一種用於阿片類藥物依賴脫毒的藥物組合物的製作方法

2023-09-27 05:29:45 3

專利名稱：一種用於阿片類藥物依賴脫毒的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物組合物，特別是涉及一種用於阿片類藥物依賴脫毒的藥物組合物。
背景技術：
吸毒已成為世界公害。全球每年毒品交易額已超過500億美元。我國80年代中期後，毒品濫用沉渣泛起，發展迅猛。目前，我國政府對外正式公布的吸毒人數已達80萬，實際人數當數倍於此，而且流行趨勢還在上升。現已有31個省、直轄市，190個市、縣正式上報有吸毒現象，每年毒資的直接消耗幾近2000億元，更嚴重的是它導致勞動力喪失、家破人亡、犯罪增加、愛滋病傳播。可見，毒品對國民經濟、人口素質和社會的危害是無法估量的。
藥物脫毒治療，是戒毒中關鍵的一環，目前國際上通用的是阿片受體激動劑減量替代、非阿片受體激動劑對症處理，或用麻醉藥品剝奪意識，取得較好效果，但也存在一定的問題替代療法本身易形成新的藥物依賴性；麻醉藥剝奪意識用藥劑量難於掌握，使用不當對生命的危害較大；非阿片受體激動劑難以以一藥治療多系統的綜合症。中醫藥戒毒有二百多年的歷史，在醫療實踐中積累了豐富的經驗，形成了一套獨特的理論體系，為我們留下一批寶貴的戒毒方藥，辨證戒毒是其主要特點。越來越多的戒毒工作者把目光投向中醫中藥，希望中藥的多靶點效應能解決阿片成癮的複雜病症。
近幾年，中藥戒毒新藥的研製開發受到越來越廣泛的重視，但現已上市的藥物品種一般作用較小，往往只用於中度以下藥物依賴患者的脫毒治療；有的中西藥合用，不能擺脫阿片受體激動劑的使用，由於療效受限，未能充分發揮中藥的作用。因此，對中藥戒毒進行深入研究，開發出療效確切、無毒性反應、無成癮性、符合我國國情的戒毒純中藥製劑，是一項利國利民、具有重大意義的工作。

發明內容
本發明目的在於提供一種新的藥物組合物；本發明目的還在於提供該藥物組合物的製備方法；本發明目的還在於提供該藥物組合物製藥用途。
本發明目的是通過如下技術方案實現的本發明藥物組合物是由如下重量份的原料藥製成的黨參300-500重量份、炮姜50-250重量份、杜仲50-250重量份、罌粟殼200-500重量份、茯苓30-250重量份、陳皮10-150重量份、砂仁10-150重量份、山楂50-250重量份。
上述本發明藥物組合物的原料藥優選配比為黨參350重量份、炮姜200重量份、杜仲100重量份、罌粟殼400重量份、茯苓100重量份、陳皮110重量份、砂仁40重量份、山楂200重量份。
上述本發明藥物組合物的原料藥優選配比為黨參450重量份、炮姜100重量份、杜仲200重量份、罌粟殼250重量份、茯苓200重量份、陳皮40重量份、砂仁120重量份、山楂100重量份。
上述本發明藥物組合物的原料藥優選配比為黨參400重量份、炮姜150重量份、杜仲150重量份、罌粟殼350重量份、茯苓140重量份、陳皮80重量份、砂仁80重量份、山楂150重量份。
取上述本發明藥物組合物原料藥，按藥劑學常規工藝，加入常規輔料，可製備成臨床可接受的任何劑型，包括但不限於如下劑型片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、合劑(口服液)、湯劑、注射劑、膠囊劑、混懸劑等。
本發明口服液的製備工藝為取本發明上述八味原料藥，炮姜、陳皮、砂仁用水蒸氣蒸餾提取揮髮油，收集揮髮油，備用，藥液另存；藥渣加入其餘五味藥材，加水煎煮1-3次，每次加6-10倍量水，每次煎煮1-2小時，合併各藥液，靜置，濃縮成1.10-1.20的浸膏，加入揮髮油、防腐劑、矯味劑混勻，即得。
本發明丸劑的製備工藝為取本發明上述八味原料藥，粉碎成細粉，加入適量煉蜜或蜜水，製成丸劑，即得。
本發明片劑或膠囊劑的製備工藝為取本發明上述八味原料藥，炮姜、陳皮、砂仁用水蒸氣蒸餾提取揮髮油，收集揮髮油，備用，藥液另存；其餘五味藥材部分粉碎成細粉；藥液濃縮成1.25～1.35的浸膏，加入上述細粉混勻，製成顆粒，噴加揮髮油，壓片或裝膠囊，即得。
本發明顆粒劑的製備工藝為取本發明上述八味原料藥，炮姜、陳皮、砂仁用水蒸氣蒸餾提取揮髮油，收集揮髮油，備用，藥液另存；藥渣加入其餘五味藥材，加水煎煮1-3次，每次加6-10倍量水，每次煎煮1-2小時，合併各藥液，靜置，藥液濃縮至1.25～1.35的浸膏，加入適量糊精，制粒，乾燥，噴加揮髮油，包裝，即得。
本發明藥物組合物及其製劑具有補腎健脾，行氣活血，止瀉止痛的功能，用於海洛因成癮脫毒，證屬煙毒內蘊、脾腎不足、瘀血阻滯者，症見汗毛豎立、戰慄惡寒、多嚏、流淚、多涎、倦怠乏力、食少納呆、嘔吐、腹瀉、周身劇痛、腰膝酸痛、陽痿遺精。
實驗例、本發明丸劑治療阿片類藥物依賴脫毒的臨床試驗總結報告一.研究方法1.目的初步評價本發明丸劑對阿片類藥物依賴患者的脫毒治療效果及不良反應。
2.試驗設計開放性試驗。
3.試驗藥品本發明丸劑。
4.用藥方案用藥量每次一丸。
用藥方式溫水將藥丸化開後口服。
5.試驗例數10例。
6.治癒標準72小時渴求、焦慮、失眠三個症狀總分之和＜10分；各級戒斷症狀記為0；停止治療後無明顯戒斷症狀。
7.觀察評分試驗前對參加試驗的醫護人員進行臨床試驗方案學習和統一評分標準預測，固定專人記錄。
記錄內容包括①病例記錄一般記錄。
②戒斷症狀評定量表於治療前對受試者一周內的總體戒斷症狀評分一次，並於每次用藥前及服藥後1小時各評分一次。臨床症狀分5級24個症狀一級症狀2個(渴求、焦慮)；二級症狀5個(哈欠、出汗、流淚、流涕、睏倦)；三級症狀6個(瞳孔散大、雞皮疙瘩、震顫、寒戰、肌肉疼痛、厭食)；四級症狀6個(失眠、血壓升高、呼吸加深加快、脈搏快、不安、噁心、)；五級症狀5個(捲曲姿勢、嘔吐、腹瀉、體重降低、自發射精)。嚴重程度分4度0度(無表現)；1度(輕度)經詢問有症狀；2度(中度)主動訴有症狀，但能忍受；3度(重度)症狀不能忍受；計分辦法級×度＝得分。
③不良反應評定量表對受試者每次用藥後2小時各評分一次。不良反應分3級16個症狀一級症狀6個(口乾、乏力、眩暈、嗜睡、出汗、精神不振)；二級症狀3個(便秘、心悸、噁心)；三級症狀7個(幻覺、譫妄、呼吸抑制、視物模糊、排尿困難、嘔吐、腹痛)。嚴重程度分4度0度(無表現)；1度(輕度)經詢問有症狀；2度(中度)主動訴有症狀，但能忍受；3度(重度)症狀不能忍受；相關性四級0級(無關)；1級(可能有關)；2級(很可能有關)3級(肯定有關)，計分辦法級×度×級＝得分。
8.資料統計應用統計軟體進行統計學處理，對用藥前、後每丸觀察的各個指標用單因素重複測量的方差進行比較，並均與前一天的值進行兩兩比較。
二、結果1.一般情況(1)戒斷症狀總分與戒斷分表1 原始數據的統計描述

(2)戒斷症狀總分波動圖(見圖1)(3)戒斷分(見圖2)2.戒斷症狀波動圖(見圖3)3.主要戒斷症狀逐丸變化(1)第一丸用藥前與用藥後戒斷分數比較
表2 原始數據的統計描述

第一丸用藥前與用藥後參數統計應用條件檢查i.正態性檢驗(矩法)①用藥前資料偏度檢驗u＝2.1197 p＝0.0340峰度檢驗u＝3.5305 p＝0.0004按α＝0.0500水準拒絕H0，認為該組資料不服從正態分布。
②用藥後資料偏度檢驗u＝2.2272 p＝0.0259峰度檢驗u＝2.1969 p＝0.0280按α＝0.0500水準拒絕H0，認為該組資料不服從正態分布。
ii方差齊性檢驗F＝2.1190 P＝0.2786按α＝0.0500水準，可認為該資料方差齊。
參數統計結果i.兩樣本均數比較的假設檢驗(t檢驗)H0兩個總體均數相等，即μ1＝μ2H1兩個總體均數不等，即μ1＝μ2α＝0.0500(單側)t＝5.7520，P＝0.0000結論按α＝0.0500水準拒絕Ho，接受H1，故可認為兩個總體均數不相等。
ii.兩樣本均數比較的t′檢驗H0兩個總體均數相等，即μ1＝μ2H1兩個總體均數不等，即μ1≠μ2
α＝0.0500(單側)t′＝5.7520，t′(0.0500)＝1.8331，P＜0.0500結論經過t′檢驗，按α＝0.05005水準拒絕H0，接受H1，故可認為兩組的總體均數不相等。
iii.成組設計兩樣本比較的秩和檢驗(Wilcoxon兩樣本比較法)H0兩個總體分布相同H1兩個總體分布不相同α＝0.0500(單側)組別例數 平均秩和用藥前 10 15.3000用藥後 10 5.7000檢驗統計量T＝153.0000P＝0.0000(確切概率法)u＝-3.6285，P＝0.0001(正態近似法C＝1)u＝-3.6312，P＝0.0001(正態近似法C＝0.9985)結論經秩和檢驗，得P＝0.0000，按α＝0.0500水準拒絕Ho，故可認為兩組的總體分布不同。
※ 上述一.1.(1)戒斷症狀總分與戒斷分項下以及下述第2丸至第11丸項下的參數統計應用條件檢查與參數統計結果部分均與第1丸所使用的統計學方法相同，在此略去。
(2)第二丸用藥前與用藥後戒斷分數比較表3 原始數據的統計描述

(3)第三丸用藥前和用藥後戒斷分數比較
表4 原始數據的統計描述

(4)第四丸用藥前和用藥後戒斷分數比較表5 原始數據的統計描述

(5)第五丸用藥前和用藥後戒斷分數比較表6 原始數據的統計描述

(6)第六丸用藥前和用藥後戒斷分數比較表7 原始數據的統計描述

(7)第七丸用藥前和用藥後戒斷分數比較表8 原始數據的統計描述

(8)第八丸用藥前和用藥後戒斷分數比較表9 原始數據的統計描述

(9)第九丸用藥前和用藥後戒斷分數比較表10 原始數據的統計描述

(10)第十丸用藥前和用藥後戒斷分數比較表11 原始數據的統計描述

(11)第十一丸用藥前和用藥後戒斷分數比較表12 原始數據的統計描述

4.安全性評價本組試驗共10例，無因不良反應退出試驗者。不良反應主要為輕度口乾，可能與藥物有關；輕度乏力，與用藥無關；輕度和中度噁心，可以與藥物、患者體質有關；輕度和中度嘔吐，可能與藥物、患者體質有關；其他不良反應與藥物無關，但可能與藥效有關。
三.結論本發明丸劑能有效的控制阿片類藥物依賴者的戒斷症狀，一般情況下，用藥8-12丸，每丸的用藥時間依據患者的臨床症狀，在戒斷總分30-50分時，能有效的控制症狀，並延長用藥時間，戒斷總分超過50分時對縮短用藥時間影響不大，戒斷總分低於30分時可以停止用藥，輔以心理治療，同時可回歸社會，但須在家人和親友的監督下生活，並遠離毒品。
該藥不良反應主要為口乾、噁心、嘔吐，不用給藥、不用停藥可自行消退。無其他不良反應。治療量的藥物對呼吸、血壓無影響。該藥的遠期臨床效果不明，有待對出院患者進行隨訪。
說明本發明藥物用於阿片類藥物依賴脫毒安全有效。


圖1 戒斷症狀總分披動2 戒斷分圖3 戒斷症狀波動圖實施例1本發明口服液取黨參350g、炮姜200g、杜仲100g、罌粟殼400g、茯苓100g、陳皮110g、砂仁40g、山楂200g。
以上八味，炮姜、陳皮、砂仁用水蒸氣蒸餾提取揮髮油，收集揮髮油，備用，藥液另存；藥渣加入其餘五味藥材，加水煎煮三次，第一次加水10倍量，煎煮2小時，第二次、第三次各加水8倍量，煎煮1小時，合併各藥液，靜置，濃縮成1.10-1.20的浸膏，加入揮髮油、防腐劑、矯味劑混勻，調至1000ml，即得。
實施例2本發明丸劑取黨參400g、炮姜150g、杜仲150g、罌粟殼350g、茯苓140g、陳皮80g、砂仁80g、山楂150g；以上八味粉碎成細粉，加入適量煉蜜或蜜水，製成丸劑，即得。
實施例3本發明片劑取黨參450g、炮姜100g、杜仲200g、罌粟殼250g、茯苓200g、陳皮40g、砂仁120g、山楂100g；以上八味，炮姜、陳皮、砂仁用水蒸氣蒸餾提取揮髮油，收集揮髮油，備用，藥液另存；其餘五味藥材部分粉碎成細粉；藥液濃縮成1.25～1.35的浸膏，加入上述細粉混勻，製成顆粒，噴加揮髮油，壓片，即得。
實施例4本發明膠囊劑取黨參300g、炮姜250g、杜仲50g、罌粟殼500g、茯苓30g、陳皮150g、砂仁10g、山楂250g；以上八味，炮姜、陳皮、砂仁用水蒸氣蒸餾提取揮髮油，收集揮髮油，備用，藥液另存；藥渣加入其餘五味藥材；其餘五味藥材部分粉碎成細粉；藥液濃縮成1.25～1.35的浸膏，加入上述細粉混勻，製成顆粒，噴加揮髮油，裝膠囊，即得。
實施例5本發明顆粒劑取黨參500g、炮姜50g、杜仲250g、罌粟殼200g、茯苓250g、陳皮10g、砂仁150g、山楂50g；以上八味，炮姜、陳皮、砂仁用水蒸氣蒸餾提取揮髮油，收集揮髮油，備用，藥液另存；藥渣加入其餘五味藥材，加水煎煮二次，第一次加水10倍量，煎煮2小時、第二次加水8倍量，煎煮2小時，合併各藥液，靜置，藥液濃縮至1.25～1.35的浸膏，加入適量糊精，制粒，乾燥，噴加揮髮油，包裝，即得。
實施例6本發明注射劑黨參320g、炮姜80g、杜仲180g、罌粟殼225g、茯苓40g、陳皮120g、砂仁20g、山楂80g，按藥劑學常規工藝，加入常規輔料，製備成注射劑。
實施例7本發明散劑黨參460g、炮姜200g、杜仲70g、罌粟殼475g、茯苓180g、陳皮70g、砂仁100g、山楂210g，按藥劑學常規工藝，加入常規輔料，製備成散劑。
權利要求
1.一種用於阿片類藥物依賴脫毒的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物是由如下重量份的原料藥製成的黨 參300-500重量份、炮 姜50-250重量份、杜 仲50-250重量份、罌粟殼200-500重量份、茯 苓30-250重量份、陳 皮10-150重量份、砂 仁10-150重量份、 山 楂50-250重量份。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物是由如下重量份的原料藥製成的黨參350重量份、炮姜200重量份、杜仲100重量份、罌粟殼400重量份、茯苓100重量份、陳皮110重量份、砂仁40重量份、 山 楂200重量份。
3.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物是由如下重量份的原料藥製成的黨參450重量份、炮姜100重量份、杜仲200重量份、罌粟殼250重量份、茯苓200重量份、陳皮40重量份、 砂仁120重量份、山 楂100重量份。
4.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物是由如下重量份的原料藥製成的黨參400重量份、炮姜150重量份、杜仲150重量份、罌粟殼350重量份、茯苓140重量份、陳皮80重量份、 砂仁80重量份、 山 楂150重量份。
5.如權利要求1-4所述的任意一種藥物組合物的製備方法，其特徵在於該方法為取上述重量份的本發明原料藥；按藥劑學常規工藝，加入常規輔料，製備成臨床可接受的片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、合劑、湯劑、注射劑、膠囊劑或混懸劑。
6.如權利要求5所述的藥物組合物的製備方法，其特徵在於該方法為取本發明上述八味原料藥，炮姜、陳皮、砂仁用水蒸氣蒸餾提取揮髮油，收集揮髮油，備用，藥液另存；藥渣加入其餘五味藥材，加水煎煮1-3次，每次加6-10倍量水，每次煎煮1-2小時，合併各藥液，靜置，濃縮成1.10-1.20的浸膏，加入揮髮油、防腐劑、矯味劑混勻，即得本發明口服液。
7.如權利要求5所述的藥物組合物的製備方法，其特徵在於該方法為取本發明上述八味原料藥，炮姜、陳皮、砂仁用水蒸氣蒸餾提取揮髮油，收集揮髮油，備用，藥液另存；其餘五味藥材部分粉碎成細粉；藥液濃縮成1.25～1.35的浸膏，加入上述細粉混勻，製成顆粒，噴加揮髮油，壓片或裝膠囊，即得。
8.如權利要求5所述的藥物組合物的製備方法，其特徵在於該方法為取本發明上述八味原料藥，炮姜、陳皮、砂仁用水蒸氣蒸餾提取揮髮油，收集揮髮油，備用，藥液另存；藥渣加入其餘五味藥材，加水煎煮1-3次，每次加6-10倍量水，每次煎煮1-2小時，合併各藥液，靜置，藥液濃縮至1.25～1.35的浸膏，加入適量糊精，制粒，乾燥，噴加揮髮油，包裝，即得本發明顆粒劑。
9.如權利要求1-4所述的任意一種藥物組合物在製備具有戒毒作用的藥物中的應用。
10.如權利要求9所述的應用，其特徵在於所述戒毒作用是指治療阿片類藥物依賴。
全文摘要
本發明公開了一種用於阿片類藥物依賴脫毒的藥物組合物，該藥物組合物是由如下重量份的原料藥製成的黨參300－500重量份、炮姜50－250重量份、杜仲50－250重量份、罌粟殼200－500重量份、茯苓30－250重量份、陳皮10－150重量份、砂仁10－150重量份、山楂50－250重量份。本發明藥物組合物及其製劑具有補腎健脾，行氣活血，止瀉止痛的功能，用於海洛因成癮脫毒證屬煙毒內蘊、脾腎不足、瘀血阻滯者。
文檔編號A61P25/36GK1768850SQ200510083949
公開日2006年5月10日 申請日期2005年7月14日 優先權日2005年7月14日
發明者陳致慜, 張成會, 李春雷 申請人:邯鄲製藥有限公司