新型蛋白酶體激活性抗衰老肽及含有所述肽的組合物的製作方法

2023-09-22 10:52:00 1

專利名稱：新型蛋白酶體激活性抗衰老肽及含有所述肽的組合物的製作方法
新型蛋白酶體激活性抗衰老肽及含有所述肽的組合物本發明涉及抗衰老有效物質(actifs anti-age)的領域以及特別是其在化妝品
中的應用。更具體地，本發明涉及下述通式(I)的肽化合物R1-X1-X2-Asp-Cys-Arg-X3-X4- (AA) p-R2以及其在化妝品和/或藥物中的應用以防止和/或矯正衰老和光衰老對皮膚和角質附件(phar^res)的作用並保護皮膚免於UV輻射的侵害。衰老相應於從特定年齡改變生物體的結構和功能的所有生理和心理過程。可以區分出兩種類型的衰老，第一內在衰老，和第二種外在衰老。內在衰老是由於疲勞和應激以及激素變化如懷孕等狀態期間所發生的遺傳因素和生化修飾所致。外在衰老是由於生物體在其終生所經受的環境因素如汙染、日光、疾病等所致。衰老是緩慢漸進的過程，其通過不同方式影響生物體的所有細胞並以不同方式顯現。例如，在皮膚水平，皮膚的外觀被各種類型的內部或外部侵害所改變，繼而可出現皺紋和細紋、色素沉著過多或色素沉著不足斑點、皮膚乾燥或者甚至脫水、表皮變薄(amincissement)、彈性組織變性、瑕疵、老年斑等。所有這些變化不僅影響皮膚，還影響角質附件如指甲和毛髮。這些變化例如是由於細胞更新和細胞粘合功能的改變以及由於膠原、彈性蛋白和其它蛋白的合成所致，最終導致皮膚防護屏障質量的降低以及美感喪失的皮膚外觀。但是造成細胞衰老的主要過程之一毫無疑問是細胞中受損蛋白質的聚積。事實上，蛋白質是各種異常翻譯後修飾如氧化、糖化以及與脂質過氧化產物綴合的靶，該現象的發生率隨年齡而強烈增加。已知自由基在衰老過程中以及更特別是氧化的受損蛋白的形成中起關鍵作用 (Harman et al. 「Aging :a theory based on free radical and radiation chemistry"J. Gerontol. ,11,298-300).受損蛋白的聚積因而引出了負責消除這些蛋白的蛋白水解系統有效性的問題，以及特別是引出了不僅涉及消除改變(特別是氧化)的蛋白而且還涉及細胞內蛋白的持續更新的蛋白酶體系統的有效性問題。泛素-蛋白酶體通路在大量的生物學過程中發揮著重要作用。事實上，由蛋白酶體降解蛋白的機制涉及重大的細胞機制如DNA修復、基因表達控制、細胞周期進程調節、新合成蛋白質質量控制、凋亡或免疫應答(Glickman and Ciechanover，2002)。存在於人細胞內的蛋白酶體是非常大的多蛋白複合物，其存在於細胞質和細胞核中。蛋白酶體的純化形式包括2個大亞基；一方面，是稱為20S蛋白酶體的蛋白水解核，以及另一方面，是結合至所述20S蛋白酶體兩個末端中每一個的19S調節複合物(Coux et al., 1996 ；Glickman and Coux, 2001) 所述20S蛋白酶體是空心圓筒狀顆粒，由沘個α和β 亞基組成，分布在4個七聚體環中。肽酶活性存在於所述圓筒的內表面上並互相變構影響。 三種蛋白水解活性(「胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶和胱天蛋白酶類」)已與所述20S蛋白酶體相關聯並幫助將蛋白破壞成具有3至20個胺基酸的無活性肽。在所述20S蛋白酶體之外， 26S蛋白酶體包含0. 7MDa的所述19S調節複合物，由大約20個亞基構成。最近的免疫純化研究顯示，其它蛋白可以與所述20S蛋白酶體和19S組合(例如IlS調節複合物)。鑑於經蛋白降解控制的細胞過程的多樣性，觀察到泛素-蛋白酶體通路變化是若干遺傳疾病和許多人類病理的根源或者與其緊密相關就並不令人驚奇了，所述遺傳疾病和人類病理如結腸直腸癌、淋巴瘤、炎症性症候群或神經退化疾病如帕金森病或阿爾茨海默病。過去幾年所進行的工作使得可以用蛋白酶體活性來矯正衰老。事實上，隨年齡增長，氧化蛋白的聚積也增長，觀察到蛋白酶體系統的有效性降低(Petropoulos et al., J. Gerontol. A. Biol. Sci. 2000，55A :B220_7)。蛋白酶體系統有效性的此種降低事實上是由於蛋白酶體量的降低所致。這些結果已經得到了對中年個體對比青年個體的細胞中蛋白酶體的量和活性的那些研究所證實(Chondrogianni et al.，Exp. Gerontol. 2000 ；35 721-8)。這些結果以及其他很多結果證明了衰老和蛋白酶體活性之間的關聯並且可以設想對皮膚或角質附件細胞中的蛋白酶體表達的誘導可以對衰老有正面影響，甚至是延緩衰
ο出於防止或延緩衰老的目的，已提出了 「天然」化妝品組合物例如，專利FR 觀22701公開了基於褐指藻(phaeodactylum algae)提取物的組合物用以促進蛋白酶體活性。或者，專利申請FR 2898808描述了使用含有微觀藻類(micro-algue)提取物和精氨酸阿魏酸鹽(ferrulate d』 arginine)的組合物用於激活蛋白酶體。其他組合物包含能夠調節蛋白酶體活性的化學化合物以具有抗衰老作用。這些組合物在專利申請WO 2006/105811 或TO 2005/061530中描述。然而，所提議的肽化合物具有很大的大小因而在化妝品領域難以對其進行使用。因此存在需求，特別是在化妝品產業中，需要新型的具有較小大小的能有效地作為蛋白酶體激活物的化合物。 這就是申請人如何發現式Ii1-X1-X2-AsP-Cys-Arg-X3-X4-(AA)p-R2的化合物能夠激活蛋白酶體並因而可用於防止或處理衰老的皮膚跡象以及由於UV所致的侵害。因此，本發明的第一個目的是通式(I)的肽化合物R1-X1-X2-Asp-Cys-Arg-X3-X4- (AA) p-R2其中，X1表示天冬氨酸、穀氨酸、絲氨酸、蘇氨酸或者等於零，X2表示精氨酸、亮氨酸、異亮氨酸或者等於零，&表示精氨酸、賴氨酸或者等於零，X4表示精氨酸、脯氨酸、組氨酸、賴氨酸或者等於零，AA表示除了半胱氨酸之外的任何胺基酸或者其衍生物之一，並且ρ是0和2之間的整數，R1表示N-端胺基酸的伯胺官能團，其是游離的或被保護基取代，所述保護基可以選自乙醯基、苯甲醯基、甲苯磺醯基或苄氧羰基，R2表示C-端胺基酸的羧基官能團的羥基，其是游離的或被保護基取代，所述保護基可以選自C1至C2tl的烷基鏈或者NH2、NHY或NYY基團，其中Y表示C1至C4的烷基鏈，所述通式(I)的序列由3至9個胺基酸殘基組成，所述通式(I)的序列可以包括胺基酸Xp X2> X3、和\被其它化學等價胺基酸的取代。本發明的第二個目的是包含所述通式(I)的肽化合物作為有效物質的化妝品組合物。另外，本發明的第三個目的是包含所述通式(I)的肽化合物的化妝品組合物用於防止和/或處理衰老和光衰老的皮膚跡象以及用於改善蛋白酶體對受損蛋白的降解的用途。最後，本發明的第四個目的是通過使用含有所述通式(I)的肽化合物的組合物來處理皮膚或角質附件的化妝品處理的方法。本發明的目的是下述通式⑴的肽化合物R1-X1-X2-Asp-Cys-Arg-X3-X4- (AA) p-R2其中，X1表示天冬氨酸、穀氨酸、絲氨酸、蘇氨酸，或者等於零，&表示精氨酸、亮氨酸、異亮氨酸，或者等於零，X3表示精氨酸、賴氨酸，或者等於零，&表示精氨酸、脯氨酸、組氨酸、賴氨酸，或者等於零，AA表示除了半胱氨酸之外的任何胺基酸，或者其衍生物之一，並且ρ是0和2之間的整數，R1表示N-端胺基酸的伯胺官能團，其是游離的或被保護基取代，所述保護基團可以選自乙醯基、苯甲醯基、甲苯磺醯基或苄氧羰基，R2表示C-端胺基酸的羧基官能團的羥基，其是游離的或被保護基取代，所述保護基可以選自C1至C2tl的烷基鏈，或者NH2、NHY或NYY基團，其中Y表示C1至C4的烷基鏈，所述通式(I)的序列由3至9個胺基酸殘基組成，所述通式(I)的序列可以包括胺基酸Xp X2> X3、和\被其它化學等價胺基酸的取代。本發明的肽化合物特徵在於該化合物能使蛋白酶體活性提高。「能使蛋白酶體活性提高」的肽化合物理解為是指能夠通過增加蛋白酶體亞基的蛋白合成(通過直接或間接調節基因表達)或者通過其它生物學過程如使構成蛋白酶體的亞基穩定或者使RNA信使轉錄物穩定而提高蛋白酶體活性的任何生物學活性肽或衍生物。
本發明的肽化合物特徵在於其激活蛋白酶體對受損蛋白的降解。「受損蛋白」理解為是指由於活性氧(自由基)而經歷了氧化反應的蛋白、糖化的或與脂質過氧化的產物綴合的蛋白等。在第一個優選實施方案中，所述肽化合物在氨基末端經醯化或乙醯化而被保護。在第二個優選實施方案中，所述肽化合物相應於下式之一(SEQ ID No. 1) Asp-Cys-Arg-NH2(SEQ ID No. 2)Asp-Cys-Arg-Lys(SEQ ID No. 3)Glu-Leu-Asp-Cys-Arg-Lys-NH2(SEQ ID No. 4)Ser-Asp-Cys-Arg-His-Pro(SEQ ID No. 5)Arg-Asp-Cys-Arg-Arg-Phe-NH2優選本發明的肽化合物相應於序列ID No. 1，即Asp-Cys-Arg-NH2。在另一個優選實施方案中，本發明的肽化合物相應於序列ID No.4，即 Ser-Asp-Cys-Arg-His-Pro0本發明還涉及這些序列的同源形式。術語「同源」根據本發明是指與選自SEQ ID No. 1至SEQ ID No. 5序列的所述肽序列至少50%、或者優選至少80%以及更優選至少90%
6相同的任何肽序列。「至少相同的肽序列」理解為是指要比較的兩個序列的胺基酸殘基之間的百分比相同性，其是在所述兩個序列的最佳排列對比後獲得的。所述最佳排列對比是通過使用局部同源性算法獲得的，如由NCBI站點上可用的BLAST P計算機軟體所使用的那些。術語「同源」還可以指與SEQ ID No. 1至SEQ ID No. 5序列的肽序列通過化學等價胺基酸的取代而不同的肽，即通過由另一個具有相同性質的殘基的取代。因此，常規取代發生在Ala、Val、Leu和Ile之間；Ser和Thr之間；酸性殘基Asp和Glu之間；Asn和Gln 之間；以及鹼性殘基Lys和Arg之間；或者芳香殘基Phe和Tyr之間。構成本發明肽的胺基酸可以是左旋即L-和/或右旋即D-構型。因此本發明的肽可以是L-、D-或DL-形式。術語「肽」或「肽化合物」是指通過肽鍵或通過修飾的肽鍵相互連接的2個或更多個胺基酸的連接。「肽」或「肽化合物」理解為是指上述本發明的天然或合成肽，或者經蛋白水解或合成而獲得的其片段的至少一個，或者其序列部分或完全由前述肽的序列所構成的任何天然或合成肽。為了改善對降解的抗性，可能需要使用本發明肽的受保護形式。保護的形式顯然必須是生物學相容的形式並且必須與化妝品或者藥物領域的用途相容。可以設想很多生物學相容保護形式。其是本領域技術人員所熟知的，如例如氨基末端和/或羧基末端的醯化或乙醯化。因此，本發明涉及組合物，如前述所定義的，特徵在於SEQ ID No. 1至SEQ ID No. 5的肽為單一保護或雙重保護的形式。優選使用基於用NYY 基團對羧基末端的羥基官能團的醯胺化的保護，其中Y表示C1至C4的烷基鏈；或者使用基於通過烷基的酯化的保護。也可以保護肽的兩個末端。本發明通式(I)的肽可以由組成胺基酸或其衍生物通過常規化學合成獲得(以固相或者均質液相)或者通過酶合成獲得(Kullman et al. , J. Biol. Chem. 1980，225，8234)。本發明的肽可以是天然或合成來源的。根據本發明，優選所述肽得自化學合成。最後，所述有效物質可以是單一的肽、肽的混合物或肽衍生物和/或由胺基酸衍生物構成。 本發明的肽化合物可以用作藥物。本發明的第二個目的涉及包含所述通式(I)的肽化合物作為有效物質的化妝品組合物。優選本發明的組合物呈適於表面應用的含化妝品可接受介質的形式。「化妝品可接受的」理解為是指適用於與皮膚或與人角質附件接觸而無毒性、不相容性、不穩定性、變態反應應答或其它繼發效應風險的介質。優選所述肽化合物以大約0. 0005至500ppm之間的濃度、優選為0. 01至5ppm之間的濃度存在於所述組合物中。在本發明的組合物中，所述肽化合物溶解在一或多種溶劑中，如水、甘油、乙醇、丙二醇、丁二醇、二丙二醇、乙氧基二乙二醇或丙氧基二乙二醇、環多元醇、白凡士林、植物油或任何這些溶劑的混合物。根據另一個有利的實施方案，本發明的有效物質被溶解在化妝品或者藥物載體中如脂質體，或者被吸附在粉末狀有機聚合物、礦物支持物上如滑石和膨潤土，更常見的是溶解在任何生理可接受的載體中或者固定於其上。要應用於皮膚上的組合物可以呈水溶液或水醇溶液(de solutionhydroalcoolique)的形式、油包水乳劑或水包油乳劑、微乳劑、含水或無水凝膠、漿液、或其他小泡擴散劑(dispersion de Wsicules)、貼片、乳液、噴劑、軟膏、潤髮油、洗液、膠質、溶液、懸浮液或其它形式。所述組合物也可以洗髮水、以刷子或梳子應用的染髮劑或睫毛膏的形式應用至表皮附件上，特別是應用至睫毛、眉毛或頭髮上，或者指甲處理如指甲油。在特定的實施方案中，本發明的組合物還含有至少一種促進所述肽化合物作用的其它有效物質。可以非限制性的方式提及下類成分其它肽活性物質、植物提取物、結瘢劑、 抗衰老劑、抗皺紋劑、撫慰劑、抗自由基劑、抗UV劑、刺激真皮大分子合成或能量代謝的物質、保溼劑、抗菌劑、抗真菌劑、抗炎劑、麻醉劑、調節皮膚分化的物質、著色或脫色劑、刺激指甲和毛髮生長的物質。優選使用在抗皺紋領域中表現出活性的物質，如抗自由基劑或抗氧化劑，或刺激真皮大分子合成的物質或者刺激能量代謝的物質。更具體地，所述有效物質選自維生素類、植物留醇類、黃酮類化合物、DHEA和/或其前體之一或者其化學或生物學衍生物之一、金屬蛋白酶抑制劑或類視色素。此外，也可向該組合物加入添加劑，如增稠劑、乳化劑、溼潤劑、軟化劑、香味劑、抗氧化劑、成膜劑、螯合劑、掩蔽劑、調節劑等。在所有情況中，本領域技術人員會確保對這些佐劑以及其比例進行選擇以便不會損害本發明組合物的所希望的有利特性。這些佐劑可以例如範圍在該組合物總重量的0.01 至20%。當本發明的組合物是乳劑時，脂肪相相對於該組合物總重量可以佔重量的5至 80%以及優選佔重量的5至50%。該組合物中所使用的乳化劑和共乳化劑將從所考慮領域中通常使用的那些中選取。例如，它們相對於該組合物總重量可以使用重量的0. 3至30% 的比例。最後，本發明涉及包含所述肽化合物以提高蛋白酶體活性並改善由蛋白酶體對受損蛋白的降解的組合物。本發明的第三個目的涉及利用包含所述肽化合物以及化妝品可接受介質的化妝品組合物來防止和/或處理衰老和光衰老的皮膚跡象。「衰老的皮膚跡象」包括但不限於由衰老所引起的皮膚上可見的所有表現。特別地，這理解為是指皺紋、深紋和粗紋、細紋、劃痕、鬆弛的皮膚和皮下組織、皮膚彈性的喪失和張力缺失、皮膚硬度和緊張性的喪失以及皮膚萎縮。此外，「衰老的皮膚跡象」也理解為是指擴大的毛孔、瑕疵、變色、老年斑、角化症、膠原蛋白喪失以及真皮和表皮中的其它變化， 還有皮膚和角質附件外觀的任何由於衰老的改變，如例如表皮角質層的表面粗糙，還有不系統性地導致外觀變化的皮膚的任何內部變化，如例如真皮變薄。「光衰老」理解為是指由長期和累積的日光暴露所引起的皮膚的提早衰老。本發明因此涉及利用組合物來處理或防止皺紋、深紋和粗紋、細紋、劃痕、鬆弛的皮膚和皮下組織、皮膚彈性喪失和張力缺失、皮膚硬度和緊張性的喪失以及皮膚萎縮。此外，本發明的所述組合物激活細胞更新以及徹底地清潔細胞。本發明的另一個目的涉及利用本發明的組合物保護皮膚抵抗由於UV輻射導致的侵害。最後，本發明涉及利用包含所述肽化合物的組合物來提高蛋白酶體活性並改善由蛋白酶體對受損蛋白的降解。本發明的最後的目的涉及化妝品處理的方法，其特徵在於將包含有效量的本發明肽化合物的組合物表面應用於要處理的皮膚或角質附件以防止和/或處理衰老和光衰老的皮膚跡象。此外，此化妝品處理方法特徵在於所述組合物在就寢前應用以便在細胞更新周期期間清潔細胞和皮膚。事實上，在夜間，皮膚優先進行更新功能以及代謝合成過程。因此，根據皮膚的生物節律應用所要求保護的組合物，使得能夠使細胞恢復活力、刺激細胞更新以及獲得再生效應。如下實施例描述並證明了本發明所述肽化合物的有效性，但是不應解讀為是對本發明的限制。實施例1 衰老的角質形成細胞樽型的確認衰老的角質形成細胞上泛素化蛋白和20S蛋白酶體的免疫印跡培養中的角質形成細胞的衰老過稈正常的人角質形成細胞(NHK)，細胞分離自人皮膚活組織檢查。這些細胞在37°C 於5% CO2的加溼空氣中在特定角質形成細胞-SFM培養基(Invitrogen)中維持培養。通過進行一系列重複傳代培養獲得衰老的NHK細胞。簡言之，將細胞在75cm2燒瓶中以低密度接種並在兩次傳代之間培養5至10天。通過將有效物質每周3次直接加入到培養基中用有效物質處理細胞或者不處理細胞。繼而將該細胞在這些條件下維持45天。■僕屈碰胃鍾 艦成細卜她_跡。石角·們的模型，首先應證明在培養中的經實驗衰老的角質形成細胞上，泛素化蛋白表達水平以及 20S蛋白酶體的水平，根據文獻隨時間降低。通過免疫印跡技術來評價這些蛋白的表達水平。免疫印跡(或者western印跡)技術是半定量方法，其使得可以確定細胞中所研究的蛋白的水平，即由泛素特異性抗體(DAKO)所確定的泛素化蛋白的水平以及由蛋白酶體特異性抗體(CALBI0CHEM)所確定的20S蛋白酶體的水平。將衰老的角質形成細胞在75cm2燒瓶中於37°C在含有5% CO2的加溼空氣中培養 10、20、30和40天。在實驗當日不處理細胞。通過使用提取緩衝液QOmM TRIS, 150mM NaCl, IOmM EDTA,0. 2% Triton X10)在存在蛋白酶抑制劑混合物(Sigma)的情況下清洗細胞並繼而使其與支持物分開。在使用BCA蛋白質測定試劑盒(Pierce)測定之前將如此所提取的蛋白在4°C以IOOOOrpm離心10分鐘。將細胞裂解產物與變性緩衝液混合併進行SDS PAGE 電泳。所使用的凝膠是Nupage 4-12%凝膠(Invitrogen)。繼而將蛋白轉移到硝化纖維膜 (Pal corporation)。在PBS-牛奶5%、0. 1 % tween 20中將該膜於環境溫度飽和2小時， 繼而在4°C與一抗溫育整夜。對於泛素化蛋白研究，一抗是以1/500稀釋使用的兔抗泛素抗體(DAKO)。對於20S蛋白酶體研究，一抗是以1/1000稀釋使用的小鼠抗20S蛋白酶體抗體 (CALBI0CHEM)。與一抗溫育之後，對於泛素化蛋白的情況是與稀釋至1/1000的抗兔IgG過氧化物酶二抗(IMMUN0TECH)溫育，或者對於蛋白酶體的情況是與稀釋至1/1000的抗小鼠IgG過氧化物酶二抗(IMMUN0TECH)溫育。通過化學發光底物來進行顯影。通過Chemiimager軟體(Alpha Innotech Corporation USA)評估細胞中表達的蛋白質。所研究的蛋白的量表示為與實驗時間0的對照條件對比的發光強度的百分比。結果泛素化蛋白在衰老期間的角質形成細胞上的免疫印跡
權利要求
1.下述通式(I)的肽化合物 R1-X1-X2-Asp-Cys-Arg-X3-X4- (AA) p-R2 其中，X1表示天冬氨酸、穀氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、或者等於零， X2表示精氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、或者等於零， X3表示精氨酸、賴氨酸、或者等於零， X4表示精氨酸、脯氨酸、組氨酸、賴氨酸、或者等於零，AA表示除了半胱氨酸外的任何胺基酸、或者其衍生物之一，並且ρ是0和2之間的整數，R1表示N-端胺基酸的伯胺官能團，其是游離的或被保護基取代，所述保護基可以選自乙醯基、苯甲醯基、甲苯磺醯基或苄氧羰基，R2表示C-端胺基酸的羧基官能團的羥基，其是游離的或被保護基取代，所述保護基可以選自Cl至C20的烷基鏈，或者NH2、NHY或NYY基團，其中Y表示Cl至C4的烷基鏈， 所述通式(I)的序列由3至9個胺基酸殘基組成，所述通式(I)的序列可以包括胺基酸&、&、&、和&被其它化學等價胺基酸的取代。
2.權利要求1的肽化合物，特徵在於所述化合物相應於下式之一 (SEQ ID No. l)Asp-Cys-Arg-NH2(SEQ ID No. 2)Asp-Cys-Arg-Lys (SEQ ID No. 3)Glu-Leu-Asp-Cys-Arg-Lys-NH2 (SEQ ID No. 4)Ser-Asp-Cys-Arg-His-Pro (SEQ ID No. 5)Arg-Asp-Cys-Arg-Arg-Phe-NH2。
3.任何前述權利要求任一的肽化合物，特徵在於所述化合物用作藥物。
4.包含權利要求1或2之一的肽化合物作為有效物質的化妝品組合物。
5.權利要求4的化妝品組合物，特徵在於所述組合物是包含化妝品可接受介質的適於表面應用的形式。
6.權利要求4或5的組合物，特徵在於所述肽化合物在所述組合物中的濃度在大約 0. 0005至500ppm之間，優選濃度在以0.01 M 5ppm之間。
7.權利要求4-6任一項的組合物，特徵在於所述肽有效物質溶解於一或多種溶劑中， 如水、甘油、乙醇、丙二醇、丁二醇、二丙二醇、乙氧基或丙氧基二乙二醇、環多元醇、白凡士林、植物油或者任何這些溶劑的混合物。
8.權利要求4-7任一項的組合物，特徵在於所述組合物還含有至少一種促進所述肽化合物的作用的其它有效物質。
9.權利要求8的組合物，特徵在於所述有效物質是在抗皺紋領域中呈現出活性的物質如抗自由基劑或抗氧化劑，或者是刺激真皮大分子合成的物質或者刺激能量代謝的物質。
10.權利要求8或9之一的組合物，特徵在於所述有效物質選自維生素類、植物留醇類、 黃酮類化合物、DHEA和/或其前體之一或其化學或生物學衍生物之一、金屬蛋白酶抑制劑或類視色素。
11.包含如權利要求1或2之一所定義的所述肽化合物以及化妝品可接受介質的化妝品組合物用於防止和/或處理衰老和光衰老的皮膚跡象的用途。
12.權利要求11的用途，特徵在於衰老的跡象理解為是指皺紋、深紋和粗紋、細紋、劃痕、鬆弛的皮膚和皮下組織、皮膚彈性喪失和張力缺失、皮膚硬度和緊張性的喪失、和皮膚萎縮。
13.權利要求11的用途，特徵在於所述組合物激活細胞更新和徹底地清潔細胞。
14.權利要求11的用途，特徵在於所述組合物使皮膚能夠被保護免受UV輻射所致的侵害。
15.權利要求11的用途，化妝品組合物用於提高蛋白酶體活性並改善由蛋白酶體對受損蛋白的降解。
16.化妝品處理方法，特徵在於將包含有效量的如權利要求1或2之一所定義的肽化合物的組合物表面應用於要進行處理的皮膚或角質附件以防止和/或處理衰老和光衰老的皮膚跡象。
17.如前述權利要求所定義的化妝品處理方法，特徵在於在就寢前應用該組合物以便在細胞更新周期期間清潔皮膚。
全文摘要
本發明涉及通式(I)的肽化合物R1-X1-X2-Asp-Cys-Arg-X3-X4-(AA)p-R2。此外，本發明涉及(i)在化妝或藥物可接受的介質中包含至少一種通式(I)的肽的化妝品組合物或藥物組合物；以及(ii)其在防止或處理衰老和光衰老的皮膚跡象以及保護皮膚免受UV輻射所致損害中的用途。本發明還涉及化妝品處理方法，所述方法用於防止和/或抵抗衰老和光衰老的皮膚跡象。
文檔編號A61K38/06GK102428095SQ201080021998
公開日2012年4月25日 申請日期2010年4月1日 優先權日2009年4月2日
發明者C·達爾法拉, J-M·博託, N·東洛熱 申請人:Isp投資公司