticulateDispersionsinDigestibleOilsorFattyAcids")、美國專矛J5,573,749("NanoparticulateDiagnosticMixedCarboxylicAnydridesasX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging")、美國專利5,573,750("DiagnosticImagingX-RayContrastAgents")、美國專利5,573,783("RedispersibleNanoparticulateFilmMatricesWithProtectiveOvercoats")、美國專利5,580,579("Site-specificAdhesionWithintheGITractUsingNanoparticlesStabilizedbyHighMolecularWeight,LinearPoly(ethyleneOxide)Polymers"、美國專利5,585,108("FormulationsofOralGastrointestinalTherapeuticAgentsinCombinationwithPharmaceuticallyAcceptableClays")、美國專利5,587,143("ButyleneOxide-EthyleneOxideBlockCopolymersSurfactantsasStabilizerCoatingsforNanoparticulateCompositions")、美國專利5,591,456("MilledNaproxenwithHydroxypropylCelluloseasDispersionStabilizer")、美國專利5,593,657("NovelBariumSaltFormulationsStabilizedbyNon-ionicandAnionicStabilizers")、美國專利5,622,938("SugarBasedSurfactantforNanocrystals")、美國專利5,628,981("ImprovedFormulationsofOralGastrointestinalDiagnosticX-RayContrastAgentsandOralGastrointestinalTherapeuticAgents")、美國專利5,643,552("NanoparticulateDiagnosticMixedCarbonicAnhydridesasX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging")、美國專利5,718,388("ContinuousMethodofGrindingPharmaceuticalSubstances")、美國專利5,718,919("NanoparticlesContainingtheR(-)EnantiomerofIbuprofen")、美國專利5,747,001("AerosolsContainingBeclomethasoneNanoparticleDispersions")、美國專利5,834,025("ReductionofIntravenouslyAdministeredNanoparticulateFormulationInducedAdversePhysiologicalReactions")、美國專利6,045,829"NanocrystallineFormulationsofHumanImmunodeficiencyVims(HIV)ProteaseInhibitorsUsingCellulosicSurfaceStabilizers")、美國專利6,068,858("MethodsofMakingNanocrystallineFormulationsofHumanImmunodeficiencyVims(HIV)ProteaseInhibitorsUsingCellulosicSurfaceStabilizers")、美國專利6,153，225("InjectableFormulationsofNanoparticulateNaproxen")、美國專利6,165,506("NewSolidDoseFormofNanoparticulateNaproxen")、美國專利6,221,400("MethodsofTreatingVirus(HIV)ProteaseInhibitors")、美國專利6,264,922("NebulizedAerosolsContainingNanoparticleDispersions")、美國專利6,267,989("MethodsforPreventingCrystalGrowthandParticleAggregationinNanoparticleCompositions")、美國專利6,270,806("UseofPEG-DerivatizedLipidsasSurfaceStabilizersforNanoparticulateCompositions")、美國專矛J6,316,029("RapidlyDisintegratingSolidOralDosageForm"、美國專利6,375,986("SolidDoseNanoparticulateCompositionsComprisingaSynergisticCombinationofaPolymericSurfaceStabilizerandDioctylSodiumSulfosuccmate")、美國專利6,428,814("BioadhesiveNanoparticulateCompositionsHavingCationicSurfaceStabilizers")、美國專利6,431,478("SmallScaleMill")、美國專利6,432,381("MethodsforTargetingDrugDeliverytotheUpperand/orLowerGastrointestinalTract")、美國專利6,582,285("ApparatusforSanitaryWetMilling"和美國專利6,592,903("NanoparticulateDispersionsComprisingaSynergisticCombinationofaPolymericSurfaceStabilizerandDioctylSodiumSulfosuccinate"、美國專利6,656,504("NanoparticulateCompositionsComprisingAmorphousCyclosporine"、美國專利6,742,734("SystemandMethodforMillingMaterials")、美國專利6,745,962("SmallScaleMillandMethodThereof')、美國專利6,811,767("Liquiddropletaerosolsofnanoparticulatedrugs")、美國專利6,908,626("Compositionshavingacombinationofimmediatereleaseandcontrolledreleasecharacteristics"、美國專利6,969,529("Nanoparticulatecompositionscomprisingcopolymersofvinylpyrrolidoneandvinylacetateassurfacestabilizers"、美國專利6,976,647("SystemandMethodforMillingMaterials")和美國專利6,991,191("MethodofUsingaSmallScaleMill"),這些全部特別地引入作為參考。此外美國專利申請20020012675Al(公布於2002年1月31日"ControlledReleaseNanoparticulateCompositions")描述了糹內米顆粒組合物，並且特別將其引入作為參考。這些參考文獻都沒有描述納米顆粒皮質類固醇與至少一抗組胺藥的結合。無定形小顆粒組合物例如描述於以下文獻中美國專利4,783,484("ParticulateCompositionandUseThereofasAntimicrobialAgent")、美國專利4,826,689("MethodforMakingUniformlySizedParticlesfromWater-InsolubleOrganicCompounds")、美國專利4,997,454("MethodforMakingUniformly-SizedParticlesFromInsolubleCompounds")、美國專利5,741,522("Ultrasmall,Non-aggregatedPorousParticlesofUniformSizeforEntrappingGasBubblesWithinandMethods")禾口美國專利5,776,496("UltrasmallPorousParticlesforEnhancingUltrasoundBackScatter")，全部這些特別？1入本文作為參考。需要用於治療哞喘的改善組成的組合物。目前的抗組胺藥組合物和皮質類固醇組合物具有顯著的副作用。具有改善的生物利用率和較低的劑量的組合物因此是非常令人期望的。本發明滿足了這些需要。
發明內容本發明涉及一類組合物，其包括至少一納米顆粒皮質類固醇和至少一抗組胺藥。所述納米顆粒皮質類固醇的有效平均粒度小於約2000nm。這類組合物還可以包括至少一用於納米顆粒皮質類固醇的表面穩定劑。所述組合物可用於預防和長期治療成人和兒科患者的哮喘以及緩解成人和兒科患者的變應性結膜炎和季節性變應性鼻炎的症狀。在單一製劑中將抗組胺藥與納米顆粒皮質類固醇結合導致功效改善。另外，病人的順應性得到提高，因為僅僅需要一種劑型。在本發明的一種實施方案中，所述組合物可以與至少一藥用可接受的賦形劑或載體結合。任何合適的劑型可用於本發明的組合物。在另一實施方案中，本發明的組合物被配製成外用、眼用、氣溶膠、鼻用或可注射的劑型。在本發明的一種實施方案中，描述了至少一抗組胺藥和至少一納米顆粒皮質類固醇的氣溶膠劑型。這種氣溶膠組合物使得能夠局部施用抗組胺藥和納米顆粒皮質類固醇，這產生了更少的肝臟毒性，因為相比於口服，肝臟將暴露於更少量的藥物。納米顆粒皮質類固醇的有效平均粒度小於約2000nm。這類組合物還可以包括至少一用於納米顆粒皮質類固醇的表面穩定劑。在本發明的又一實施方案中，本發明的組合物，其包括至少一抗組胺藥和至少一納米顆粒皮質類固醇，可被配製成吸入、鼻用、外用或者眼用的製劑。吸入製劑可以是液體分散體氣溶膠或乾燥粉末氣溶膠。通常利用含至少一抗組胺藥和至少一納米顆粒皮質類固醇的本發明組合物的、通過霧化器或劑量計量型吸入器提供的液體組合物是單獨的溶液、混懸液或分散體的形式，或者是與其它物質如賦形劑的結合。本發明的乾燥粉末組合物可以是單獨的乾燥粉末的形式，或者是與其它物質如賦形劑的結合。鼻用製劑的形式可以是本發明組合物的溶液或者合適的溶劑、分散體或懸浮體。眼用製劑的形式可以是溶液、合適的溶劑、液相中的分散體或懸浮體。本發明的另一方面涉及本發明組合物的分散體，所述本發明組合物包括至少一抗組胺藥和至少一納米顆粒皮質類固醇，其中所述組合物分散在液體或氣體中。液體分散體包括至少一抗組胺藥、至少一納米顆粒皮質類固醇、水、分散劑如乳化劑或表面活性劑和任選的推進劑。在本發明的另一實施方案中，提供了一種製備納米顆粒皮質類固醇製劑的方法。所述方法包括以下步驟(1)在液體分散介質中將皮質類固醇分散；和(2)用機械方法將皮質類固醇的粒度減小到小於約2000nm的有效平均粒度。在粒度減小之前、之中或之後，可以將表面穩定劑添加到分散介質中。優選地，在粒度減小過程期間，將液體分散介質的pH值維持在約3-約8的範圍內。在皮質類固醇的粒度降低後，可以將至少一抗組胺藥添加到納米顆粒皮質類固醇組合物中。本發明的又一方面提供了一種治療需要其的包括人在內的哺乳動物的方法，所述方法包4奮將本發明的含至少一抗組胺藥和至少一納米顆粒皮質類固醇的組合物施用於哺乳動物。本發明的組合物可用於預防和長期治療成人和兒科患者的哮喘、支氣管疾病和鼻部問題，以及緩解成人和兒科患者的變應性結膜炎以及季節性變應性鼻炎、變應性皮膚狀況(接觸性皮炎)、蕁麻滲、血管神經性水腫、瘙癢(特應性皮炎、蟲咬)、鎮靜和過敏性或類過敏性反應的症狀。應當理解的是以上概述和以下詳述都是示範性的和說明性的，都意圖提供對如所要求保護的本發明的進一步的解釋。通過以下發明的詳細說明，其它目的、優點和新穎特徵對本領域技術人員將是顯而易見的。發明的詳細說明A.綜述本發明組合物包括至少一抗組胺藥和至少一納米顆粒皮質類固醇。納米顆粒皮質類固醇的有效平均粒度小於約2000nm。這類組合物還可以包括至少一用於納米顆粒皮質類固醇的表面穩定劑。在本發明組合物中可以包含任何抗組胺藥。示範性的抗組胺藥包括但不局限於鹽酸氮簟斯汀、馬來酸氯苯那敏、馬來酸溴苯那敏、氯雷他定、阿司咪唑、雙氯芬酸、特非那定和它們的鹽、前體藥物和酯以及其組合。任何皮質類固醇可用於本發明組合物中。示範性的皮質類固醇包括但不局限於氟替卡松、布地奈德、曲安西龍、莫米松、氟尼縮松、丙酸氟替卡松、雙丙酸倍氯米松、地塞米松、triamincinolone、倍氯米松、膚輕鬆(fluocinolone)、醋酸氟輕鬆(fluocinonide)、氟尼縮松半水合物、糠酸莫米松一水合物和其組合。與常規的、非納米顆粒形式的皮質類固醇相比，以及與不含皮質類固醇組分的抗組胺藥製劑相比，含至少一抗組胺藥和至少一納米顆粒皮質類固醇的本發明的組合物的優點包括但不局限於(1)增加的水溶性；(2)增加的生物利用率；(3)由於增強的生物利用率造成的較小的劑型大小或體積；(4)由於增強的生物利用率造成的較低的治療劑量；(5)降低風險的不期望的副作用；(6)增強的病人便利性和順應性；(7)無不良副作用的較高劑量的可能性；(8)更有效預防和治療成人和兒科患者的哮喘；和(9)更有效緩解成人和兒科患者的變應性結膜炎和季節性變應性鼻炎的症狀。本發明還包括含至少一抗組胺藥和至少一納米顆粒皮質類固醇以及一種或多種無毒生理學可接受的載體、助劑或媒介體(總稱為載體)的本發明的組合物。這些組合物可以配製成用於腸胃外注射(例如，靜脈內、肌肉或皮下)，以固體、液體或氣溶膠形式用以經口服，陰道、鼻、直腸、耳、目艮、局部(粉末、軟膏或滴劑)、頰含(buccal)、池內、腹膜內或外用方式施用等。B.定義如同下面和整篇申請中所述，本文中使用若干定義來描述本發明。本文使用的術語"小於約2000nm的有效平均粒度"意味著當用例如沉降場流動分級、光子相關譜、光散射、盤式離心和本領域技術人員已知的其它技術測量時，按重量計至少50%的皮質類固醇顆粒的尺寸小於約2000亂如本文中使用的，"約"應該被本領域普通技術人員理解，並將隨其所用之處的上下文而有一定程度的變化。如果根據術語應用的上下文，對於本領域技術人員而言，其使用不是清楚的，那麼"約"意思是不超過所述特定術語的正負10%。如本文中使用的，"穩定的"皮質類固醇顆粒包含但不限於具有一種或多種下述參數的皮質類固醇顆粒(l)隨著時間的過去，所述皮質類固醇顆粒沒有因為顆粒相互間的引力而顯著絮凝或凝聚或在粒度方面明顯增加；(2)隨著時間過去，皮質類固醇顆粒的物理結構沒有改變，例如從無定形相轉變為晶相；(3)皮質類固醇顆粒是化學穩定的；和/或(4)在製備本發明的納米顆粒過程中，在皮質類固醇的熔點或熔點以上，皮質類固醇沒有經歷加熱步驟。術語"常規的"或"非納米顆粒"活性劑或抗組胺藥和/或皮質類固醇應指被增溶的或有效平均粒度大於約2000nm的活性劑如抗組胺藥和/或皮質類固醇。如本文中所定義的納米顆粒活性劑的有效平均粒度小於約2000nm。如本文中使用的短語"水溶性差的藥物"，是指水中溶解度小於約30mg/mL,小於約20mg/mL,小於約10mg/mL,或小於約1mg/mL的藥物。如本文中所使用的，短語"治療有效量"，是指對於在需要所述治療的有意義數量受試者中施用所述藥物以提供特定藥理學響應的藥物劑量。應該強調，在特定情形下，對特定受試者所施用的治療有效量的藥物，即使所述劑量被本領域技術人員認為是治療有效量的，在治療本文中所述狀況/疾病方面將不總是有效。如本文中使用的，術語"顆粒"是指以離散顆粒、丸粒、珠粒或團粒存在為特徵的物質狀態，而不管其大小、形狀或形態如何。如本文中使用的，術語"多顆粒"是指多個離散或聚集的顆粒、丸粒、珠粒、團粒或其混合物，而不管其大小、形狀或形態如何。C.抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物的特點本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物具有很多增強的藥理學特性。1.增加的生物利用率在本發明的一種實施方案中，在相同活性劑的相同劑量下，相比於先有常規的非納米顆粒皮質類固醇組合物，抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物顯示出增加的生物利用率，並且需要較少的劑量。2.抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物的藥物動力學特徵不受攝入該組合物的受試者的進食或禁食狀態的影響在本發明的另一實施方案中，描述了抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物，其中所述皮質類固醇的藥物動力學特徵基本上不受攝取該組合物的受試者的進食或禁食狀態的影響。這意味著相對于禁食，當在進食狀態下施用抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物時，藥物吸收量或皮質類固醇吸收速率幾乎沒有或者沒有明顯的差別。基本上消除食物影響的劑型的益處包括增加了受試者的便利性，從而提高了受試者的順應性，因為所述受試者不需要確保他們在有食物或沒有食物的條件下服藥。這是重要的，因為在受試者對皮質類固醇順應性較差的情況下，可能會觀察到該藥物用來治療的醫學狀況的增強，例如，變應性鼻炎加重。本發明還優選地提供了抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物，其當施用於哺乳動物受試者時，具有所希望的藥物動力學特徵。抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物的所希望的藥物動力學特徵優選地包括但不局限於(1)當對施用後的哺乳動物受試者的血漿進行分析時，以相同劑量施用，皮質類固醇的Cmax大於相同的非納米顆粒皮質類固醇的Cmax;和/或(2)當對施用後的哺乳動物受試者的血漿進行分析時，以相同劑量施用，皮質類固醇的AUC大於相同的非納米顆粒皮質類固醇的AUC;和/或(3)當對施用後的哺乳動物受試者的血漿進行分析時，以相同劑量施用，皮質類固醇的Tmax小於相同的非納米顆粒皮質類固醇的T咖x。如本文中使用的，所希望的藥物動力學特徵是在該皮質類固醇的首次劑量後所測量的藥物動力學特徵。在一種實施方案中，以相同劑量施用，在與相同的非納米顆粒皮質類固醇的比較藥物動力學試驗中，優選的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物顯示出所述皮質類固醇的Tmax不大於非納米顆粒皮質類固醇所顯示的Tmax的約90%、約80%、約70%、約60%、約50%、約30%、約25%、約20%、約15%、約10°/。或約5%。在另一實施方案中，在與相同的非納米顆粒皮質類固醇的比較藥物動力學試驗中，以相同劑量施用，本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物顯示出所述皮質類固醇的Cmax大於非納米顆粒皮質類固醇所顯示出的Cmax至少約50%、至少約100%、至少約200%、至少約300%、至少約400%、至少約500%、至少約600%、至少約700%、至少約800%、至少約900%、至少約1000%、至少約1100%、至少約1200%、至少約1300%、至少約1400%、至少約1500°/。、至少約1600%、至少約1700%、至少約1800%或至少約1900%。在又一個實施方案中，在與相同的非納米顆粒皮質類固醇製劑的比較藥物動力學試驗中，以相同劑量施用，本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物顯示出皮質類固醇的AUC大於非納米顆粒皮質類固醇所顯示出的AUC至少約25%、至少約50%、至少約75%、至少約100%、至少約125%、至少約150%、至少約175%、至少約200%、至少約225%、至少約250%、至少約275%、至少約300%、至少約350%、至少約400%、至少約450%、至少約500%、至少約550%、至少約600%、至少約750%、至少約700%、至少約750%、至少約800%、至少約850%、至少約900%、至少約950%、至少約1000%、至少約1050%、至少約1100%、至少約1150%或者至少約1200%。3.相對于禁食狀態，在進食狀態下施用時本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物的生物等效性本發明還包括一種組合物，其包含至少一抗組胺藥和至少一納米顆粒皮質類固醇，其中當施用于禁食狀態的受試者時，所迷皮質類固醇的AUC和Cmax生物等效於當施用於進食狀態的受試者時的皮質類固醇的AUC和Cmax。相對于禁食狀態，在進食狀態下施用時，含抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇的組合物的皮質類固醇的吸收差異優選地小於約100%、小於約95%、小於約90%、小於約85%、小於約80%、小於約75%、小於約70%、小於約65%、小於約60%、小於約55%、小於約50%、小於約45%、小於約35%、小於約35%、小於約30%、小於約25%、小於約20%、小於約15%、小於約10%、小於約5%、或小於約3%。在本發明的一個實施方案中，本發明包括抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇，其中在禁食狀態下對受試者施用該組合物的皮質類固醇組分生物等效於在進食狀態下對受試者施用該組合物的皮質類固醇組分，特別是正如由美國食品與藥物管理局(USFDA)和相應的歐洲管理4幾構(EMEA)所給出的Cmax和AUC指南所定義的。根據USFDA指南，如果AUC和Cmax的90%置信區間(CI)處在0.80至1.25之間(就調節目的而言，Tmax測量與生物等效性不相關)，則兩種產品或方法是生物等效的。根據歐洲EMEA指南，為了顯示出兩種化合物或施用狀況之間的生物等效性，AUC的90%CI必須在0.80至1.25之間，而Cmax的90%CI必須在0.70至1.43之間。4.本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物的溶解曲線在本發明的又一實施方案中，本發明的抗組胺藥/皮質類固醇組合物具有出人意料顯著的溶解曲線。抗組胺藥和/或皮質類固醇的快速的溶解是優選的，因為更快的溶解通常導致更快的作用起效和更大的生物利用率。為改善抗組胺藥和/或皮質類固醇的溶解曲線和生物利用率，增加藥物的溶解度使得可以獲得接近於100%的水平是有用的。本發明的抗組胺藥/皮質類固醇組合物優選地具有其中在約5分鐘內至少約20%的皮質類固醇組合物被溶解的溶解曲線。在本發明的其它實施方案中，至少約30%或至少約40%的皮質類固醇組合物在約5分鐘內溶解。在本發明的其它實施方案中，至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、或至少約80%的皮質類固醇組合物在約IO分鐘內溶解。最後，在本發明的另一實施方案中，至少約70%、至少約80%、至少約90%、或約至少約100%的皮質類固醇組合物在約20分鐘內溶解。溶解優選地在形成區別的介質中測量。所述溶解介質將對於在胃液中具有非常不同的溶解曲線的兩種產物產生兩種非常不同的溶解曲線，即，該溶解介質預計了組合物的體內溶解度。示範性的溶解介質是0.025M的含表面活性劑十二烷基硫酸鈉的水介質。確定被溶解的數量可以通過分光光度法來進行。旋動葉片法(歐洲藥典)可用於測量溶解度。5.本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物的再分散性曲線在本發明的一種實施方案中，本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物被配製成包括粉末在內的固體劑型，其再分散使得被再分散的皮質類固醇顆粒的有效平均粒度小於約2微米。這是重要的，因為如果當施用時，對於組合物的皮質類固醇組分來說，抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物沒有再分散成納米顆粒粒度，那麼該劑型可能丟掉通過將皮質類固醇配製成納米顆粒粒度而獲得的益處。實際上，本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物受益於皮質類固醇的小粒度；如果在施用時，皮質類固醇沒有再分散成小粒度，由於納米顆粒體系極高的表面自由能和實現總自由能降低的熱力學驅動力的作用，形成了"結塊"或聚集的皮質類固醇顆粒。隨著所述聚集顆粒的形成，所述劑型的生物利用率可能下降。此外，當施用於哺乳動物如人或動物時，本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物顯示出納米顆粒皮質類固醇顆粒的驚人的再分散，如通過生物相關的水介質中的重構/再分散所驗證的，使得再分散的皮質類固醇顆粒的有效平均粒度小於約2微米。這種生物相關的水介質可以是顯示出所要求的離子強度和pH的任何水介質，所述的離子強度和pH構成了介質生物相關性的基礎。所要求的pH和離子強度是在人體中存在的生理情況的代表。這種生物相關的水介質可以是例如顯示出所要求的pH值和離子強度的電解質水溶液或任何鹽、酸或鹼的水溶液或其組合。生物相關的pH是本領域眾所周知的。例如，在胃中，pH範圍是從略小於2(但一般大於1)直至4或5。在小腸中，pH可以為4-6。在結腸中，它可以是6-8。生物相關的離子強度也是本領域眾所周知的。禁食狀態胃液的離子強度為約O.IM，而禁食狀態腸液的離子強度為約0.14。伊H口見Lindahl等的"CharacterizationofFluidsfromtheStomachandProximalJejunuminMenandWomen,"Pharm.Res.，14(4):497-502(1997)。據信試驗溶液的pH和離子強度比特定的化學內容物更為關鍵。因此，可以通過強酸、強鹼、鹽、單或多偶合酸-鹼對(即弱酸和該酸的相應鹽)、單質子和多質子電解質等的許多種組合來獲得合適的pH和離子強度值。典型的電解質溶液可以是，^旦不限於，濃度為約0.001-約0.1N的HC1溶液，濃度為約0.001-約0.1M的NaCl溶液，和其混合物。例如，電解質溶液可以是^f旦不限於約O.IN或更稀的HC1,約0.01N或更^希的HC1,約O.OOIN或更稀的HC1,約O.IM或更稀的NaCl,約0.01M或更稀的NaCl,約O.OOIM或更稀的NaCl,以及其混合物。在這些電解質溶液中，0.01NHC1和/或O.lMNaCl最代表禁食人體生理條件，歸於近側胃腸道的pH和離子強度條件。0.001NHC1、0.01NHC1和0.1NHC1的電解液濃度分別相當於pH為3、2和1。因而，0.01NHC1溶液模擬了胃中存在的典型的酸性條件。0.1MNaCl的溶液提供了整個身體(包括胃腸液)中存在的離子強度狀況的合理近似，不過可以使用高於0.1M的濃度來模擬人胃腸道內的進食狀況。顯示出期望的pH和離子強度的鹽、酸、鹼或其組合的示範性的溶液包括但不限於磷酸/磷酸鹽+氯化鈉、氯化鉀和氯化鈣、乙酸/乙酸鹽+氯化鈉、氯化鉀和氯化鉤、碳酸/碳酸氪鹽+氯化鈉、氯化鉀和氯化4丐，以及檸檬酸/檸檬酸鹽+氯化鈉、氯化鉀和氯化4丐。在本發明的其它實施方案中，本發明的再分散的皮質類固醇顆粒(再分散於水介質、生物相關介質或任何其它合適介質中)的有效平均粒度小於約2000nm、小於約1900nm、小於約1800nm、小於約1700nm、小於約1600nm、小於約1500nm、小於約1400nm、小於約1300nm、小於約1200nm、小於約1100nm、小於約1000nm、小於約900nm、小於約800nm、小於約700nm、小於約650nm、小於約600nm、小於約550nm、小於約500nm、小於約450nm、小於約400nm、小於約350nm、小於約300nm、小於約250nm、小於約200nm、小於約150nm、小於約100nm、小於約75nm、或小於約50nm，如通過光散射方法、顯微技術或其他合適方法測量的。適於測量有效平均粒度的所述方法為本領域普通技術人員所知。可以使用任何本領域已知的合適的方法來測試再分散性。參見例如美國專利6,375,986(SolidDoseNanoparticulateCompositionsComprisingaSynergisticCompositionofaPolymericSurfaceStabilizerandDioctylSodiumSulfosuccinate)的實施例部分。6.與其它活性劑聯合使用的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物可以另外包含一種或多種可用於治療哮喘、季節性鼻炎或相關狀況的化合物。本發明的組合物可以與這些其它活性劑共同配製，或是本發明組合物可以與所述活性劑一起共同施用或順序施用。D.組合物本發明提供了包含至少一抗組胺藥、至少一納米顆粒皮質類固醇和至少一表面穩定劑的組合物。表面穩定劑優選吸附或締合於皮質類固醇顆粒的表面。本文中有用的表面穩定劑不與皮質類固醇顆粒或者自身發生化學反應。優選地，表面穩定劑的各個分子基本上沒有分子間交聯鍵。在另一實施方案中，本發明的組合物可以包含兩種或多種表面穩定劑。本發明還包括含至少一抗組胺藥和至少一納米顆粒皮質類固醇以及一種或多種無毒生理學可接受的載體、助劑或媒介體(總稱為載體)的組合物。這些組合物可以配製成用於選自以下方式的施用經口月良、肺、直腸、目艮科(opthalmic)或眼(ocular)、耳、結腸、腸胃夕卜(例如，靜脈內、肌內或皮下)，腹膜內注射、池內、陰道內、局部、頰含、鼻或外用方式施用。本發明的組合物也能夠被配製為各種劑型，如液體分散體、固態分散體、液體填充的膠嚢、凝膠、氣溶膠(包括乾燥粉末和液體分散體氣溶膠以及肺和鼻用氣溶膠)、軟膏、乳膏、冷凍乾燥製劑、片劑、膠嚢、多顆粒填充的膠嚢、多顆粒組成的片劑或者壓片。本發明的組合物還可以被配製成各種劑型，如控釋製劑、速融製劑、延遲釋放製劑、延長釋放製劑、脈動釋放製劑或混合型即釋和控釋製劑。本發明的抗組胺藥和皮質類固醇可以是晶相、無定形相、半晶相、半無定形相或其組合。1.抗組胺藥任何抗組胺藥、其鹽、前體藥物、酯或其組合可被用於本發明組合物中。抗組胺藥的實例包括但不局限於，鹽酸氮蕈斯汀(OPTIVAR)、馬來酸氯苯那敏(CHLOR-TRIMETON,PIRITON)、氯雷他定(CLARITIN,ALAVERT)、阿司咪唑(HISMANAL)、雙氯芬酸(VOLTAREN,CATAFLAM)、特非那定(SELDANE)和馬來酸溴苯那敏(例如，Allent(含馬來酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃鹼)、AndehistSyrup(含馬來酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃鹼)、BromadrinePD(含馬來酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃鹼)、Bromadrine(含馬來酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃鹼)、Bromfed(含馬來酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃鹼)、Bromfed-PD(含馬來酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃鹼)、Bromfenex(含馬來酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃鹼)、BromfenexPD(含馬來酸澳苯那敏和鹽酸偽麻黃鹼)、Bromphemrqmine-PSE(含馬來酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃鹼)、Dallergy-JR(含馬來酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃鹼)、DexaphenSA(含馬來酸右溴苯那敏和硫酸偽麻黃鹼)、DimetappCold&Fever(含馬來酸溴苯那壽丈、對乙醯氨基酚和鹽酸偽麻黃石鹹)、DimetappElixir(含馬來酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃鹼)、DnxoralAllergy/Sinus(含馬來酸右溴苯那敏、對乙醯氨基酚和硫酸偽麻黃鹼)、DrixoralCold&Allergy(含馬來酸右溴苯那敏和硫酸偽麻黃鹼)、DrixoralCold&Flu(含馬來酸右溴苯那敏、對乙醯氨基酚和硫酸偽麻黃鹼)、Lodrane(含馬來酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃鹼)、LodmneLD(含馬來酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃鹼)、Respahist(含馬來酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃鹼)、Rondec⑧Symp(含馬來酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃鹼)、Ultrabrom(含馬來酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃鹼)、UltrabromPD(含馬來酸溴苯那敏和鹽酸偽麻黃^鹹)。另外的抗組胺藥包括(i)第一代抗組胺藥，包括piperoxam、乙二胺藥物(美吡拉敏(吡拉明)、安他唑啉)、乙醇胺藥物(苯海拉明、卡比沙明、多西拉敏、氯馬斯汀和茶苯海明)、烷基胺藥物(非尼拉敏、chlorenamine(氯苯那敏)、dexchlorphenamine、溴苯那敏和曲普利啶)、哌。秦藥物(賽克力。秦、羥。秦和美克洛嗪)、三環藥物(異丙嗪、阿利馬嗪(異丁嗪)、賽庚啶和阿扎他定)；(ii)第二代Hr抗組胺藥，包括阿伐斯汀、阿司咪唑、西替利溱、氯雷他定、咪唑斯汀、特非那定、氮萆斯汀、左卡巴斯汀和奧洛他定；(iii)第三代抗組胺藥，包括左西替利。秦、地氯雷他定和非索非那定；(iv)其它組胺釋放的抑制劑，包括色甘酸鹽(咳樂)和奈多羅米、Hr受體拮抗劑(西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁)、和H3-和H4-受體拮抗劑(噻普醯胺、clobenpropit、英普咪定)。2.皮質類固醇任何皮質類固醇可用於本發明組合物中。示範性的皮質類固醇包括但不局限於氟替卡松、丙酸氟替卡松、布地奈德、曲安西龍、曲安奈德、莫米松、氟尼縮松、氟尼縮松半水合物、地塞米松、triamincinolone、倍氯米松、雙丙酸倍氯米松、氟輕鬆、醋酸氟輕鬆、倍他米松、莫米松、糠酸莫米松一水合物、可的松、氬化可的松、甲潑尼龍、潑尼松龍、潑尼松和其組合。3.表面穩定劑在本發明的含至少一抗組胺藥和至少一納米顆粒皮質類固醇的組合物中可以使用一種以上表面穩定劑的組合。合適的表面穩定劑包括但不限於已知的有機或無機藥物賦形劑。這些賦形劑包括各種聚合物、低分子量低聚物、天然產物和表面活性劑。表面穩定劑包括非離子型、離子型、陰離子型、陽離子型和兩性離子型表面活性劑。表面穩定劑的代表性實例包括但是不局限於羥丙基甲基纖維素(現稱為"羥丙甲纖維素")、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉、磺基琥珀酸二辛酯、明膠、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、葡聚糖、阿拉伯樹膠、膽固醇、黃蓍膠、硬脂酸、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、十六醇十八醇混合物、聚西託醇乳化蠟、失水山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚(例如，聚乙二醇醚如聚西託醇1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，市售可得的Tween,例如，Tween20⑧和Tween80(ICISpecialityChemicals));聚乙二醇(例如，Carbowaxes3550⑧和934(UnionCarbide))、聚氧乙烯硬脂酸酯、膠體二氧化矽、磷酸鹽/酯、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、曱基纖維素、羥乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素、非晶纖維素、矽酸鋁鎂、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、4-(l,l,3,3-四曱基丁基)苯酚與環氧乙烷和甲醛的聚合物(亦稱泰洛沙泊、superione和triton)、泊洛沙姆(例如，？1111"01^868@和？108@,其是環氧乙烷和環氧丙烷的嵌段共聚物);poloxamines(例如，Tetronic908,亦稱Poloxamine908,它是由環氧丙烷和環氧乙烷順序加成到乙二胺而衍生形成的四官能嵌l殳共聚物(BASFWyandotteCorporation,Parsippany,N.J.));Tetronic1508(T-l508)(BASFWyandotteCorporation),TritonX-200(一種烷基芳基聚醚磺酸酯，RohnandHaas);CrodestasF-l10(蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物，Crodalnc.);對異壬基苯氧基聚(縮水甘油)，也稱作01in-10G⑧或Surfactant10-G(OlinChemicals,Stamford,CT);CrodestasSL-40(Croda,Inc.);和SA90HCO(C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2,EastmanKodakCo.);癸醯-N-曱基葡糖醯胺(glucamide);正癸基p-D-吡喃葡糖苷；正癸基(3-D-吡喃麥芽糖苷；正十二烷基(3-D-吡喃葡糖苷；正十二烷基(3-D-麥芽糖苷；庚醯-N-曱基葡糖醯胺；正庚基(3-D-吡喃葡糖苷；正庚基(3-D-石危代葡糖普；正己基(3-D-吡喃葡糖苷；壬醯-N-曱基葡糖醯胺；正壬醯(3-D-吡喃葡糖苷；辛醯-N-曱基葡糖醯胺；正辛基p-D-吡喃葡糖普；辛基|3-D-硫代吡喃葡糖普；PEG-磷脂，PEG-膽固醇，PEG-膽固醇衍生物；PEG-維生素A，PEG-維生素E，溶菌酶，乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的無規共聚物，溶菌酶等。有用的陽離子型表面穩定劑的實例包括但不局限於聚合物、生物聚合物、多糖、纖維素質(cellulosics)、藻酸鹽、磷脂和非聚合的化合物，諸如兩性離子型穩定劑、聚-n-甲基吡啶鎮、氯化anthryul吡啶錯、陽離子型磷脂、殼聚糖、聚賴氨酸、聚乙烯基咪唑、polybrene、澳化聚異丁烯酸曱酯三甲基溴化銨(PMMTMABr)、己基二苯乙酮基三曱基溴化銨(HDMAB)和聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲氨基乙基異丁烯酸酯硫酸二曱酯。其他有用的陽離子型穩定劑包括但不局限於，陽離子型脂質、鋶、錡和季銨化合物，諸如硬脂基三曱基氯化銨、千基二(2-氯乙基)乙基溴化銨、椰油三曱基氯化銨或溴化銨、椰油甲基二羥乙基氯化銨或溴化銨、癸基三乙基氯化銨、癸基二甲基羥乙基氯化銨或溴化銨、C12-15二甲基羥乙基氯化銨或溴化銨、椰油二曱基羥乙基氯化銨或溴化銨、十四烷基三曱基曱硫酸銨、月桂基二甲基千基氯化銨或溴化銨、月桂基二曱基(氧乙烯基)4氯化銨或溴化銨、N-烷基(C12-18)二甲基千基氯化銨、N-烷基(C14-18)二甲基千基氯化銨、N-十四烷基二甲基爺基氯化銨一水合物、二曱基二癸基氯化銨、N-烷基和(C12-14)二甲基1-萘基甲基氯化銨、三曱基卣化銨、烷基三曱基銨鹽和二烷基二曱基銨鹽、月桂基三甲基氯化銨、乙氧基化烷基醯胺基烷基二烷基銨鹽和/或乙氧基化三烷基銨鹽、二烷基苯二烷基氯化銨、N-二癸基二甲基氯化銨、N-十四烷基二甲基苄基氯化銨一水合物、N-烷基(C12-14)二曱基1-萘基甲基氯化銨和十二烷基二甲基千基氯化銨、二烷基苯烷基氯化銨、月桂基三曱基氯化銨、烷基節基甲基氯化銨、烷基千基二曱基溴化銨、C12,C15,C17三曱基溴化銨、十二烷基千基三乙基氯化銨、聚二烯丙基二曱基氯化銨(DADMAC)、二曱基氯化銨、烷基二甲基卣化銨、三(十六烷基)甲基氯化銨、癸基三甲基溴化銨、十二烷基三乙基溴化銨、十四烷基三甲基溴化銨、甲基三辛基氯化銨(ALIQUAT336)、POLYQUAT、四丁基溴化銨、千基三曱基溴化銨、膽鹼酯(諸如脂肪酸的膽鹼酯)、苯扎氯銨、司拉氯銨(stearalkoniumchloride)類化合物(諸如硬脂基三曱基氯化銨和二硬脂基二曱基氯化銨)、十六烷基澳化吡啶祭t或氯化吡啶銪、季銨化的聚氧乙基烷基胺的卣化物鹽、MIRAPOL和ALKAQUAT(AlkarilChemicalCompany)、烷基吡啶4翁鹽；胺，諸如烷基胺、二烷基胺、鏈烷醇胺、聚乙烯多胺、N,N-二烷基氨基烷基丙烯酸酯和乙烯基吡啶，胺鹽，諸如十二烷基胺乙酸鹽、十八烷基胺乙酸鹽、烷基吡咬^f翁鹽和烷基咪唑錄T鹽，和氧化胺；imideazohnium鹽；質子化的季型丙烯醯胺；曱基化的季型聚合物，諸如聚[二烯丙基二曱基氯化銨]和聚[N-曱基乙烯基氯化吡啶錯];和陽離子型瓜爾膠。這種示例性的陽離子型表面穩定劑和其它有用的陽離子型表面穩定劑描述於以下文獻中丄Cross和E.Singer,CationicSurfactants:AnalyticalandBiologicalEvaluation(MarcelDekker,1994);P.和D.Rubingh(糹扁者)，CationicSurfactants:PhysicalChemistry(MarcelDekker,1991);和J.Richmond,CationicSurfactants:OrganicChemistry,(MarcelDekker,1990)。非聚合的表面穩定劑是任何非聚合的化合物，如苯扎氯銨、碳餘l化合物、鏽化合物、氧錯化合物、卣鎮化合物、陽離子型有機金屬化合物、季磷化合物、吡啶錯化合物、苯胺錯化合物、銨化合物、羥基銨化合物、伯銨化合物、仲銨化合物、叔銨化合物和通式NRlR2R3R4(+)的季銨化合物。對於通式NRlR2R3R4(+)的化合物來說(1)R1-R4都不是CH3;(ii)Rl-R4中的一個是CH3;(iii)Rl-R4中的三個是CH3;(iv)Rl-R4全部都是CH3;(v)Rl-R4中的兩個是CH3,Rl-R4中的一個是C6H5CH2，且Rl-R4中的一個是7個或更少個碳原子的烷基鏈；(vi)Rl-R4中的兩個是CH3，Rl-R4中的一個是C6H5CH2，且Rl-R4中的一個是19個或更多個碳原子的烷基鏈；(vii)Rl-R4中的兩個是CH3，Rl-R4中的一個是基團C6H5(CH2)n,其中n〉l;(viii)Rl-R4中的兩個是CH3，Rl-R4中的一個是C6H5CH2,且Rl-R4中的一個含至少一個雜原子；(ix)Rl-R4中的兩個是CH3，Rl-R4中的一個是C6H5CH2，且R1陽R4中的一個含至少一個由素；(x)R卜R4中的兩個是CH3,Rl-R4中的一個是C6H5CH2，且Rl-R4中的一個含至少一個環狀片段；(xi)Rl-R4中的兩個是CH3，Rl-R4中的一個是苯環；或(xii)Rl-R4中的兩個是CH3並且R1-R4中的兩個是純粹的脂族片段。這些化合物包括但不限於二十二烷基千基二甲基氯化銨、氯化benzethomum、十六烷基氯化吡咬i翁、二十二烷基三甲基氯化銨、十二烷基苄基二甲基氯化銨、十六烷基苄基二甲基氯化銨、十六烷基三甲基溴化銨、十六烷基三曱基氯化銨、十六烷基氫氟化胺、氯化氯烯丙基六亞曱基四胺(Quaternium-15)、二硬脂基二曱基氯化銨(Quaternium-5)、十二烷基二甲基乙基節基氯化銨(Quaternium-14)、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18鋰蒙脫石、二曱基氨乙基氯鹽酸鹽、半胱氨酸鹽酸鹽、二乙醇銨POE(10)油基醚磷酸鹽、二乙醇銨POE(3)油基醚磷酸鹽、牛脂基卡基二曱基氯化銨、二曱基二(十八烷基)銨膨潤土、司拉氯銨、溴化杜滅芬、地那銨苯曱酸鹽、十四烷基千基二甲基氯化銨、十二烷基三曱基氯化銨、乙二胺二鹽酸鹽、鹽酸胍、鹽酸吡哆醇、鹽酸碘非他胺、鹽酸葡甲胺、甲千索氯銨、十四烷基三甲基溴化銨、油基三甲基氯化銨、polyquaternium-l、鹽酸普魯卡因、椰油基甜菜鹼、硬脂基千基二甲基銨膨潤土、硬脂基爺基二甲基銨鋰蒙脫石、十八烷基三羥基乙基丙二胺二氫氟酸鹽、牛脂基三甲基氯化銨和十六烷基三甲基溴化銨。這些表面穩定劑的大多數是已知的藥物賦形劑，在TheAmericanPharmaceuticalAssociation和ThePharmaceuticalSocietyofGreatBritain聯合出版的HandbookofPharmaceuticalExcipients(ThePharmaceuticalPress,2000)中有詳細說明，特別引入本文作為參考。聚維酮聚合物聚維酮聚合物是用於配製可注射的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇製劑的示範性的表面穩定劑。聚維酮聚合物，亦稱"polyvidon(e)"、"povidonum"、TVP"和"聚乙烯吡咯烷酮"，以Kollidon(BASFCorp.)和Plasdone(ISPTechnologies,Inc.)的商品名銷售。它們是多分散的大分子，化學名稱為l-乙烯基(ethenyl)-2-吡咯烷酮聚合物和1-乙烯基(vinyl)-2-吡咯烷酮聚合物。聚維酮聚合物作為商業產品被製備成平均分子量從約10,000到約700,000道爾頓的一系列產品。要用作施用給哺乳動物的藥物化合物的表面改性劑，聚維酮聚合物的分子量必須小於約40,000道爾頓，因為大於40,000的分子量將難以從體內清除。聚維酮聚合物用例如Reppe方法製備，包括(l)利用Reppe丁二烯合成法，由乙炔和甲醛得到1,4-丁二醇；(2)在20(TC將1,4-丁二醇於銅上脫氬，形成y-丁內酷；(3)使y-丁內酯與氨反應，生成吡咯烷酮。隨後用乙炔處理，得到乙烯基吡咯烷酮單體。在h20和NH3存在下，通過加熱進行聚合。參見TheMerckIndex,10thEdition,pp.7581(Merck&Co.,Rahway,NJ;1983)。分子i不^r對於每種特定的市售可^的品級，所述^^;的分子量大約圍繞一平均值變化。因為難以直接確定聚合物的分子量，所以最常用的將不同分子量等級分類的方法是利用基於粘度測量值的K值。各種不同等級的聚維酮聚合物的K值代表平均分子量的函數，其得自粘度測量值，並且根據Fikentscher公式計算。分子量的重均值Mw是通過測量各個分子的重量的方法如光散射法而確定的。表1提供了幾種市售可得的聚維酮聚合物的分子量數據，所述聚維酮聚合物都是可溶的。表ltableseeoriginaldocumentpage30*因為分子量大於40,000道爾頓，此種聚維酮聚合物不宜用作腸胃外施用(即，注射)的藥物化合物的表面穩定劑。〃Mv是粘均分子量，Mn是數均分子量，Mw是重均分子量。Mw和Mn通過光散射和超離心方法測定，Mv通過粘度測量來確定。根據表1中提供的數據，示範性的有用的市售可得的用於可注射製劑的聚維酮聚合物包括但不限於PlasdoneC-15、Kollidon12PF、Kollidon17PF⑧和Kollidon25。4.納米顆粒皮質類固醇粒度如本文中使用的，根據如本領域技術人員熟知的常規粒度測量技術所測量的重均粒度來確定粒度。所述技術包括例如沉降場流動分級、光子相關語法、光散射和盤式離心法。本發明組合物包括至少一納米顆粒皮質類固醇，其有效平均粒度小於約2000nm(即2微米)。在本發明的其它實施方案中，皮質類固醇納米顆粒的有效平均粒度小於約1900nm,小於約1800nm,小於約1700nm,小於約1600nm,小於約1500nm,小於約1400nm,小於約1300nm,小於約1200nm,小於約1100nm,小於約1000nm，小於約900nm,小於約800nm,小於約700nm,小於約650nm，小於約600nm，小於約550nm,小於約500nm,小於約450nm,小於約400nm,小於約350nm，小於約300nm,小於約250nm,小於約200nm,小於約150nm，小於約100nm，小於約75nm或小於約50nm,如通過光散射方法、顯微技術或其他合適方法測量的。"小於約2000nm的有效平均粒度"是指按重量計算，至少50%的所述皮質類固醇顆粒的粒度小於有效平均值，即小於約2000nm。如果"有效平均粒度"小於約1900nm，那麼，當通過如上所述的技術進行測量時，至少約50%的皮質類固醇顆粒的大小為小於約1900nm。對於上述其它粒度，同樣如此。在其他的實施方案中，至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%或至少約99%的皮質類固醇顆粒的粒度小於有效平均值，即小於約2000nm、小於約1900nm、小於約1800nm等。在本發明中，納米顆粒皮質類固醇組合物的D50值是按重量計算，50%的皮質類固醇顆粒所低於的粒度。同樣地，D90和D95是按重量計算，分別90%和95%的皮質類固醇顆粒所低於的粒度。5.抗組胺藥、納米顆粒皮質類固醇和表面穩定劑的濃度抗組胺藥、皮質類固醇以及至少一表面穩定劑的相對數量可以在4艮大範圍內變化。單獨組分的最優數量例如取決於所選擇的特定的抗組胺藥、所選擇的特定的皮質類固醇、所選擇的表面穩定劑的物理和化學性質，如親水親酯平衡(HLB)、熔點和穩定劑的水溶液的表面張力等。優選地，皮質類固醇的濃度可以如下變化約99.5wt。/。-約0.001wt%,約95wt。/。-約0.1wt%,或約90wt。/。-約0.5wt%,基於皮質類固醇和至少一表面穩定劑的總重量，不包括其它賦形劑。從劑量和成本效率觀點來看，活性成分的較高的濃度通常是優選的。優選地，皮質類固醇的表面穩定劑的濃度可以如下變化約0.5wt%-約99.999wt%,約5.0wt。/。-約99.9wt%，或約10wty。-約99.5wt%,基於皮質類固醇和至少一表面穩定劑的總乾重，不包括其它賦形劑。在本發明的一種實施方案中，特別是對於氣溶膠組合物，本發明組合物中的至少一抗組胺藥的量可以為約0.1-約10wt%,並且至少一皮質類固醇的量可以為約0.01-約10wt%。當在氣溶膠中配製時，本發明的組合物可以包括選自以下濃度的抗組胺藥約10mg/mL或以上，約100mg/mL或以上，約200mg/mL或以上，約400mg/mL或以上，或約600mg/mL。當配製成氣溶膠時，本發明的組合物可包括選自以下濃度的抗組胺藥約10mg/mL或以上，約100mg/mL或以上，約200mg/mL或以上，約400mg/mL或以上，或約600mg/mL。6.其他的藥物賦形劑本發明的藥物組合物，根據給藥途徑和所希望的劑型，還可以含有一種或多種粘合劑、填充劑、潤滑劑、助懸劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、緩沖劑、潤溼劑、崩解劑、泡騰劑和其它賦形劑。這些賦形劑是本領域眾所周知的。填充劑的實例是乳糖一水合物、無水乳糖和各種澱粉；粘合劑的實例是各種纖維素和交聯的聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素如AvicelPH101和AvicelPH102、微晶纖維素和矽酸化微晶纖維素(ProSolvSMCCTM)。合適的潤滑劑，其包括對要被壓縮的粉末的流動性起作用的試劑，是膠體二氧化矽，例如Aerosil200、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸4丐和珪膠。甜。未劑的實例是任何天然或人工甜味劑，例如蔗糖、木糖醇、糖精鈉、環己氨磺酸鹽、天冬甜素和乙醯舒泛(acsulfame)。矯味劑的實例是Magnasweet(MAFCO商標)、泡泡糖香料和水果香料等。防腐劑的實例是山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯曱酸丙酯、苯曱酸及其鹽、對羥基苯甲酸的其它酯如對羥基苯甲酸丁酯、醇如乙醇或苯甲醇、酚類化合物如苯酚、和季銨化合物如苯扎氯銨。合適的稀釋劑包括藥用可接受的惰性填料，例如微晶纖維素、乳糖、磷酸氬4丐、糖類和/或上述任何物質的混合物。稀釋劑的實例包括微晶纖維素，例如AvicelPH101和AvicelPH102;乳糖，例如乳糖一水合物、無水乳糖和PharmatoseDCL21;磷酸氬《丐如Emcompress;甘露糖醇；澱粉；山梨糖醇；蔗糖和葡萄糖。合適的崩解劑包括輕度交聯的聚乙烯吡咯烷酮、玉蜀黍(com)澱粉、馬鈴薯澱粉、玉米(maize)澱粉及改性澱粉，交聯羧甲基纖維素鈉，交聚維酮(cross-povidone),澱粉羥乙酸鈉及其混合物。泡騰劑的實例是泡騰配對物，例如有機酸與碳酸鹽或碳酸氬鹽。合適的有機酸包括例如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、己二酸、丁二酸和藻酸以及酸酐和酸鹽(acidsalts)。合適的碳酸鹽和碳酸氬鹽包括例如碳酸鈉、碳酸氬鈉、碳酸鉀、碳酸氬鉀、碳酸鎂、甘氨酸碳酸鈉、L-賴氨酸碳酸鹽和精氨酸碳酸鹽。或者，可以只存在泡騰配對物中的碳酸氬鈉組分。7.本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物的氣溶膠劑型本發明包括本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物的乾燥粉末氣溶膠和本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物的液體分散體氣溶膠。在本發明的一種實施方案中，用於水分散體氣溶膠的含本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物的氣溶膠液滴或者用於乾燥粉末氣溶膠的含本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物的乾燥粉末聚集體的總氣體動力學中位悽史直徑(massmediaaerodynamicdiameter)小於或等於約100微米。在本發明的其它實施方案中，用於水分散體氣溶膠的含本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物的氣溶膠液滴或者用於乾燥粉末氣溶膠的含本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物的乾燥粉末聚集體的總氣體動力學中位數直徑(MMAD):(1)約30-約60微米；(2)約0.1-約10微米；(3)約2-約6微米；或(4)小於約2微米。使用本發明的組合物，可以將水溶性較差的或者基本不溶於水的皮質類固醇輸送至下肺部(deeplung)以及上肺部(叩perlung)。使用微粉化的皮質類固醇氣溶膠製劑時，這是不可能的或者是萬難的。下肺部輸送需要MMAD小於或等於約2微米。具有這種氣體動力學直徑並且密度約為1的藥物顆粒將具有小於或等於約2微米的幾何直徑。氣體動力學直徑和幾何粒度之間的關係由以下公式表示氣體動力學直徑=幾何直徑(密度)1/2參見Edwards等的第11欄第18-46行；以及P.Byron，"AerosolFormulation,Generation,andDeliveryUsingNonmeteredSystems,"RespiratoryDrugDelivery,144-151,於145(CRCPress,1989)。使用噴射研磨(即,用於獲得微粉化藥物的方法)實現小於或等於約2微米的幾何粒度是困難的或者是不可能的。通過將納米顆粒大小的皮質類固醇顆粒結合到各種MMAD大小的聚集體中，本發明克服了這種困難，因而使得藥物靶向呼吸道的各種區域，包括下肺部的輸送。下肺部輸送是用於系統給藥的藥物所需要的，因為下肺部輸送使得藥物可以經肺泡而快速吸收進入血流中，因而能夠快速起效。鼻用製劑可以是分散在合適的溶劑中的本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物的溶液的形式或者是液相中的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物和表面穩定劑的分散體或懸浮體以及乾燥粉末。所述溶液包括本發明組合物和合適的溶劑和任選的一種或多種助溶劑。水是典型的溶劑。然而，所述組合物未必單獨地溶於水中，在這種情況下，可能必須使用一種或多種助溶劑來形成溶液。合適的助溶劑包括但不局限於短鏈醇，特別是乙醇。本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇氣溶膠使得可以快速鼻部吸收。當輸送至鼻黏膜時，這種氣溶膠組合物溶解並且相比於微粉化藥物氣溶膠組合物更迅速和完全地被吸收，微粉化藥物氣溶膠組合物可能在藥物溶解和吸收前由黏膜纖毛機構清除。鼻用製劑還可以是分散體或懸浮體的形式。在這些類型的製劑中，本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物的形式可以是水中的活性劑的分散體或懸浮體，有或者沒有一種或多種助懸劑。合適的助懸劑是表面活性劑、乳化劑或表面改性劑，並且可以選自已知的有機和無機藥物賦形劑。這些賦形劑包括各種聚合物、低分子量低聚物、天然產物和表面活性劑。在本發明的一種實施方案中，對於含水氣溶膠製劑來說，本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物的濃度為約0.05mg/mL至高達約600mg/mL(各種活性劑的濃度)。在本發明的另一實施方案中，對於乾燥粉末氣溶膠製劑來說，本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物的濃度為約0.05mg/g至高達約990mg/g(各種活性劑的濃度)，取決於期望的劑量。本發明特別包括濃縮的抗組胺藥和納米顆粒皮質類固醇氣溶膠，其定義為包括如下濃度的本發明組合物對於含水氣溶膠製劑來說，約10mg/mL至高達約600mg/mL的抗組胺藥和約10mg/mL至高達約600mg/mL的皮質類固醇，對於乾燥粉末氣溶膠製劑來說，約10mg/g至高達約990mg/g的抗組胺藥和約10mg/g至高達約990mg/g的皮質類固醇。這種製劑在短給藥時間內(即小於約15秒，相比之下，常規肺部霧化器療法中存在有高達4-20分鐘的給藥時間)向合適面積的肺部或者鼻腔提供了有效的輸送。在本發明的其它實施方案中，氣溶膠劑型可以在如小於約5分鐘、小於約4分鐘、小於約3分鐘、小於約2分鐘、小於約1分鐘、小於約45秒、小於約30秒、小於約15秒或者小於約10秒的時間期間內輸送治療量的抗組胺藥和皮質類固醇。a.本發明的組合物的含水氣溶月交用於鼻或者肺部給藥的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇分散體的一種實施方案是氣溶膠。本發明的含水製劑包括至少一抗組胺藥、至少一納米顆粒皮質類固醇和至少一表面穩定劑在一水媒介體中的膠態分散體，其被配製成使用空氣噴射或者超聲霧化器的氣溶膠。使用這種含水氣溶膠的優點可以通過比較本發明組合物的納米顆粒皮質類固醇與這種藥物的微粉化顆粒的大小以及由常規霧化器產生的液滴的大小而得到很好的理解。常規的微粉化材料通常直徑為約2-約5微米或者更大，並且大約和醫用霧化器所產生的液滴大小相同。相反，在這樣的氣溶膠中，本發明的納米顆粒皮質類固醇組合物實質上小於所述液滴的大小。因而，含本發明的納米顆粒皮質類固醇組合物的氣溶膠改善了藥物輸送的效率。所述氣溶膠每單位劑量包括較高數量的皮質類固醇納米顆粒，導致各個氣溶膠化液滴包括至少一藥物顆粒(即，至少一皮質類固醇顆粒)。因而，在施用相同劑量的本發明組合物的情況下，更多的肺部或者鼻腔表面面積被含本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物的氣溶膠製劑所覆蓋。使用這些含水氣溶膠的另一個優點是它們允許不溶於水的本發明組合物，例如皮質類固醇，通過含水製劑而輸送到下肺部。常規的微粉化皮質類固醇太大以致不能到達外周肺部，不管霧化器所產生的液滴的大小如何。含本發明組合物的含水氣溶膠允許形成極小(約0.5-約2微米)含水液滴的霧化器將水溶性差的或水不溶性的納米顆粒形式的活性劑如皮質類固醇輸送到肺泡。這種裝置的一種實例是CircularTM氣溶膠(WestmedCorp.,Tucson,Ariz.)。本發明的含水氣溶膠的又一個優點在於超聲霧化器可用於將本發明的水溶性差的或不溶於水的納米顆粒皮質類固醇輸送到肺部。不同於常規的微粉化皮質類固醇，納米顆粒皮質類固醇易於被氣溶膠化並且顯示出良好的體外沉澱特性。這些含水氣溶膠的特有的優點是它們允許不溶於水的或水溶性差的活性劑如皮質類固醇由超聲霧化器氣溶膠化，所述超聲霧化器要求含本發明組合物的納米顆粒通過極細孔口以控制氣溶膠化液滴的大小。雖然常規的藥物材料被預期阻塞細孔，但是所述納米顆粒小^艮多並且可以毫無困難地通過所述微孔。在本發明的一種實施方案中，基本上全部的本發明的含水氣溶膠的液體分散體液滴包括至少一抗組胺藥顆粒、至少一納米顆粒皮質類固醇顆粒或其組合。b.本發明組合物的乾燥粉末氣溶膠可以通過噴霧乾燥本發明的含水納米顆粒皮質類固醇分散體來製備乾燥粉末吸入製劑。在納米顆粒皮質類固醇分散體的噴霧乾燥之前、之中或之後，可以將至少一抗組胺藥添加到分散體中。或者，可以通過冷凍乾燥本發明的納米顆粒皮質類固醇分散體來製備含本發明的納米顆粒皮質類固醇組合物的乾燥粉末。在納米顆粒皮質類固醇分散體的冷凍乾燥之前、之中或之後，可以將至少一抗組胺藥添加到分散體中。噴霧乾燥的和冷凍乾燥的納米顆粒粉末的結合可用於乾燥粉末吸入器(DPIs)和壓力式劑量計量型吸入器(pMDIs)。乾燥粉末吸入器(DPIs),其涉及乾燥粉末的解聚集作用和氣溶膠化，通常依靠一股吸入的被抽過裝置而輸送藥物劑量的空氣。這種裝置描述在例如以下的文獻中，美國專利4,807,814(其涉及一種具有吸入段和噴射段的氣動粉末噴射器)；SU628930(摘要，其描述了具有直立式空氣流動管的手持式粉末分散器)；Fox等人，PowderandBulkEngineering,33-36頁(March1988)(其描述了在文氏管節流上遊具有直立式空氣進口管的文氏管噴射器)；EP347779(其描述了具有可拆卸膨脹室的手持式粉末分散器)和美國專利5,785,049。這些參考文獻的全部內容引入本文作為參考並且它們涉及用於藥物的乾燥粉末輸送裝置。乾燥粉末吸入製劑還可以通過氣溶膠製劑來輸送。所述粉末可以包括本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物的可吸入聚集體，或者含至少一包埋的本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物的稀釋劑的可吸入顆粒。含本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物的粉末可以通過利用噴霧乾燥或冷凍乾燥(凍幹)除去水而由納米顆粒的水分散體製備。在噴霧乾燥或者冷凍乾燥之前、之中或之後，可以將至少一抗組胺藥添加到納米顆粒皮質類固醇分散體中。噴霧乾燥相比於冷凍千燥，花費時間更少，價格更低廉，因此是更價值有效的。乾燥粉末氣溶膠輸送裝置必須能夠精確、精密和可重複地輸送預定量的本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物。此外，這種裝置必須能夠完全將乾燥粉末分散成可呼吸大小的單個顆粒。乾燥抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物可一皮用於DPIs和pMDIs中。(在本發明的範圍內，"乾燥"是指組合物具有小於約5%的水)。納米顆粒氣溶膠製劑描述於Bosch等的美國專利6,811,767中，該專利被特別引入本文作為參考。在本發明的一種實施方案中，基本上全部的乾燥粉末的聚集體包括至少一抗組胺藥顆粒、至少一納米顆粒皮質類固醇顆粒或其組合。i.含抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物的噴霧乾燥的粉末含本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物的粉末能夠通過噴霧乾燥本發明的納米顆粒皮質類固醇組合物和表面穩定劑的水分散體而形成乾燥粉末來製備，所述乾燥粉末由聚集的納米顆粒皮質類固醇組合物組成。在噴霧乾燥之前、之中或之後，可以將至少一抗組胺藥添加到納米顆粒皮質類固醇組合物中。聚集體可以具有適於下肺部輸送的大小，其為約l-約2微米。通過增加本發明組合物在噴霧乾燥分散體中的濃度或者通過增加噴霧千燥器形成的液滴大小，可以增加聚集體粒度以便靶向另外的輸送位點，例如上支氣管區域或者鼻黏膜。或者，本發明的納米顆粒皮質類固醇組合物和表面穩定劑的水分散體可以包含溶解的稀釋劑如乳糖或甘露醇，其當噴霧乾燥時，形成可吸入的稀釋劑顆粒，其每個包含至少一包埋的納米顆粒藥物和附著於其上的表面改性劑。稀釋劑納米顆粒可以具有適於下肺部輸送的粒度，其為約l-約2微米。另外，通過增加噴霧乾燥前溶解的稀釋劑在水分散體中的濃度或者通過增加噴霧乾燥器形成的液滴大小，可以增加稀釋劑粒度以便靶向另外的輸送位點，例如上支氣管區域或者鼻黏膜。噴霧乾燥的粉末可以單獨地或者與冷凍千燥的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇粉末結合而用於DPIs或pMDIs中。另外，含本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物的噴霧乾燥的粉末可以重構(reconstituted)並且用於噴射或超聲霧化器中以形成具有可呼吸的液滴大小的水分散體，其中各個液滴包括至少一抗組胺藥顆粒、至少一納米顆粒皮質類固醇顆粒或者其組合。濃縮的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇分散體也可以;故用於本發明的這些方面中。ii.含抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物的冷凍千燥粉末納米顆粒分散體形式的本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物也可被冷凍乾燥以獲得適於鼻或肺部輸送的粉末。在冷凍乾燥之前、之中或之後，可以將至少一抗組胺藥添加到納米顆粒皮質類固醇分散體中。所述粉末可以包含具有表面穩定劑的聚集的本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物。所述聚集體也可以具有在可呼吸範圍內的大小，即約2-約5微米。可以獲得較大的聚集體粒度，以便靶向另外的輸送位點如鼻黏膜。通過冷凍乾燥本發明組合物和表面穩定劑的水分散體，所述水分散體還包含溶解的稀釋劑如乳糖或甘露醇，也可以獲得合適粒度的冷凍乾燥的粉末。在這些情況中，冷凍乾燥的粉末由每個包含至少一包埋的抗組胺藥顆粒、至少一納米顆粒皮質類固醇顆粒或其組合的稀釋劑可呼吸顆粒組成。冷凍乾燥的粉末可以單獨地或者與噴霧乾燥的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇粉末結合而用於DPIs或pMIs中。另外，含本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物的冷凍乾燥粉末可以重構並且用於噴射或超聲霧化器中以形成具有可呼吸的液滴大小的水分散體，其中各個液滴包括至少一抗組胺藥顆粒、至少一納米顆粒皮質類固醇顆粒或者其組合。濃縮的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇分散體也可以被用於本發明的這些方面中。c.基於推進劑的氣溶膠本發明的另一實施方案涉及用於含本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物的基於推進劑的MDIs(劑量計量型吸入器)的方法和組合物。pMDIs(壓力式劑量計量型吸入器)可以包括(1)離散的抗組胺藥顆粒、離散的皮質類固醇納米顆粒和表面穩定劑，(2)抗組胺藥、納米顆粒皮質類固醇顆粒和表面穩定劑的聚集體，(3)含包埋的抗組胺藥和納米顆粒皮質類固醇顆粒和表面穩定劑的運動稀釋劑顆粒，或(4)溶劑和/或推進劑中的藥物或其組合的溶液。pMDIs能夠被用於把向鼻腔，肺部的導向氣道(conductingairways)或肺泡。相比於常規的製劑，本發明提供了向下肺部區域的增加的輸送，因為相比於微粉化藥物，被吸入的皮質類固醇納米顆粒小於常規的微粉化材料(<2微米)並且被分布於更大的黏膜或肺泡表面區域。pMDIs中所用的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物可以使用氯化或者非氯化的推進劑。濃縮的氣溶膠溶液或抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇氣溶膠製劑還可淨皮用於pMDIs中。眼用製劑的形式是在合適溶劑中含本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物的溶液或者液相中的其分散體或懸浮體和穩定劑，其細節如上所述。E.製備抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇製劑的方法可以使用本領域已知的任何合適的方法來製備抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物。製備納米顆粒活性劑組合物的方法包括例如研磨、均化、沉澱或超臨界流體粒子生成技術。製備納米顆粒活性劑組合物的示範性的方法描述於美國專利5,145,684中。製備納米顆粒活性劑組合物的方法還描述於以下文獻中美國專利5,518，187("MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances");美國專利5,718,388("ContinuousMethodofGrindingPharmaceuticalSubstances");美國專利5,862,999("MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances");美國專利5,665,331("Co-MicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgentswithCrystalGrowthModifiers");美國專利5,662,883("Co-MicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgentswithCrystalGrowthModifiers");美國專利5,560,932("MicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgents");美國專利5,543,133("ProcessofPreparingX畫RayContrastCompositionsContainingNanoparticles");美國專利5,534,270("MethodofPreparingStableDrugNanoparticles");美國專利5,510,118("ProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNanoparticles")禾口美國專利5,470,583("MethodofPreparingNanoparticleCompositionsContainingChargedPhospholipidstoReduceAggregation"),全部這些特別引入本文作為參考。所形成的納米顆粒皮質類固醇組合物或分散體可與至少一抗組胺藥結合併且然後以固體、半固體或液體劑型製劑的形式4吏用，例如液體分散體、凝膠、氣溶膠、油膏、乳膏、控釋製劑、速融製劑、冷凍乾燥製劑、片劑、膠嚢、延遲釋放製劑、延長釋放製劑、脈動釋放製劑、混合型即釋和控釋製劑等。在本發明的另一方面中，提供了一種製備本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇製劑的方法。所述方法包括以下步驟(l)在液體分散介質中將期望劑量的皮質類固醇分散，在所述液體分散介質中所述藥物的溶解性差；和(2)用機械方法將皮質類固醇的粒度減小到小於約2000nm的有效平均粒度。在皮質類固醇的粒度減小之前、之中或之後，可以將表面穩定劑添加到分散介質中。在粒度減小過程期間，可以將液體分散介質維持在生理pH水平，例如約3.0-約8.0;在粒度減小過程期間，更優選為約5.0-約7.5。優選地，用於粒度減小過程的分散介質是水介質，然而，可以使用其中活性成分溶解性差的任何分散介質，如紅花油、乙醇、叔丁醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、己烷或乙二醇。在至少一皮質類固醇的粒度降低後，可以將至少一抗組胺藥添加到組合物中。使用粒度減小方法，將皮質類固醇的粒度減小到小於約2000nm的有效平均粒度。為皮質類固醇的粒度減小而提供機械力的有效方法包括球磨研磨、介質研磨和均化，例如利用Microfluidizer(MicrofluidicsCorp.)。球磨研磨是一種使用研磨介質、藥物、穩定劑和液體的低能量研磨方法。材料被置於以最佳速度旋轉的研磨容器中，使得研磨介質階式落下並且通過撞擊使得藥物粒度減小。所用的介質必須具有高密度，因為用於粒度減小的能量是由重力和研磨介質的質量提供的。在至少一皮質類固醇的粒度降低後，可以將至少一抗組胺藥添加到組合物中。1.使用研磨的皮質類固醇粒度減小介質研磨是高能量研磨方法。將皮質類固醇、表面穩定劑和液體置於儲存器內，在含有研磨介質和轉軸/葉輪的小室內再循環。轉軸攪動研磨介質，其使皮質類固醇顆粒受到衝擊和剪切力作用，從而減小了皮質類固醇的粒度。可以將皮質類固醇添加到液體介質，其中所述皮質類固醇基本上不溶解，從而形成預混物。表面穩定劑可以存在於預混物中，或者其可以在粒度減小後添加到皮質類固醇分散體中。通過使預混物經歷機械設備而使分散體中的平均皮質類固醇顆粒粒度減小到小於約2000nm,從而能夠直接使用該預混物。優選的是當使用球磨機來研磨時，直接使用預混物。或者，使用合適的攪動，例如Cowles型混合器，可以將皮質類固醇和至少一表面穩定劑分散在液體介質中，直至觀察到均質的分散體，其中沒有肉眼可見的大的皮質類固醇聚集體。優選的是當使用再循環介質磨機進行研磨時，預混物經受這樣一種預研磨分散步驟。用於使皮質類固醇粒度減小的機械設備可以採取分散研磨機的形式。合適的分散研磨機包括球磨機、立式磨機(attritormill)、振動磨機、介質磨機諸如砂磨機和珠磨機。介質磨機是優選的，因為需要相對較短的研磨時間來提供期望的粒度的減小。對於介質研磨，預混物的表觀粘度優選為約100-約1000釐泊，對於球磨石開磨，預混物的表見粘度優選為約1直至約IOO釐泊。這樣的範圍往往提供了有效的皮質類固醇粒度減小和介質侵蝕之間的最佳平衡。皮質類固醇研磨時間可以在很大範圍內改變，並且這主要取決於特定的機械設備和所選的加工條件。對於球磨機，可能要求最多5天或更長一些的加工時間。或者，藉助於高剪切介質磨機，短於l天的加工時間是可能的(停留時間為l分鐘直至數小時)。在不明顯使皮質類固醇分子降解的溫度下，可以使皮質類固醇顆粒的粒度減小。通常優選加工溫度為小於約30-小於約40°C。如果期望的話，可以藉助傳統冷卻設備來冷卻加工設備。例如，考慮通過夾套或者將磨機腔室浸入水水中來控制溫度。通常，本發明的方法是在環境溫度和對於研磨方法來說安全和有效的加工壓力的條件下方便地進4於的。環境加工壓力是球磨機、立式磨機和振動磨機所典型使用的。研磨介質皮質類固醇粒度減小步驟的研磨介質可選自剛性介質，優選球形或顆粒狀的，平均尺寸小於約3mm,更優選小於約lmm。這種介質令人想望地可以提供具有較短加工時間的本發明的顆粒並且使磨機有較小的磨損。不認為研磨介質的材料選擇是關鍵的。氧化鋯如用氧化鎂穩定的95"/。ZrO、矽酸鋯、陶瓷、不鏽鋼、二氧化鈦、氧化鋁、用釔穩定的95°/。ZrO、玻璃研磨介質和聚合物研磨介質是示範性的研磨材料。研磨介質可以包括顆粒，其優選基本上是球狀的，例如珠粒，基本上由聚合樹脂或其它合適的材料組成。或者，研磨介質可以包括具有粘附於其上的聚合樹脂塗層的芯。聚合樹脂的密度可以為約0.8-約3.0g/cm3。通常，合適的聚合樹脂在化學和物理上是惰性的，基本上不含金屬、溶劑和單體，並具有足夠的硬度和脆性，使其能避免在研磨期間碎裂或粉碎。合適的聚合樹脂包括交聯聚苯乙烯，如用二乙烯基苯交聯的聚苯乙烯；苯乙烯共聚物；聚碳酸酯；聚縮醛，例如Delrin(E.I.duPontdeNemoursandCo.);氯乙烯聚合物和共聚物；聚氨酯；聚醯胺；聚(四氟乙烯)，例如Teflon⑧(E丄duPontdeNemoursandCo.)和其它含氟聚合物；高密度聚乙烯；聚丙烯；纖維素醚和酯，例如乙酸纖維素；聚羥基異丁烯酸酯；聚羥乙基丙烯酸酯；和含矽氧烷聚合物，例如聚矽氧烷等。聚合物可以是生物可降解的。示範性的可生物降解的聚合物包括聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、丙交酯和乙交酯的共聚物、聚酐、聚(異丁烯酸羥乙酯)、聚(亞氨基碳酸酯)、聚(N-醯基羥脯氨酸)S旨、聚(N-棕櫚醯羥脯氨酸)酯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚(原酸酯)、聚(己內酯)、和聚(磷腈)。對於可生物可:受:;產物，其可以從身體中;非出。'''、''、研磨介質優選尺寸為約0.01-約3mm。對於精細研磨來說，研磨介質的尺寸優選地為約0.02-約2mm,更優選地為約0.03-約lmm。在優選的研磨方法中，連續地製造皮質類固醇顆粒。這種方法包括將活性的皮質類固醇連續加入到研磨室中，使所述化合物與研磨介質接觸，同時在研磨室內使粒度減小，並從研磨室中連續取出活性納米顆粒o在二級加工中利用常規的分離技術，例如利用簡單過濾，經過篩網過濾器或濾網篩分等，將研磨介質與研磨過的納米顆粒皮質類固醇分離。也可以使用其它的分離技術例如離心。無菌產品製造可注射的組合物的發展要求製造無菌產品。本發明的製造方法與用於無菌混懸液的典型的已知製造方法類似。典型的無菌混懸液的製造工藝流程圖如下(介質調節)丄混配丄粒度減小丄裝瓶丄(冷凍乾燥)和/或(末端殺菌)如括號內任選步驟所示，一些加工取決於粒度減小的方法和/或殺菌的方法。例如，對於不使用介質的研磨方法，不需要介質調節。如果由於化學和/或物理不穩定性造成末端殺菌不是可行的，則可以使用無菌加工。2.使用均化的皮質類固醇粒度減小均化是一種未使用研磨介質的技術。皮質類固醇、表面穩定劑和液體(或者藥物和液體，表面穩定劑在粒度減小後加入)組成工藝物流，其被推進到工藝段中，所述工藝段在Microfluidize^中被叫為互作用腔(InteractionChamber)。待處理的產物-故引入泵中，然後4,出。Microfluidize^的起動閥將泵中的空氣排出。一旦泵中充滿產物，起動閥被關閉並且產物被推壓穿過互作用腔。互作用腔的幾何結構產生強有力的剪切、沖擊和空化作用力，這是皮質類固醇粒度減小的原因。具體地說，在互作用腔內，受壓的產物;故分成兩股物流並—皮加速到才及高的速度。所形成的射流隨後在相互作用區域中彼此互射和碰撞。所形成的產物具有^f艮細和均勻的粒度或液滴大小。Microflmdize^還提供了熱交換器以使產物冷卻。美國專利5,510,118提及了使用Microfluidize^的方法，該專利特意引入本文作為參考。3.使用沉澱的皮質類固醇粒度減小形成期望的納米顆粒皮質類固醇分散體的另一方法是通過微量沉澱。這是在一種或多種表面穩定劑和一種或多種增強膠體穩定性表面活性劑的存在下(不含任何痕量有毒溶劑或被增溶的重金屬雜質)，製備本發明組合物的納米顆粒的穩定分散體的方法。所述方法例如包括(1)在混合的同時，在合適的溶劑中溶解本發明的皮質類固醇組合物；(2)在混合的同時，將步驟(1)的製劑添加到含至少一表面穩定劑的溶液中而形成透明溶液；和(3)在混合的同時，使用合適的非溶劑將步驟(2)的製劑沉澱。該方法之後可以是，通過藉助傳統方法透滲析或滲濾和濃縮分散體，除去任何所形成的鹽，如果存在的話。所形成的納米顆粒皮質類固醇組合物可與至少一抗組胺藥結合併然後用於液體霧化器中或者被加工以形成用於DPI或pMDI的乾燥粉末。4.非水不加壓研磨體系在非水不加壓研磨體系中，非水液體被用作溼研磨介質以製備納米顆粒皮質類固醇組合物，所述非水液體的蒸氣壓在室溫下為約latm或更少並且在所述非水液體中納米顆粒皮質類固醇組合物基本上是不可溶的。在該方法中，在非水介質中研磨含皮質類固醇和表面穩定劑的漿液以形成納米顆粒皮質類固醇組合物。合適的非水介質的實例包括乙醇、三氯單氟甲烷、(CFC-ll)、和二氯四氟乙烷(CFC-114)。使用CFC-ll的優點在於它可以在僅稍冷室溫下進行處理，而CFC-114要求更加受控的條件以避免蒸發。當研磨完成後，可以除去液體介質並且在真空或加熱下將其回收，得到乾燥的納米顆粒皮質類固醇組合物。然後可以將乾燥納米顆粒皮質類固醇組合物裝入合適的容器中，並且填充最終的推進劑。示範性的最終產品推進劑，其理想地不包含氯化烴，包括HFA-134a(四氟乙烷)和HFA-227(七氟丙烷)。雖然出於環境的原因，非氯化推進劑可能是優選的，但是在本發明的這方面中，也可以使用氯化推進劑。5.非水加壓研磨體系在非水加壓研磨體系中，非水液體介質^皮用於研磨過程中以製備納米顆粒皮質類固醇組合物，所述非水液體介質的蒸氣壓在室溫下明顯大於latm。如果研磨介質是合適的卣化烴推進劑，所得的納米顆粒皮質類固醇分散體可以被直接裝入合適的pMDI容器(添加至少一抗組胺藥之後)。或者，研磨介質可以被除去並且在真空下或者加熱進行回收以獲得含納米顆粒皮質類固醇組合物的乾燥組合物。在添加至少一抗組胺藥以備pMDI使用。6.製備氣溶膠製劑的方法用於氣溶膠給藥的本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物可以例如通過以下方式製備(1)使本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物的水分散體霧化，其中本發明的組合物包含至少一抗組胺藥、至少一納米顆粒皮質類固醇和至少一表面穩定劑，其中納米顆粒皮質類固醇通過研磨、均化、沉澱或超臨界流體粒子生成技術而獲得；(2)使本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物的聚集體的乾燥粉末氣溶膠化，所述組合物包含至少一抗組胺藥、至少一納米顆粒皮質類固醇和至少一表面穩定劑(所述氣溶膠化組合物還可以包含稀釋劑)，其中納米顆粒皮質類固醇通過研磨、均化、沉澱或超臨界流體粒子生成技術而獲得；或者(3)使本發明組合物的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇聚集體的懸浮體在非水推進劑中氣溶膠化，其中本發明的組合物包含至少一抗組胺藥、至少一納米顆粒皮質類固醇和至少一表面穩定劑，其中納米顆粒皮質類固醇通過研磨、均化、沉澱或超臨界流體粒子生成技術而獲得。本發明納米顆粒組合物和表面穩定劑的聚集體，其還可以包括稀釋劑，能夠在不加壓或者加壓非水體系中製備。濃縮氣溶膠製劑也可以通過這種方法製備。7.噴霧乾燥的粉末氣溶膠製劑噴霧乾燥是在液體介質中使粒度減小之後用於獲得含納米顆粒皮質類固醇顆粒的粉末的方法。通常，當液體介質的蒸氣壓在室溫下小於約latm時，使用噴霧乾燥。噴霧-乾燥器是用於液體蒸發和粉末收集的裝置。液體樣品，溶液或懸浮體，被裝入噴霧嘴中。嘴部形成直徑為約20-約100pm的樣品液滴，其然後由載氣運輸至乾燥室中。載氣溫度通常為約80-約200°C。液滴經快速液體蒸發，留下千燥顆粒，其收集於旋風分離器設備下的特別的儲存器中。如果液體樣品由納米顆粒皮質類固醇和至少一表面穩定劑的水分散體組成，那麼所收集的產物將由納米顆粒皮質類固醇和表面穩定劑的球狀聚集體組成。如果液體樣品包括納米顆粒皮質類固醇和表面穩定劑的水分散體，其中惰性稀釋劑材料被溶解(如乳糖或甘露醇)，那麼所收集的產物將由包含包埋的納米顆粒皮質類固醇組合物的稀釋劑(例如乳糖或甘露醇)顆粒組成。在噴霧乾燥之前、之中或之後，可以將至少一抗組胺藥添加到納米顆粒皮質類固醇分散體中。所收集的產物的最終大小能夠被控制並且取決於液體樣品中的納米顆粒皮質類固醇組合物、抗組胺藥、和/或稀釋劑的濃度以及噴霧乾燥器嘴部所產生的液滴大小。對於下肺部輸送來說，期望的是所收集的產物的大小為直徑小於約2微米，對於輸送至導向氣道來說，期望的是所收集的產物的大小為直徑是約2-約6微米，對於鼻部輸送來說，優選的是所收集的產物的大小是約5-約100pm。所收集的產物可然後用於常規的DPIs以便肺部或鼻部輸送，分散於推進劑中以便用於pMDIs中，或者顆粒可在水中重構以便用於霧化器中。在有些情況下，可能期望的是將惰性載體添加到噴霧乾燥的材料中以改善最終產物的計量性能。這可能特別是當噴霧乾燥粉末是微細的(小於約5微米)或者當預定劑量是極小的(由此，劑量計量變得困難)時候的情形。通常，所述載體顆粒(亦稱增量劑)太大以致不能輸送至肺部以及簡單地塞滿口腔和咽喉，並被吞咽。所述載體典型地由糖如乳糖、甘露醇或海藻糖組成。其它惰性物質，包括多糖和纖維素質，也可用作載體。含本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物的噴霧乾燥的粉末可用於常規的DPIs中，分散在推進劑中以便用於pMDIs中，或者在液體介質中重構以便與霧化器一起使用。8.冷凍乾燥的納米顆粒組合物對於通過加熱(如熔點低的，即約70-約150°C)而變性或失穩的本發明組合物或例如生物品來說，升華相比於蒸發來說是優選的，以便獲得乾燥粉末抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物。這是因為升華避免了與噴霧乾燥有關的高加工溫度。另外，升華，亦稱冷凍乾燥或凍幹，可以增加本發明組合物的存放穩定性，特別是對於生物製品來說。冷凍乾燥的顆粒還可被重構並用於霧化器中。冷凍乾燥的本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物的聚集體可以在DPIs和pMDIs中與千燥粉末中間物摻混或者單獨使用以便鼻部或者肺部輸送。升華包括冷凍產物並且使樣品經受高真空條件。這使得所形成的冰從固態直接轉化為蒸氣態。所述方法是高效率的，因此相比於噴霧乾燥，提供了更大的收率。所得的冷凍乾燥產物包括本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物。本發明組合物通常以聚集體狀態存在，並且在DPIs或pMDIs中可單獨用於吸入(肺部或者鼻部)，與稀釋劑材料(乳糖、甘露醇等)聯用，或者重構以用於霧化器。F.治療方法
技術領域：
：本發明的又一個方面提供了一種使用本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物治療哺乳動物(包括人在內)的方法，以便預防或治療與呼吸有關的疾病如哞喘，肺氣腫，呼吸窘迫症候群，慢性支氣管炎，嚢性纖維化，慢性阻塞性肺病，器官移植排斥，結核及其他肺部感染，黴菌感染，與獲得性免疫缺損綜合症、腫瘤和抗嘔吐藥、止痛藥、心血管藥等的系統給藥有關的呼吸道疾病。所述製劑和方法產生了改善的所施用本發明組合物對肺部和鼻部表面區域的覆蓋。所述方法包括通過任何合適的方法向受試者施用治療有效量的本發明的抗組胺藥/納米顆粒皮質類固醇組合物的步驟。在本發明的一種實施方案中，本發明的組合物是通過氣溶膠劑型施用的。本發明的氣溶膠，含水的和乾燥粉末的，特別有用於治療與呼吸有關的疾病如哞喘，肺氣腫，呼吸窘迫症候群，慢性支氣管炎，嚢性纖維化，慢性阻塞性肺病，器官移植排斥，結核及其他肺部感染，黴菌感染，與獲得性免疫缺損綜合症、腫瘤和抗嘔吐藥、止痛藥、心血管藥等的系統給藥有關的呼吸道疾病。所述製劑和方法產生了改善的所施用本發明組合物對肺部和鼻部表面區域的覆蓋。本領域普通技術將會理解的是有效量的抗組胺藥和皮質類固醇可以憑經驗確定，並且能以純的形式或者(當這樣的形式存在時)以藥用可接受的鹽、酯或前體藥物形式加以利用。因此，所選的劑量水平取決於期望的治療效果、施用途徑、所施用的抗組胺藥和皮質類固醇的效力、期望的治療時間持續時間以及其它因素。劑量單元組合物可以含有可用來構成日劑量的其約數的量。然而應該理解，對於任何特定的患者，具體的劑量水平將取決於多種因素要實現的細胞或生理響應的類型和程度；使用的具體藥物或組合物的活性；使用的具體藥物或組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；施用時間、施用途徑和藥物的排洩速度；治療的持續時間；與具體藥劑聯合或同時使用的藥物；以及醫學領域中熟知的類似因素。給出以下實施例用以說明本發明。然而應該理解，本發明的精神和範圍不限於這些實施例中描述的具體條件或細節，而只應受下述權利要求的範圍的限制。本文中給出的所有參考文獻，包括美國專利，都特別引入作為參考。全部製劑組分是商業獲得的。光散射粒度測量是在HoribaLA-910雷射散射粒度分布分析器(HoribaInstruments,Inc.,Irvine,CA)上進行的。粒度分布數據基於體積統計學。實施例1該實施例的目的是製備曲安奈德的納米顆粒製劑。曲安奈德藥物物質(1.12g)(PMRS)與8.95g的5%羥丙基曱基纖維素(HPMC)溶液(Pharmacoat603;Shin-Etsu)、0.24g的5%多庫酯納溶液和12.08g的無菌注射水USP相結合。粗漿液在NanoMill-01機器(美國專利6,431,478;ElanDrugDelivery(KingofPrussia,PA))中在1333rpm下研磨60分鐘(89%介質負荷)，所述NanoMill-Ol機器配備有50mL的腔室並且含有0.5mm的交聯聚苯乙烯研磨介質(PolyMill-500;DowChemical)。在加工期間，冷卻水(大約5°C)在研磨室的封套中循環。所獲得的分散體的最終組成是5%曲安奈德、2%HPMC和0.05%多庫酯納(全部值基於w/w)。所得分散體的平均曲安奈德粒度為294nm,D50為282nm,D90為407nm,D95為457nm。在l分鐘的聲處理後，分散體的平均曲安奈德粒度為292nm，D50為281nm,D90為401nm,D95為446nm。聲處理後的類似的粒度測量表明不存在曲安奈德的聚集體。這種聚集體是不希望的。該實施例證明了納米顆粒曲安奈德組合物的成功製備，因為所得的D50曲安奈德粒度小於2微米。實施例2該實施例的目的是製備布地奈德的納米顆粒製劑。布地奈德藥物物質(l.llg)(S證Pharmaceuticals,Inc.)與0.13g的聚山梨酯80和21.40g的無菌注射水USP結合。粗漿液在NanoMill-01機器中在1333rpm下研磨60分鐘(89%介質負荷)，所述NanoMill-01機器配備有50mL的腔室並且含有0.5mm的交聯聚苯乙烯研磨介質(PolyMill-500;DowChemical)。在加工期間,冷卻水(大約5。C)在研磨室的封套中循環。所獲得的分散體的最終組成是5%曲安奈德、0.5聚山梨酯80(全部值基於w/w)。所得分散體的平均布地奈德粒度為287nm,D50為277nm，D90為389nm,D95為437nm。在l分鐘的聲處理後，分散體的平均布地奈德粒度為327nm,D50為318nm，D90為421nm,D95為458nm。聲處理後的類似的粒度測量表明不存在布地奈德的聚集體。這種聚集，，不希望的:—、、-、、、D50布地奈德粒度小於2微米。實施例3該實施例的目的是製備丙酸氟替卡松的納米顆粒製劑。丙酸氟替卡松藥物物質(1.12g)(DeyLaboratories,Inc.)與8.95g的5%聚維酮溶液(PlasdoneK29-32;ISP)、0.23g的5°/。十二烷基硫酸鈉溶液和12.09g的無菌注射水USP相結合。粗漿液在NanoMill-01機器中在1333rpm下研磨60分鐘(89%介質負荷)，所述NanoMill-01機器配備有50mL的腔室並且含有0.5mm的交聯聚苯乙烯研磨介質(PolyMill-500;DowChemical)。在加工期間，冷卻水(大約5°C)在研磨室的封套中循環。所獲得的分散體的最終組成是5%丙酸氟替卡松、2%聚維酮K29-32和0,05%十二烷基硫酸鈉(全部值基於w/w)。所得分散體的平均丙酸氟替卡松粒度為150nm,D50為134nm,D90為251nm,D95為298nm。在l分鐘的聲處理後，分散體的平均丙酸氟替卡松粒度為165nm,D50為151nm，D90為253nm,D95為291nm。聲處理後的類似的粒度測量表明不存在丙酸氟替卡松的聚集體。這種聚集體是不希望的。該實施例證明了納米顆粒丙酸氟替卡松組合物的成功製備，因為所得的D50丙酸氟替卡松粒度小於2微米。該實施例的目的是製備並且表徵含納米顆粒皮質類固醇和抗組胺藥的組合物。納米顆粒曲安奈德(0.40g;實施例1)與1.25%鹽酸氮萆斯汀溶液(1.60g)結合，獲得2.00g含1%曲安奈德和1%鹽酸氮簞斯汀的樣品(全部值w/w)。在皮質類固醇和抗組胺藥結合後，測量皮質類固醇的粒度。曲安奈德的初始平均粒度為577nm,D50為350nm,D90為1263nm,D95為1811nm。在1分鐘的聲處理後，曲安奈德納米顆粒的平均大小為425nm,D50為333nm,D90為748nm,D95為1034nm。該實施例證明了含納米顆粒皮質類固醇和抗組胺藥的組合物的成功製備，因為兩種活性劑結合後，納米顆粒皮質類固醇保持了小於2微米的D50粒度。該實施例的目的是製備並且表徵含納米顆粒皮質類固醇和抗組胺藥的製劑。納米顆粒曲安奈德(0.40g;實施例1)與1.25%鹽酸氮罩斯汀溶液(0.16g)和水(1.44g)結合，獲得2.00g含1%曲安奈德和0.1%鹽酸氮實施例4實施例在皮質類固醇和抗組胺藥結合後，測量皮質類固醇的粒度。曲安奈德的初始平均粒度為990nm，D50為312nm,D90為834nm,D95為6527nm。在1分鐘的聲處理後，曲安奈德納米顆粒的平均大小為309nm,D50為295nm,D90為433nm,D95為490nm。聲處理後的類似的粒度測量表明不存在丙酸氟替卡松的聚集體。這種聚集體是不希望的。該實施例證明了含納米顆粒皮質類固醇和抗組胺藥的組合物的成功製備，因為兩種活性劑結合後，納米顆粒皮質類固醇保持了小於2微米的D50粒度。然而，這種製劑不如實施例4中所給出的製劑一樣優選，因為在聲處理前D90粒度為6527,聲處理1分鐘後，D90粒度為490nm,表明在該組合物中存在若干曲安奈德的聚集體。實施例6該實施例的目的是製備並且表徵含納米顆粒皮質類固醇和抗組胺藥的製劑。納米顆粒曲安奈德(O.lOg;實施例1)與1.25%鹽酸氮簞斯汀溶液(4.00g)和水(0.90g)結合，獲得5.00g含0.1。/o曲安奈德和1%鹽酸氮簞斯汀的樣品(全部值w/w)。在皮質類固醇和抗組胺藥結合後，測量皮質類固醇的粒度。初始的平均曲安奈德粒度為158,669nm，D50為129,570nm,D90為363,714nm,D95為436,656nm。在1分鐘的聲處理後，曲安奈德納米顆粒的平均大小為642nm,D50為318nm,D90為618nm,D95為2132nm。聲處理後的類似的粒度測量表明不存在丙酸氟替卡松的聚集體。這種聚集體是不希望的。由於在聲處理前所得組合物包括D50粒度大於約2微米的皮質類固醇組合物，這種以所用的皮質類固醇和抗組胺藥的濃度的抗組胺藥和納米顆粒皮質類固醇的特定結合是不成功的。實施例7該實施例的目的是製備並且表徵含納米顆粒皮質類固醇和抗組胺藥的製劑。納米顆粒曲安奈德(0.10g;實施例1)與1.25%鹽酸氮罩斯汀溶液(0.40g)和水(4.50g)結合，獲得5.00g含0.1。/。曲安奈德和0.1%鹽酸氮簟斯汀的樣品(全部值w/w)。在皮質類固醇和抗組胺藥結合後，測量皮質類固醇的粒度。初始的平均曲安奈德粒度為56,732nm,D50為10,634nm,D90為175,996nm,D95為233，293nm。在l分鐘的聲處理後，曲安奈德納米顆粒的平均大小為599nm,D50為307nm,D90為550nm,D95為1277nm。由於在聲處理前所得組合物包括D50粒度大於約2微米的皮質類固醇組合物，這種以所用的皮質類固醇和抗組胺藥的濃度的抗組胺藥和納米顆粒皮質類固醇的特定結合是不成功的。實施例8該實施例的目的是製備並且表徵含納米顆粒皮質類固醇和抗組胺藥的製劑。納米顆粒布地奈德(0.40g;實施例2)與1.25%鹽酸氮萆斯汀溶液(1.60g)結合，獲得2.00g含1%布地奈德和1%鹽酸氮簞斯汀的樣品(全部值w/w)。在皮質類固醇和抗組胺藥結合後，測量皮質類固醇的粒度。初始的平均布地奈德粒度為306nm,D50為292nm,D90為427nm,D95為482nm。在1分鐘的聲處理後，布地奈德顆粒的平均大小為292nm,D50為280nm,D90為401nm,D95為446nm。該實施例證明了含納米顆粒皮質類固醇和抗組胺藥的組合物的成功製備，因為兩種活性劑結合後，納米顆粒皮質類固醇保持了小於2微米的D50粒度。實施例9該實施例的目的是製備並且表徵含納米顆粒皮質類固醇和抗組胺藥的製劑。納米顆粒布地奈德(0.40g;實施例2)與1.25%鹽酸氮簟斯汀溶液(0.16g)和水(1.44g)結合，獲得2.00g含1%布地奈德和0.1%鹽酸氮萆斯汀的樣品(全部值w/w)。在皮質類固醇和抗組胺藥結合後，測量皮質類固醇的粒度。初始的平均布地奈德粒度為291nm,D50為279nm，D90為398nm,D95為443nm。在1分鐘的聲處理後，布地奈德納米顆粒的平均大小為286nm，D50為276nm,D90為387nm，D95為435nm。該實施例證明了含納米顆粒皮質類固醇和抗組胺藥的組合物的成功製備，因為兩種活性劑結合後，納米顆粒皮質類固醇保持了小於2微米的D50粒度。實施例10該實施例的目的是製備並且表徵含納米顆粒皮質類固醇和抗組胺藥的製劑。納米顆粒布地奈德(O.lOg;實施例2)與1.25%鹽酸氮萆斯汀溶液(4.00g)和水(0.90g)結合，獲得5.00g含0.1Q/。布地奈德和1%鹽酸氮萆斯汀的樣品(全部值w/w)。在皮質類固醇和抗組胺藥結合後，測量皮質類固醇的粒度。初始的平均布地奈德粒度為116,502nm,D50為122,099nm,D90為185,497nm,D95為209,080nm。在l分鐘的聲處理後，布地奈德納米顆粒的平均大小為303nm,D50為289nm,D90為422nm,D95為477nm。醇組合物，這種以所用的皮質類固醇和抗組胺藥的濃度的抗組胺藥和納米顆粒皮質類固醇的特定結合是不成功的。實施例11該實施例的目的是製備並且表徵含納米顆粒皮質類固醇和抗組胺藥的製劑。納米顆粒布地奈德(0.10g;實施例2)與1.25%鹽酸氮罩斯汀溶液(0.40g)和水(4.50g)結合，獲得5.00g含0.1。/。布地奈德和0.1%鹽酸氮蕈斯汀的樣品(全部值w/w)。在皮質類固醇和抗組胺藥結合後，測量皮質類固醇的粒度。初始的平均布地奈德粒度為308nm,D50為294nm,D90為430nm，D95為486nm。在1分鐘的聲處理後，布地奈德納米顆粒的平均大小為307nm,D50為294nm,D90為428nm,D95為482nm。該實施例證明了含納米顆粒皮質類固醇和抗組胺藥的組合物的成功製備，因為兩種活性劑結合後，納米顆粒皮質類固醇保持了小於2微米的D50粒度(在聲處理之前和之後)。實施例12該實施例的目的是製備並且表徵含納米顆粒皮質類固醇和抗組胺藥的製劑。納米顆粒丙酸氟替卡松(0.40g;實施例3)與1.25%鹽酸氮罩斯汀溶液(1.60g)結合，獲得2.00g含1%丙酸氟替卡松和1%鹽酸氮萆斯汀的樣品(全部值W/W)。在皮質類固醇和抗組胺藥結合後，測量皮質類固醇的粒度。初始的平均丙酸氟替卡松粒度為2024nm,D50為1166nm,D90為5086nm，D95為6360nm。在l分鐘的聲處理後，丙酸氟替卡松納米顆粒的平均大小為1996nm,D50為958nm，D90為5136nm,D95為6475nm。由於在聲處理前所得組合物包括D50粒度大於約2微米的皮質類固醇組合物，這種以所用的皮質類固醇和抗組胺藥的濃度的抗組胺藥和納米顆粒皮質類固醇的特定結合是不成功的。實施例13該實施例的目的是製備並且表徵含納米顆粒皮質類固醇和抗組胺藥的製劑。納米顆粒丙酸氟替卡松(0.40g;實施例3)與1.25%鹽酸氮罩斯汀溶液(0.16g)和水(1.44g)結合，獲得2.00g含1%丙酸氟替卡松和0.1%鹽酸氮萆斯汀的樣品(全部值w/w)。在皮質類固醇和抗組胺藥結合後，測量皮質類固醇的粒度。初始的平均丙酸氟替卡松粒度為549nm,D50為287nm,D90為422nm,D95為552nm。在l分鐘的聲處理後，丙酸氟替卡松納米顆粒的平均大小為217nm,D50為210nm,D90為323nm,D95為362nm。該實施例證明了含納米顆粒皮質類固醇和抗組胺藥的組合物的成功製備，因為兩種活性劑結合後，納米顆粒皮質類固醇保持了小於2微米的D50粒度(在聲處理之前和之後)。實施例14該實施例的目的是製備並且表徵含納米顆粒皮質類固醇和抗組胺藥的製劑。納米顆粒丙酸氟替卡松(0.10g;實施例3)與1.25%鹽酸氮萆斯汀溶液(4.00g)和水(0.90g)結合，獲得5.00g含0.1。/。丙酸氟替卡松和1%鹽酸氮簞斯汀的樣品(全部值w/w)。在皮質類固醇和抗組胺藥結合後，測量皮質類固醇的粒度。初始的平均丙酸氟替卡松粒度為177nm,D50為165nm,D90為270nm，D95為306nm。在1分鐘的聲處理後，丙酸氟替卡松納米顆粒的平均大小為177nm,D50為165nm,D90為271nm,D95為307nm。該實施例證明了含納米顆粒皮質類固醇和抗組胺藥的組合物的成功製備，因為兩種活性劑結合後，納米顆粒皮質類固醇保持了小於2微米的D50粒度(在聲處理之前和之後)。實施例15該實施例的目的是製備並且表徵含納米顆粒皮質類固醇和抗組胺藥的製劑。納米顆粒丙酸氟替卡松(O.lOg;實施例3)與1.25%鹽酸氮萆斯汀溶液(0.40g)和水(4.50g)結合，獲得5.00g含0.1%丙酸氟替卡松和0.1%鹽酸氮萆斯汀的樣品(全部值w/w)。在皮質類固醇和抗組胺藥結合後，測量皮質類固醇的粒度。初始的平均丙酸氟替卡+A粒度為1298nm,D50為340nm，D90為3752nm，D95為5026nm。在1分鐘的聲處理後，丙酸氟替卡^^納米顆粒的平均大小為1355nm,D50為380nm,D90為3769nm,D95為4957nm。該實施例證明了含納米顆粒皮質類固醇和抗組胺藥的組合物的成功製備，因為兩種活性劑結合後，納米顆粒皮質類固醇保持了小於2微米的D50粒度(在聲處理之前和之後)。氺*承承對於本領域技術人員來說，顯而易見的是在不背離本發明的精神或範圍的條件下，可以對本發明的方法和組合物進行許多改進和變化。因而，如果本發明的改進和變化落入所附權利要求以及其等同物的範圍內，本發明意圖涵蓋這些改進和變化。權利要求1.一種組合物，其包括(a)至少一抗組胺藥；(b)至少一有效平均粒度小於約2000nm的皮質類固醇；和(c)至少一皮質類固醇。2.權利要求1的組合物，其中抗組胺藥選自鹽酸氮萆斯汀、馬來酸氯苯那敏、氯雷他定、阿司咪唑、雙氯芬酸、特非那定、馬來酸溴苯那敏、piperoxam、乙二胺藥物、乙醇胺藥物、烷基胺藥物、艱。秦藥物、三環藥物、阿伐斯汀、阿司咪唑、西替利嗪、氯雷他定、咪唑斯汀、特非那定、氮簟斯汀、左卡巴斯汀、奧洛他定、左西替利。秦、地氯雷他定、非索非那定、色甘酸鹽、奈多羅米、西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、噻普醯胺、clobenpropit、英普咪定、其鹽、前體藥物、酯和組合。3.權利要求2的組合物，其中抗組胺藥選自美吡拉敏(吡拉明)、安他唑啉、苯海拉明、卡比沙明、多西拉敏、氯馬斯汀、茶苯海明、非尼4立每丈、chlorenamine(氣笨刃卩壽丈)、dexchlorphenamine、；臭笨刃卩每文、曲普利啶、賽克力嗪、羥嗪、美克洛嗪、異丙嗪、阿利馬嗪(異丁嗪)、賽庚啶、阿扎他定、其鹽、前體藥物、酯和組合。4.權利要求1-3中任一項的組合物，其中皮質類固醇選自氟替卡松、丙酸氟替卡松、布地奈德、曲安西龍、曲安奈德、莫米松、氟尼縮松、氟尼縮松半水合物、地塞米松、triamincinolone、倍氯米松、雙丙酸倍氯米松、氟輕鬆、醋酸氟輕鬆、倍他米松、莫米松、糠酸莫米松一水合物、可的松、氫化可的松、甲潑尼龍、潑尼松龍、潑尼松和其組合。5.權利要求1-4中任一項的組合物，其中皮質類固醇的粒度選自小於約1900nm,小於約1800nm，小於約1700nm,小於約1600nm,小於約1500nm,小於約1400nm,小於約1300nm，小於約1200nm,小於約1100nm,小於約1000nm，小於約900nm,小於約800nm，小於約700nm,小於約650nm,小於約600nm，小於約550nm,小於約500nm，小於約450nm，小於約400nm,小於約350nm,小於約300nm,小於約250nm,小於約200nm，小於約150nm,小於約100nm,小於約75nm或小於約50nm。6.權利要求1-5中任一項的組合物，其中抗組胺藥的量為約0.1-約10wt%。7.權利要求1-6中任一項的組合物，其中皮質類固醇的量為約0.01-約10wt%。8.權利要求1-7中任一項的組合物，其包含濃度選自約10mg/mL或以上，約100mg/mL或以上，約200mg/mL或以上，約400mg/mL或以上和約600mg/mL的抗組胺藥。9.權利要求1-8中任一項的組合物，其包含濃度選自約10mg/mL或以上，約100mg/mL或以上，約200mg/mL或以上，約400mg/mL或以上和約600mg/mL的皮質類固醇。10.權利要求1-9中任一項的組合物，其中組合物被配製成氣溶膠，並且(a)抗組胺藥的量為約O.l-約10wt%;(b)皮質類固醇的量可為約0.01-約10wt%;或者(c)(a)和(b)的組合。11.權利要求1-10中任一項的組合物，其被配製成氣溶膠劑型，其中氣溶膠由含權利要求1組合物的液滴的液體分散體形成，並且所述液滴的總氣體動力學中位數直徑選自小於或等於100微米，約30-約60微米，約0.1-約10微米，約2-約6微米，和小於約2微米。12.權利要求11的氣溶膠組合物，其中氣溶膠的基本上全部的液體分散體液滴包括(i)至少一抗組胺藥顆粒、(ii)至少一納米顆粒皮質類固醇顆粒、或(iii)至少一抗組胺藥顆粒和至少一納米顆粒皮質類固醇顆粒。13.權利要求1-12中任一項的組合物，其被配製成含水氣溶膠，其中抗組胺藥的存在量為約0.05mg/mL至高達約600mg/mL並且皮質類固醇的存在量為約0.05mg/mL至高達約600mg/mL。14.權利要求1-10中任一項的組合物，其被配製成氣溶膠劑型，其中氣溶膠由權利要求1組合物的聚集體的乾燥粉末形成，並且所述聚集體的總氣體動力學中位數直徑選自小於或等於100微米，約30-約60微米，約0.1-約10微米，約2-約6微米，和小於約2微米。15.權利要求1-10或14中任一項的組合物，其被配製成乾燥粉末，其中抗組胺藥的存在量為約0.05mg/g至約990mg/g並且皮質類固醇的存在量為約0.05mg/g至約990mg/g。16.權利要求15的組合物，其中乾燥粉末的基本上全部的聚集體包括(i)至少一抗組胺藥顆粒、(ii)至少一納米顆粒皮質類固醇顆粒、或(iii)至少一抗組胺藥顆粒和至少一納米顆粒皮質類固醇顆粒。17.權利要求1-16中任一項的組合物，其被配製成氣溶膠劑型，其中所述組合物適於在約15秒或更短時間內以氣溶膠施用所述抗組胺藥和納米顆粒皮質類固醇劑量。18.權利要求1-17中任一項的組合物，其被配製成氣溶膠劑型，所述組合物還包括推進劑，所述推進劑從多劑量吸入器施用。19.權利要求1-18中任一項的組合物，其中所述組合物被配製成用於選自以下方式的施用經口服、肺、耳、直腸、眼、眼科、結腸、腸胃外、池內、陰道內、靜脈內、腹膜內、局部、頰含、鼻和外用方式施用。20.權利要求1-19中任一項的組合物，其中該組合物還包含一種或多種藥用可接受的賦形劑、載體或者其組合。21.權利要求1-20中任一項的組合物，其中所述表面穩定劑選自非離子表面穩定劑、陰離子表面穩定劑、陽離子表面穩定劑、兩性離子表面穩定劑和離子表面穩定劑。22.權利要求1-21中任一項的組合物，其中所述至少一表面穩定劑選自十六烷基氯化吡啶餘;、明膠、酪蛋白、磷脂、葡聚糖、甘油、阿拉伯樹膠、膽固醇、黃蓍膠、硬脂酸、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、十六醇十八醇混合物、聚西託醇乳化蠟、失水山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇、十二烷基三曱基溴化銨、聚氧乙烯硬脂酸酯、膠體二氧化矽、磷酸鹽/酯、十二烷基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈣、羥丙基纖維素、羥丙曱纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、鄰苯二曱酸羥丙曱纖維素、非晶纖維素、矽酸鋁鎂、三乙醇胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、4-(l，l,3,3-四曱基丁基)苯酚與環氧乙烷和甲醛的聚合物、泊洛沙姆；poloxamines、帶電的磷脂、磺基琥珀酸二辛酯、鈉磺基琥珀酸的二烷基酯、十二烷基硫酸鈉、烷基芳基聚醚磺酸酯、蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物、對異壬基苯氧基聚(縮水甘油)、癸醯-N-曱基葡糖醯胺；正癸基p-D-吡喃葡糖苷；正癸基(3-D-吡喃麥芽糖苷；正十二烷基p-D-吡喃葡糖苷；正十二烷基P-D-麥芽糖苷；庚醯-N-曱基葡糖醯胺；正庚基-P-D-p比喃葡糖苷；正庚基(3-D-硫代葡糖苷；正己基卩-D-吡喃葡糖苷；壬醯-N-曱基葡糖醯胺；正壬基p-D-吡喃葡糖苷；辛醯-N-曱基葡糖醯胺；正辛基-卩-D-p比喃葡糖苷；辛基卩-D-硫代吡喃葡糖苷；溶菌酶、PEG-磷脂、PEG-膽固醇、PEG-膽固醇衍生物、PEG-維生素A、PEG-維生素E、乙酸乙烯酯與乙烯基吡咯烷酮的無規共聚物、溶菌酶、陽離子型聚合物、陽離子型生物聚合物、陽離子型多糖、陽離子型纖維素質、陽離子型藻酸鹽、陽離子型非聚合化合物、陽離子型磷脂、陽離子型脂質、聚異丁烯酸曱酯三甲基溴化銨、鋶化合物、聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲氨基乙基異丁烯酸酯硫酸二曱酯、十六烷基三甲基溴化銨、錛化合物、季銨化合物、千基二(2-氯乙基)乙基溴化銨、椰油三甲基氯化銨、椰油三甲基溴化銨、椰油甲基二羥乙基氯化銨、椰油甲基二羥乙基溴化銨、癸基三乙基氯化銨、癸基二曱基羥乙基氯化銨、癸基二曱基羥乙基氯化溴化銨、dw5二曱基羥乙基氯化銨、C!W5二甲基羥乙基氯化溴化銨、椰油二曱基羥乙基氯化銨、椰油二甲基羥乙基溴化銨、十四烷基三曱基曱硫酸銨、月桂基二曱基千基氯化銨、月桂基二曱基千基溴化銨、月桂基二曱基(氧乙烯基)4氯化銨、月桂基二甲基(氧乙烯基)4溴化銨、N-烷基(dw8)二甲基苄基氯化銨、N-烷基(C^8)二甲基苄基氯化銨、N-十四烷基二曱基千基氯化銨一水合物、二甲基二癸基氯化銨、N-烷基和(。12_14)二甲基1-萘基甲基氯化銨、三甲基卣化銨、烷基三甲基銨鹽、二烷基二甲基銨鹽、月桂基三曱基氯化銨、乙氧基化烷基醯胺基烷基二烷基銨鹽、乙氧基化三烷基銨鹽、二烷基苯二烷基氯化銨、N-二癸基二甲基氯化銨、N-十四烷基二甲基節基氯化銨一水合物、N-烷基(dw4)二曱基l-萘基曱基氯化銨、十二烷基二曱基苄基氯化銨、二烷基苯烷基氯化銨、月桂基三甲基氯化銨、烷基苄基曱基氯化銨、烷基千基二曱基溴化銨、C!2三甲基溴化銨、C!5三曱基溴化銨、C口三甲基溴化銨、十二烷基爺基三乙基氯化銨、聚二烯丙基二甲基氯化銨、二甲基氯化銨、烷基二甲基面化銨、三(十六烷基)甲基氯化銨、癸基三曱基溴化銨、十二烷基三乙基溴化銨、十四烷基三曱基溴化銨、甲基三辛基氯化銨、四丁基溴化銨、節基三甲基溴化銨、膽鹼酯、苯扎氯銨、司拉氯銨類化合物、十六烷基溴化吡啶銪、十六烷基氯化吡啶錯、季銨化的聚氧乙基烷基銨的卣化物鹽、烷基吡咬4翁鹽；胺、胺鹽、氧化胺、imideazolinium鹽、質子化的季型丙烯醯胺、曱基化的季型聚合物和陽離子型瓜爾膠。23.權利要求1-22中任一項的組合物用於製造藥物的用途。24.權利要求23的用途，其中該藥物可用於治療鼻部、肺部或眼部病症。25.—種製備抗組胺藥和納米顆粒皮質類固醇組合物的方法，包括(a)使至少一種皮質類固醇的顆粒與至少一表面穩定劑在一定條件下接觸一定時間，所述條件和時間使得足以提供有效平均粒度小於約2000nm的納米顆粒皮質類固醇組合物；和(b)向該組合物添加至少一抗組胺藥，其中在添加抗組胺藥後，皮質類固醇保持了小於約2000nm的有效平均粒度。26.權利要求25的方法，其中所述接觸包括研磨、均化、沉澱或超臨界流體加工。全文摘要描述了含納米顆粒皮質類固醇和抗組胺藥的組合物。所述組合物可用於預防和長期治療成人和兒科患者的哮喘以及緩解成人和兒科患者的變應性結膜炎、季節性變應性鼻炎的症狀。在單一製劑中將抗組胺藥與納米顆粒皮質類固醇結合導致功效改善。文檔編號A61K9/16GK101180038SQ200680017960公開日2008年5月14日申請日期2006年3月23日優先權日2005年3月23日發明者C·F·維爾茨,G·利弗西奇,H·W·博施,S·詹金斯申請人:伊蘭製藥國際有限公司