四氫吡喃並色烯γ-分泌酶抑制劑的製作方法

2023-10-16 22:36:09 3

專利名稱：四氫吡喃並色烯γ-分泌酶抑制劑的製作方法
相關申請的參照
本申請要求2007年7月05日提交的美國臨時申請號60/948033的優先權。
背景 2000年8月13日公布的WO 00/50391中公開了具有磺醯胺部分的化合物，其用於治療和預防阿爾茨海默氏病及其它與澱粉樣蛋白沉積有關的疾病。
McCombie等在Tetrahedron Letters，Vol.34，No.50，pp.8033-8036(1993)中描述了製備苯並二氫吡喃和二氫苯並噻喃的方法。然而，該文描述的苯並二氫吡喃和二氫苯並噻喃與本發明化合物完全不同。
鑑於對治療或預防神經變性疾病如阿爾茨海默氏病的現有關注，因此本領域受歡迎的貢獻應是用於這種治療或預防的化合物。本發明提供這樣的貢獻。
發明概述 本發明提供為伽馬-分泌酶(也稱為「γ-分泌酶」)抑制劑(如拮抗劑)的且具有下式(I)的化合物
或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯，其中X、L1、R1、R2和Ar是獨立地選擇且定義如下。
本發明也提供具有下式(I.A1)的式(I)化合物
或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯，其中L1、R1、R2和Ar的定義如下。
本發明也提供具有下式(I.A2)的式(I)化合物
或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯，其中L1、R1、R2和Ar的定義如下。
本發明也提供純化和分離形式的式(I)化合物。
本發明也提供純化形式的式(I)化合物。
本發明也提供分離形式的式(I)化合物。
本發明也提供純化和分離形式的式(I.A1)化合物。
本發明也提供純化形式的式(I.A1)化合物。
本發明也提供分離形式的式(I.A1)化合物。
本發明也提供純化和分離形式的式(I.A2)化合物。
本發明也提供純化形式的式(I.A2)化合物。
本發明也提供分離形式的式(I.A2)化合物。
本發明也提供化合物12、13、22A～22N、22B-rac、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)，這些化合物在下面得到鑑定。
本發明也提供純化形式的化合物12、13、22A～22N、22B-rac、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。
本發明也提供分離形式的化合物12、13、22A～22N、22B-rac、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。
本發明也提供式(I)化合物的藥學上可接受的鹽。
本發明也提供式(I)化合物的溶劑化物。
本發明也提供式(I.A1)化合物的藥學上可接受的鹽。
本發明也提供式(I.A1)化合物的溶劑化物。
本發明也提供式(I.A2)化合物的藥學上可接受的鹽。
本發明也提供式(I.A2)化合物的溶劑化物。
本發明也提供化合物的溶劑化物，所述化合物選自化合物12、13、22A～22N、22B-rac、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。
本發明也提供式(I)化合物的藥學上可接受的酯。
本發明也提供式(I.A1)化合物的藥學上可接受的酯。
本發明也提供式(I.A2)化合物的藥學上可接受的酯。
本發明也提供藥物組合物，其包含有效量的一種或多種式(I)化合物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明也提供藥物組合物，其包含有效量的一種或多種式(I.A1)化合物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明也提供藥物組合物，其包含有效量的一種或多種式(I.A2)化合物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明也提供藥物組合物，其包含有效量的式(I)化合物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明也提供藥物組合物，其包含有效量的式(I.A1)化合物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明也提供藥物組合物，其包含有效量的式(I.A2)化合物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明也提供藥物組合物，其包含有效量的一種或多種式(I)化合物的藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明也提供藥物組合物，其包含有效量的一種或多種式(I.A1)化合物的藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明也提供藥物組合物，其包含有效量的一種或多種式(I.A2)化合物的藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明也提供藥物組合物，其包含有效量的式(I)化合物的藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明也提供藥物組合物，其包含有效量的式(I.A1)化合物的藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明也提供藥物組合物，其包含有效量的式(I.A2)化合物的藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明也提供藥物組合物，其包含有效量的一種或多種式(I)化合物的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明也提供藥物組合物，其包含有效量的一種或多種式(I.A1)化合物的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明也提供藥物組合物，其包含有效量的一種或多種式(I.A2)化合物的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明也提供藥物組合物，其包含有效量的式(I)化合物的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明也提供藥物組合物，其包含有效量的式(I.A1)化合物的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明也提供藥物組合物，其包含有效量的式(I.A2)化合物的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明也提供藥物組合物，其包含有效量的一種或多種式(I)化合物的藥學上可接受的酯和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明也提供藥物組合物，其包含有效量的一種或多種式(I.A1)化合物的藥學上可接受的酯和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明也提供藥物組合物，其包含有效量的一種或多種式(I.A2)化合物的藥學上可接受的酯和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明也提供藥物組合物，其包含有效量的式(I)化合物的藥學上可接受的酯和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明也提供藥物組合物，其包含有效量的式(I.A1)化合物的藥學上可接受的酯和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明也提供藥物組合物，其包含有效量的式(I.A2)化合物的藥學上可接受的酯和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明也提供藥物組合物，其包含有效量的一種或多種化合物，所述化合物選自化合物12、13、22A～22N、22B-rac、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。
本發明也提供藥物組合物，其包含有效量的化合物，所述化合物選自化合物12、13、22A～22N、22B-rac、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。
本發明也提供藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)式(I)化合物(例如式(I.A1)化合物、或式(I.A2)化合物)，和有效量的一種或多種(例如一種)其它藥用活性成分(例如)藥物，和藥學上可接受的載體。其它藥用活性成分的實例包括但不限於選自以下的藥物(a)用於治療阿爾茨海默氏病的藥物，(b)用於抑制澱粉樣蛋白(例如澱粉樣β蛋白)在神經組織(例如腦)內、上或周圍沉積的藥物，(c)用於治療神經變性疾病(neurodegenerative diseases)的藥物，和(d)用於抑制γ-分泌酶的藥物。
本發明也提供藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)選自化合物12、13、22A～22N、22B-rac、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的化合物，和有效量的一種或多種(例如一種)其它治療有效的藥用活性成分(例如藥物)，和藥學上可接受的載體。其它藥物的實例包括但不限於選自以下的藥物(a)用於治療阿爾茨海默氏病的藥物，(b)用於抑制澱粉樣蛋白(例如澱粉樣β蛋白)在神經組織(例如腦)內、上或周圍沉積的藥物，(c)用於治療神經變性疾病的藥物，和(d)用於抑制γ-分泌酶的藥物。
本發明也提供藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)式(I)化合物(例如式(I.A1)化合物、或式(I.A2)化合物)，和有效量的一種或多種BACE抑制劑，和藥學上可接受的載體。
本發明也提供藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)選自化合物12、13、22A～22N、22B-rac、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的化合物，和有效量的一種或多種BACE抑制劑，和藥學上可接受的載體。
本發明也提供藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)選自化合物12、13、22A～22N、22B-rac、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的化合物，和有效量的一種或多種膽鹼酯酶抑制劑(例如乙醯-和/或丁醯膽鹼酯酶抑制劑)，和藥學上可接受的載體。
本發明也提供藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)式(I)化合物(例如式(I.A1)化合物、或式(I.A2)化合物)，和有效量的一種或多種毒蕈鹼拮抗劑(例如m1或m2拮抗劑)，和藥學上可接受的載體。
本發明也提供藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)選自化合物12、13、22A～22N、22B-rac、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的化合物，和有效量的一種或多種毒蕈鹼拮抗劑(例如m1或m2拮抗劑)，和藥學上可接受的載體。
本發明也提供抑制γ-分泌酶的方法，其包括給需要治療的患者施用有效(即治療有效)量的一種或多種式(I)化合物。
本發明也提供抑制γ-分泌酶的方法，其包括給需要治療的患者施用有效(即治療有效)量的一種或多種式(I.A1)化合物。
本發明也提供抑制γ-分泌酶的方法，其包括給需要治療的患者施用有效(即治療有效)量的一種或多種式(I.A2)化合物。
本發明也提供抑制γ-分泌酶的方法，其包括給需要治療的患者施用有效(即治療有效)量的式(I)化合物。
本發明也提供抑制γ-分泌酶的方法，其包括給需要治療的患者施用有效(即治療有效)量的式(I.A1)化合物。
本發明也提供抑制γ-分泌酶的方法，其包括給需要治療的患者施用有效(即治療有效)量的式(I.A2)化合物。
本發明也提供抑制γ-分泌酶的方法，其包括給需要治療的患者施用有效(即治療有效)量的一種或多種(例如一種)選自化合物12、13、22A～22N、22B-rac、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的化合物。
本發明也提供治療一種或多種神經變性疾病的方法，其包括給需要治療的患者施用有效(即治療有效)量的一種或多種式(I)化合物。
本發明也提供治療一種或多種神經變性疾病的方法，其包括給需要治療的患者施用有效(即治療有效)量的一種或多種式(I.A1)化合物。
本發明也提供治療一種或多種神經變性疾病的方法，其包括給需要治療的患者施用有效(即治療有效)量的一種或多種式(I.A2)化合物。
本發明也提供治療一種或多種神經變性疾病的方法，其包括給需要治療的患者施用有效(即治療有效)量的式(I)化合物。
本發明也提供治療一種或多種神經變性疾病的方法，其包括給需要治療的患者施用有效(即治療有效)量的式(I.A1)化合物。
本發明也提供治療一種或多種神經變性疾病的方法，其包括給需要治療的患者施用有效(即治療有效)量的式(I.A2)化合物。
本發明也提供治療一種或多種神經變性疾病的方法，其包括給需要治療的患者施用有效(即治療有效)量的一種或多種(例如一種)選自化合物12、13、22A～22N、22B-rac、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的化合物。
本發明也提供抑制澱粉樣蛋白(例如澱粉樣β蛋白)在神經組織(例如腦)內、上或周圍沉積的方法，其包括給需要治療的患者施用有效(即治療有效)量的一種或多種式(I)化合物。
本發明也提供抑制澱粉樣蛋白(例如澱粉樣β蛋白)在神經組織(例如腦)內、上或周圍沉積的方法，其包括給需要治療的患者施用有效(即治療有效)量的一種或多種式(I.A1)化合物。
本發明也提供抑制澱粉樣蛋白(例如澱粉樣β蛋白)在神經組織(例如腦)內、上或周圍沉積的方法，其包括給需要治療的患者施用有效(即治療有效)量的一種或多種式(I.A2)化合物。
本發明也提供抑制澱粉樣蛋白(例如澱粉樣β蛋白)在神經組織(例如腦)內、上或周圍沉積的方法，其包括給需要治療的患者施用有效(即治療有效)量的式(I)化合物。
本發明也提供抑制澱粉樣蛋白(例如澱粉樣β蛋白)在神經組織(例如腦)內、上或周圍沉積的方法，其包括給需要治療的患者施用有效(即治療有效)量的式(I.A1)化合物。
本發明也提供抑制澱粉樣蛋白(例如澱粉樣β蛋白)在神經組織(例如腦)內、上或周圍沉積的方法，其包括給需要治療的患者施用有效(即治療有效)量的式(I.A2)化合物。
本發明也提供抑制澱粉樣蛋白(例如澱粉樣β蛋白)在神經組織(例如腦)內、上或周圍沉積的方法，其包括給需要治療的患者施用有效(即治療有效)量的一種或多種(例如一種)選自化合物12、13、22A～22N、22B-rac、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的化合物。
本發明也提供治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括給需要治療的患者施用有效(即治療有效)量的一種或多種式(I)化合物。
本發明也提供治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括給需要治療的患者施用有效(即治療有效)量的一種或多種式(I.A1)化合物。
本發明也提供治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括給需要治療的患者施用有效(即治療有效)量的一種或多種式(I.A2)化合物。
本發明也提供治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括給需要治療的患者施用有效(即治療有效)量的式(I)化合物。
本發明也提供治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括給需要治療的患者施用有效(即治療有效)量的式(I.A1)化合物。
本發明也提供治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括給需要治療的患者施用有效(即治療有效)量的式(I.A2)化合物。
本發明也提供治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括給需要治療的患者施用有效(即治療有效)量的一種或多種(例如一種)選自化合物12、13、22A～22N、22B-rac、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的化合物。
本發明也提供組合治療，其用於(1)抑制γ-分泌酶，或(2)治療一種或多種神經變性疾病，或(3)抑制澱粉樣蛋白(例如澱粉樣β蛋白)在神經組織(例如腦)內、上或周圍沉積，或(4)治療阿爾茨海默氏病。該組合治療涉及包括施用一種或多種(例如一種)式(I)化合物(例如式(I.A1)化合物、或式(I.A2)化合物)，和施用一種或多種(例如一種)其它藥用活性成分(例如藥物)的方法。式(I)化合物和其它藥物可以單獨地(即各自為其自身的單獨劑型)施用，或者式(I)化合物可以與其它藥物組合在同一劑型中。
因此，本發明也提供本文所述的任何一種治療方法、或抑制方法，其中式(I)化合物(例如式(I.A1)化合物、或式(I.A2)化合物)與有效量的一種或多種選自以下的其它藥用活性成分組合應用BACE抑制劑(β分泌酶抑制劑)、毒蕈鹼拮抗劑(例如m1或m2拮抗劑)、膽鹼酯酶抑制劑(例如乙醯-和/或丁醯膽鹼酯酶抑制劑)；γ-分泌酶抑制劑；γ-分泌酶調節劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；非甾體抗炎劑；N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑；抗澱粉樣蛋白抗體(anti-amyloid antibodies)；維生素E；菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑；CB1受體反激動劑或CB1受體拮抗劑；抗生素；生長激素促泌素(growth hormone secretagogues)；組胺H3拮抗劑；AMPA激動劑；PDE4抑制劑；GABAA反激動劑；澱粉樣蛋白聚集(amyloid aggregation)抑制劑；糖原合酶激酶β抑制劑；α分泌酶活性促進劑；PDE-10抑制劑和膽固醇吸收抑制劑(例如依澤替米貝)。
本發明也提供治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括給需要治療的患者聯合施用有效(即治療有效)量的一種或多種式(I)化合物，以及有效(即治療有效)量的一種或多種膽鹼酯酶抑制劑(例如(±)-2，3-二氫-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮鹽酸鹽，即多奈哌齊鹽酸鹽，可作為多奈哌齊鹽酸鹽的

商品名獲得)。
本發明也提供治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括給需要治療的患者聯合施用有效(即治療有效)量的一種或多種式(I.A1)化合物，以及有效(即治療有效)量的一種或多種膽鹼酯酶抑制劑(例如(±)-2，3-二氫-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮鹽酸鹽，即多奈哌齊鹽酸鹽，可作為多奈哌齊鹽酸鹽的

商品名獲得)。
本發明也提供治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括給需要治療的患者聯合施用有效(即治療有效)量的一種或多種式(I.A2)化合物，以及有效(即治療有效)量的一種或多種膽鹼酯酶抑制劑(例如(±)-2，3-二氫-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮鹽酸鹽，即多奈哌齊鹽酸鹽，可作為多奈哌齊鹽酸鹽的

商品名獲得)。
本發明也提供治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括給需要治療的患者聯合施用有效(即治療有效)量的式(I)化合物，以及有效(即治療有效)量的一種或多種(例如一種)膽鹼酯酶抑制劑(例如(±)-2，3-二氫-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮鹽酸鹽，即多奈哌齊鹽酸鹽，可作為多奈哌齊鹽酸鹽的

商品名獲得)。
本發明也提供治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括給需要治療的患者聯合施用有效(即治療有效)量的式(I.A1)化合物，以及有效(即治療有效)量的一種或多種(例如一種)膽鹼酯酶抑制劑(例如(±)-2，3-二氫-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮鹽酸鹽，即多奈哌齊鹽酸鹽，可作為多奈哌齊鹽酸鹽的

商品名獲得)。
本發明也提供治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括給需要治療的患者聯合施用有效(即治療有效)量的式(I.A2)化合物，以及有效(即治療有效)量的一種或多種(例如一種)膽鹼酯酶抑制劑(例如(±)-2，3-二氫-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮鹽酸鹽，即多奈哌齊鹽酸鹽，可作為多奈哌齊鹽酸鹽的

商品名獲得)。
以下應用的短語「任何一種上述方法」意指以下的描述適用於以上所述的各種方法，就如同上述各種方法在以下描述的範圍內被單獨地描述一樣。
本發明也提供任何一種上述方法，其中式(I)化合物的藥學上可接受的鹽用於代替式(I)化合物。
本發明也提供任何一種上述方法，其中式(I.A1)化合物的藥學上可接受的鹽用於代替式(I.A1)化合物。
本發明也提供任何一種上述方法，其中式(I.A2)化合物的藥學上可接受的鹽用於代替式(I.A2)化合物。
本發明也提供任何一種上述方法，其中式(I)化合物的藥學上可接受的酯用於代替式(I)化合物。
本發明也提供任何一種上述方法，其中式(I.A1)化合物的藥學上可接受的酯用於代替式(I.A1)化合物。
本發明也提供任何一種上述方法，其中式(I.A2)化合物的藥學上可接受的酯用於代替式(I.A2)化合物。
本發明也提供任何一種上述方法，其中式(I)化合物的溶劑化物用於代替式(I)化合物。
本發明也提供任何一種上述方法，其中式(I.A1)化合物的溶劑化物用於代替式(I.A1)化合物。
本發明也提供任何一種上述方法，其中式(I.A2)化合物的溶劑化物用於代替式(I.A2)化合物。
本發明也提供一種藥盒，其包括在單一包裝、各分開容器中的組合應用的藥物組合物，其中一個容器包括在藥學上可接受載體中的有效量的式(I)化合物(例如式(I.A1)化合物、或式(I.A2)化合物)，和另一個容器(即第二個容器)包括有效量的另一種藥用活性成分(如上所述)，式(I)化合物和其它藥用活性成分組合的量有效於(a)治療阿爾茨海默氏病，或(b)抑制澱粉樣蛋白(例如澱粉樣β蛋白)在神經組織(例如腦)內、上或周圍的沉積，或(c)治療神經變性疾病，或(d)抑制γ-分泌酶。
本發明也提供製備烯烴(即二脂類烯烴)的方法，所述方法包括以下(1)與(2)的反應 (1)混合物 (a)醛(或酮)和 (b)被兩個吸電子基團取代的烷基(即(EWG)-CH2-(EWG)部分，(EWG表示吸電子基團))，例如二羧酸二酯和 (2)任一 (a)磺醯滷(halide)(例如磺醯氯)和鹼性胺(例如鹼性叔胺)，或， (b)磺醯酐和鹼性胺(例如鹼性叔胺)，或 (c)芳基-C(O)-滷化物和鹼性胺(例如鹼性叔胺)，或 (d)芳基-C(O)-O-C(O)-芳基和鹼性胺(例如鹼性叔胺)，或 (e)雜芳基-C(O)-滷化物和鹼性胺(例如鹼性叔胺)，或 (f)雜芳基-C(O)-O-C(O)-雜芳基和鹼性胺(例如鹼性叔胺)。
方法(反應)在合適的有機溶劑(即有機溶劑，其中(1)和(2)中的部分為合適濃度的溶液；即有機溶劑，其中(1)和(2)中的部分為混合物)中進行。有機溶劑優選無水的有機溶劑。方法(反應)在合適的溫度(即允許該反應以合理的速度進行以產生需要的最終產物且沒有產生不需要的反應副產品的溫度)下進行。反應可在和優選在惰性氣氛(例如N2)下進行。所需產品可通過本領域熟知的技術(例如用有機溶劑萃取並濃縮有機溶劑)得到分開和分離。
本方法在一個反應(one reaction)中產生所需產品。
發明詳述 本發明提供下式的用作γ-分泌酶抑制劑的新穎化合物
或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯，其中 X選自N和CH2； R1選自(1)-亞烷基-S(O)2-(C1-C6)烷基，(2)-亞烷基-S(O)2-(C1-C6)滷代烷基；(3)-亞烷基-S(O)2-R6，(4)-亞烷基-S(O)2-R8，(5)-亞烷基-S(O)2-取代的(C1-C6)烷基，(6)-亞烷基-(四氫噻吩1，1-二氧化物)，(7)-鏈烯基-S(O)2-(C1-C6)烷基，和(8)-環烷基-S(O)2-(C1-C6)烷基； 其中所述-亞烷基-S(O)2-取代的(C1-C6)烷基的R1基團被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代-OH、滷素、-CN、-CF3、-O-(C1-C6)烷基(例如-OCH3)、和-O-(滷代(C1-C6)烷基)(例如-OCF3)，和優選被-OH、和更優選被一個-OH取代，和其中所述-亞烷基-S(O)2-取代的(C1-C6)烷基的R1基團的實例為-亞烷基-S(O)2-(C1-C6)羥基烷基； R2選自H和烷基(例如C1-C6烷基或(C1-C2)烷基)，和在一個實例中R2為H，和在另一個實例中R2為甲基； R6選自(1)未取代的(C6-C14)芳基，(2)被一個或多個L1A基團取代的(C6-C14)芳基，(3)未取代的(C5-C14)雜芳基，(4)被一個或多個L1A基團取代的(C5-C14)雜芳基，(5)未取代的(C5-C14)雜芳基烷基-，和(5)被一個或多個L1A基團取代的(C5-C14)雜芳基烷基-； R8選自未取代的環烷基和被一個或多個L3基團取代的環烷基(其中所述環烷基(未取代的或取代的)的實例包括C3-C10環烷基環)； 各個L3獨立地選自(1)-CN，(2)＝O，(3)-CH2OH，(4)氨基(即-NH2)，(5)滷代(例如Cl、F、和Br)，(6)-CH2NH2，(7)-CH2NH烷基(例如-CH2NH(C1-C6)烷基)，(8)-C(O)OH，(9)-亞烷基-C(O)NH(C1～C6)烷基，(10)其中各個烷基為獨立選擇的-亞烷基-C(O)N((C1～C6)烷基)2，(11)-亞烷基-C(O)NH(C1～C6)滷代烷基，和(12)其中各個烷基為獨立選擇的)-亞烷基-C(O)N((C1～C6)滷代烷基)2； Ar選自(1)未取代的芳基(例如未取代的苯基)，(2)被一個或多個L1A基團取代的芳基(例如苯基)，(3)未取代的雜芳基(例如吡啶基)，和(4)被一個或多個L1A基團取代的雜芳基(例如取代的吡啶基)； 各個L1獨立地選自滷素、烷基(例如C1-C6烷基)、-CN、-CF3、-O-(C1-C6)烷基(例如-OCH3)、-O-(滷代(C1-C6)烷基)(例如-OCF3和-OCH2CF3)、-C(O)-O-(C1-C6)烷基(例如-C(O)OCH3)、-亞烷基-OH(例如-CH2OH)、滷代(C1-C6)烷基(例如-CF3)、羥基烷氧基-(例如HOCH2CH2O-)、烷氧基烷氧基-(例如CH3OCH2CH2O-)、和-S(O)2(C1-C6)烷基(例如-S(O)2CH2CH3)； 各個L1A獨立地選自滷素、烷基(例如C1-C6烷基)、-CN、-CF3、-O-(C1-C6)烷基(例如-OCH3)、-O-(滷代(C1-C6)烷基)(例如-OCF3和-OCH2CF3)、-C(O)-O-(C1-C6)烷基(例如-C(O)OCH3)、-亞烷基-OH(例如-CH2OH)、滷代(C1-C6)烷基(例如-CF3)、羥基烷氧基-(例如HOCH2CH2O-)、烷氧基烷氧基-(例如CH3OCH2CH2O-)、和-S(O)2(C1-C6)烷基(例如-S(O)2CH2CH3)；和 n為O、1、2或3。
在本發明的化合物中，R1取代基的-S(O)2-部分可以與亞烷基鏈的任何碳結合。一般地，R1取代基的-S(O)2-部分與亞烷基鏈的未端碳結合。
四氫噻吩1，1-二氧化物部分的實例為
因此，-亞烷基-(四氫噻吩1，1-二氧化物)的R1部分的實例為
例如
-鏈烯基-S(O)2-(C1-C6)烷基的R1部分的實例為-(C2～C6)鏈烯基-S(O)2-(C1-C6)烷基，例如-(C2～C3)鏈烯基-S(O)2-(C1-C6)烷基，例如-CH＝CH-S(O)2-(C1-C6)烷基。
-環烷基-S(O)2-(C1-C6)烷基的R1部分的實例為-(C3～C6)環烷基-S(O)2-(C1-C6)烷基，例如-(C3～C5)環烷基-S(O)2-(C1-C6)烷基，例如-環丙基-S(O)2-(C1-C6)烷基。
R6的未取代的(C5-C14)雜芳基烷基或取代的(C5-C14)雜芳基烷基取代基的雜芳基烷基部分的實例為呋喃基-烷基-，例如呋喃基-CH2-，例如
式(I)化合物包括式(Ii)化合物
式(I)化合物包括式(Iii)化合物
式(I)化合物包括式(Iiii)化合物
式(I)化合物包括式(Iiv)化合物
式(I)化合物包括式(Iv)化合物
式(I)化合物包括式(Ivi)化合物
式(I)化合物包括式(Ivii)化合物
除非另有說明，以下式(Ii)～(Ivii)、(I.A1a)～(I.A1h)、和(I.A2a)～(I.A2h)化合物所用的短語「任何一種化合物」意指這種描述適用於說明書提及的各種化合物，就如同所提及的各種化合物被單獨地描述一樣。因此，例如以下「式(I)化合物也包括其中n為2的式(Ii)～(Ivii)的任何一種化合物」的描述旨在描述實施方案涉及其中n為2的式(Ii)的化合物。它也旨在描述實施方案涉及其中n為2的式(Iii)的化合物。它也旨在描述實施方案涉及其中n為2的式(Iiii)的化合物。它也旨在描述實施方案涉及其中n為2的式(Iiv)的化合物。它也旨在描述實施方案涉及其中n為2的式(Iv)的化合物。它也旨在描述實施方案涉及其中n為2的式(Ivi)的化合物。它也旨在描述實施方案涉及其中n為2的式(Ivii)的化合物。
式(I)化合物也包括其中n為2的上式(Ii)～(Ivii)的任何一種化合物。
式(I)化合物也包括上式(I.A1)或(I.A2)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合
(其中彎彎曲曲的線條

表示該式的其餘部分)。
式(I)化合物也包括上式(Ii)～(Ivii)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合
(其中彎彎曲曲的線條

表示該式的其餘部分)。
式(I)化合物也包括上式(Ii)～(Ivii)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，且各個L1為相同或不同的滷素。
式(I)化合物也包括上式(Ii)～(Ivii)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，且各個L1為F。
式(I)化合物也包括上式(Ii)～(Ivii)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，且Ar選自p(對)-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF3-苯基、p-CH3CH2SO2苯基、p-Br-苯基、m，p(間，對)-二-F-苯基、m，p-二-CN-苯基、p-CH3O-苯基、p-CF3CH2O苯基、吡啶基、和被1或2個獨立地選自以下取代基取代的吡啶基滷素、烷基(例如C1-C6烷基)、-CN、-CF3、-O-(C1-C6)烷基(例如-OCH3)、-O-(滷代(C1-C6)烷基)(例如-OCF3和-OCH2CF3)、-C(O)-O-(C1-C6)烷基(例如-C(O)OCH3)、-亞烷基-OH(例如-CH2OH)、滷代(C1-C6)烷基(例如-CF3)、羥基烷氧基-(例如HOCH2CH2O-)、和烷氧基烷氧基-(例如CH3OCH2CH2O-)。
式(I)化合物也包括上式(Ii)～(Ivii)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，且Ar選自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF3-苯基、p-CH3CH2SO2苯基、p-Br-苯基、m，p-二-F-苯基、m，p-二-CN-苯基、p-CH3O-苯基、p-CF3CH2O苯基、吡啶基、和被1或2個獨立地選自以下取代基取代的吡啶基滷素、烷基(例如C1-C6烷基)、-CN、-CF3、-O-(C1-C6)烷基(例如-OCH3)、-O-(滷代(C1-C6)烷基)(例如-OCF3和-OCH2CF3)、-C(O)-O-(C1-C6)烷基(例如-C(O)OCH3)、-亞烷基-OH(例如-CH2OH)、滷代(C1-C6)烷基(例如-CF3)、羥基烷氧基-(例如HOCH2CH2O-)、和烷氧基烷氧基-(例如CH3OCH2CH2O-)。
式(I)化合物也包括上式(Ii)～(Ivii)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，且Ar選自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF3-苯基、吡啶基、和被1或2個獨立地選自以下取代基取代的吡啶基滷素、烷基(例如C1-C6烷基)、-CN、-CF3、-O-(C1-C6)烷基(例如-OCH3)、-O-(滷代(C1-C6)烷基)(例如-OCF3)、-C(O)-O-(C1-C6)烷基(例如-C(O)OCH3)、-亞烷基-OH(例如-CH2OH)、滷代(C1-C6)烷基(例如-CF3)、羥基烷氧基-(例如HOCH2CH2O-)、和烷氧基烷氧基-(例如CH3OCH2CH2O-)。
式(I)化合物也包括上式(Ii)～(Ivii)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，且Ar選自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF3-苯基、吡啶基、和被1個選自-Cl、-CF3和-CN的取代基取代的吡啶基。
式(I)化合物也包括上式(Ii)～(Ivii)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，且Ar選自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、和p-CF3-苯基。
式(I)化合物也包括上式(Ii)～(Ivii)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，且Ar選自吡啶基，和被1個選自-Cl、-CF3和-CN的取代基取代的吡啶基。
式(I)化合物也包括上式(Ii)～(Ivii)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為相同或不同的滷素，且Ar選自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF3-苯基、p-CH3CH2SO2苯基、p-Br-苯基、m，p-二-F-苯基、m，p-二-CN-苯基、p-CH3O-苯基、p-CF3CH2O苯基、吡啶基、和被1或2個獨立地選自以下取代基取代的吡啶基滷素、烷基(例如C1-C6烷基)、-CN、-CF3、-O-(C1-C6)烷基(例如-OCH3)、-O-(滷代(C1-C6)烷基)(例如-OCF3和-OCH2CF3)、-C(O)-O-(C1-C6)烷基(例如-C(O)OCH3)、-亞烷基-OH(例如-CH2OH)、滷代(C1-C6)烷基(例如-CF3)、羥基烷氧基-(例如HOCH2CH2O-)、和烷氧基烷氧基-(例如CH3OCH2CH2O-)。
式(I)化合物也包括上式(Ii)～(Ivii)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為相同或不同的滷素，且Ar選自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF3-苯基、吡啶基、和被1或2個獨立地選自以下取代基取代的吡啶基滷素、烷基(例如C1-C6烷基)、-CN、-CF3、-O-(C1-C6)烷基(例如-OCH3)、-O-(滷代(C1-C6)烷基)(例如-OCF3)、-C(O)-O-(C1-C6)烷基(例如-C(O)OCH3)、-亞烷基-OH(例如-CH2OH)、滷代(C1-C6)烷基(例如-CF3)、羥基烷氧基-(例如HOCH2CH2O-)、和烷氧基烷氧基-(例如CH3OCH2CH2O-)。
式(I)化合物也包括上式(Ii)～(Ivii)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為相同或不同的滷素，且Ar選自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF3-苯基、吡啶基、和被1個選自-Cl、-CF3和-CN的取代基取代的吡啶基。
式(I)化合物也包括上式(Ii)～(Ivii)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為相同或不同的滷素，且Ar選自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、和p-CF3-苯基。
式(I)化合物也包括上式(Ii)～(Ivii)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為相同或不同的滷素，且Ar選自吡啶基，和被1個選自-Cl、-CF3和-CN的取代基取代的吡啶基。
式(I)化合物也包括上式(Ii)～(Ivii)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為F，且Ar選自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF3-苯基、p-CH3CH2SO2苯基、p-Br-苯基、m，p-二-F-苯基、m，p-二-CN-苯基、p-CH3O-苯基、p-CF3CH2O苯基、吡啶基、和被1或2個獨立地選自以下取代基取代的吡啶基滷素、烷基(例如C1-C6烷基)、-CN、-CF3、-O-(C1-C6)烷基(例如-OCH3)、-O-(滷代(C1-C6)烷基)(例如-OCF3和-OCH2CF3)、-C(O)-O-(C1-C6)烷基(例如-C(O)OCH3)、-亞烷基-OH(例如-CH2OH)、滷代(C1-C6)烷基(例如-CF3)、羥基烷氧基-(例如HOCH2CH2O-)、和烷氧基烷氧基-(例如CH3OCH2CH2O-)。
式(I)化合物也包括上式(Ii)～(Ivii)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為F，且Ar選自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF3-苯基、吡啶基、和被1或2個獨立地選自以下取代基取代的吡啶基滷素、烷基(例如C1-C6烷基)、-CN、-CF3、-O-(C1-C6)烷基(例如-OCH3)、-O-(滷代(C1-C6)烷基)(例如-OCF3)、-C(O)-O-(C1-C6)烷基(例如-C(O)OCH3)、-亞烷基-OH(例如-CH2OH)、滷代(C1-C6)烷基(例如-CF3)、羥基烷氧基-(例如HOCH2CH2O-)、和烷氧基烷氧基-(例如CH3OCH2CH2O-)。
式(I)化合物也包括上式(Ii)～(Ivii)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為F，且Ar選自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF3-苯基、吡啶基、和被1個選自-Cl、-CF3和-CN的取代基取代的吡啶基。
式(I)化合物也包括上式(Ii)～(Ivii)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為F，且Ar選自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、和p-CF3-苯基。
式(I)化合物也包括上式(Ii)～(Ivii)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為F，且Ar選自吡啶基，和被選自-Cl、-CF3和-CN的取代基取代的吡啶基。
式(I)化合物包括式(I.A1a)化合物
其中所有的取代基如同式(I)所定義。
式(I)化合物包括式(I.A1b)化合物
其中所有的取代基如同式(I)所定義。
式(I)化合物包括式(I.A1c)化合物
其中所有的取代基如同式(I)所定義。
式(I)化合物包括式(I.A1d)化合物
其中所有的取代基如同式(I)所定義。
式(I)化合物包括式(I.A1e)化合物
其中所有的取代基如同式(I)所定義。
式(I)化合物包括式(I.A1f)化合物
其中所有的取代基如同式(I)所定義。
式(I)化合物包括式(I.A1g)化合物
其中所有的取代基如同式(I)所定義。
式(I)化合物包括式(I.A1h)化合物
其中所有的取代基如同式(I)所定義。
式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，且各個L1為相同或不同的滷素。
式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，且各個L1為F。
式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，且Ar選自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF3-苯基、p-CH3CH2SO2苯基、p-Br-苯基、m，p-二-F-苯基、m，p-二-CN-苯基、p-CH3O-苯基、p-CF3CH2O苯基、吡啶基、和被1或2個獨立地選自以下取代基取代的吡啶基滷素、烷基(例如C1-C6烷基)、-CN、-CF3、-O-(C1-C6)烷基(例如-OCH3)、-O-(滷代(C1-C6)烷基)(例如-OCF3和-OCH2CF3)、-C(O)-O-(C1-C6)烷基(例如-C(O)OCH3)、-亞烷基-OH(例如-CH2OH)、滷代(C1-C6)烷基(例如-CF3)、羥基烷氧基-(例如HOCH2CH2O-)、和烷氧基烷氧基-(例如CH3OCH2CH2O-)。
式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，且Ar選自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF3-苯基、吡啶基、和被1或2個獨立地選自以下取代基取代的吡啶基滷素、烷基(例如C1-C6烷基)、-CN、-CF3、-O-(C1-C6)烷基(例如-OCH3)、-O-(滷代(C1-C6)烷基)(例如-OCF3)、-C(O)-O-(C1-C6)烷基(例如-C(O)OCH3)、-亞烷基-OH(例如-CH2OH)、滷代(C1-C6)烷基(例如-CF3)、羥基烷氧基-(例如HOCH2CH2O-)、和烷氧基烷氧基-(例如CH3OCH2CH2O-)。
式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，且Ar選自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF3-苯基、吡啶基、和被1個選自-Cl、-CF3和-CN的取代基取代的吡啶基。
式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，且Ar選自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、和p-CF3-苯基。
式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，且Ar選自吡啶基，和被1個選自-Cl、-CF3和-CN的取代基取代的吡啶基。
式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為相同或不同的滷素，且Ar選自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF3-苯基、p-CH3CH2SO2苯基、p-Br-苯基、m，p-二-F-苯基、m，p-二-CN-苯基、p-CH3O-苯基、p-CF3CH2O苯基、吡啶基、和被1或2個獨立地選自以下取代基取代的吡啶基滷素、烷基(例如C1-C6烷基)、-CN、-CF3、-O-(C1-C6)烷基(例如-OCH3)、-O-(滷代(C1-C6)烷基)(例如-OCF3和-OCH2CF3)、-C(O)-O-(C1-C6)烷基(例如-C(O)OCH3)、-亞烷基-OH(例如-CH2OH)、滷代(C1-C6)烷基(例如-CF3)、羥基烷氧基-(例如HOCH2CH2O-)、和烷氧基烷氧基-(例如CH3OCH2CH2O-)。
式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為相同或不同的滷素，且Ar選自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF3-苯基、吡啶基、和被1或2個獨立地選自以下取代基取代的吡啶基滷素、烷基(例如C1-C6烷基)、-CN、-CF3、-O-(C1-C6)烷基(例如-OCH3)、-O-(滷代(C1-C6)烷基)(例如-OCF3)、-C(O)-O-(C1-C6)烷基(例如-C(O)OCH3)、-亞烷基-OH(例如-CH2OH)、滷代(C1-C6)烷基(例如-CF3)、羥基烷氧基-(例如HOCH2CH2O-)、和烷氧基烷氧基-(例如CH3OCH2CH2O-)。
式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為相同或不同的滷素，且Ar選自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF3-苯基、吡啶基、和被1個選自-Cl、-CF3和-CN的取代基取代的吡啶基。
式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為相同或不同的滷素，且Ar選自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、和p-CF3-苯基。
式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為相同或不同的滷素，且Ar選自吡啶基，和被1個選自-Cl、-CF3和-CN的取代基取代的吡啶基。
式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為F，且Ar選自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF3-苯基、p-CH3CH2SO2苯基、p-Br-苯基、m，p-二-F-苯基、m，p-二-CN-苯基、p-CH3O-苯基、p-CF3CH2O苯基、吡啶基、和被1或2個獨立地選自以下取代基取代的吡啶基滷素、烷基(例如C1-C6烷基)、-CN、-CF3、-O-(C1-C6)烷基(例如-OCH3)、-O-(滷代(C1-C6)烷基)(例如-OCF3和-OCH2CF3)、-C(O)-O-(C1-C6)烷基(例如-C(O)OCH3)、-亞烷基-OH(例如-CH2OH)、滷代(C1-C6)烷基(例如-CF3)、羥基烷氧基-(例如HOCH2CH2O-)、和烷氧基烷氧基-(例如CH3OCH2CH2O-)。
式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為F，且Ar選自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF3-苯基、吡啶基、和被1或2個獨立地選自以下取代基取代的吡啶基滷素、烷基(例如C1-C6烷基)、-CN、-CF3、-O-(C1-C6)烷基(例如-OCH3)、-O-(滷代(C1-C6)烷基)(例如-OCF3)、-C(O)-O-(C1-C6)烷基(例如-C(O)OCH3)、-亞烷基-OH(例如-CH2OH)、滷代(C1-C6)烷基(例如-CF3)、羥基烷氧基-(例如HOCH2CH2O-)、和烷氧基烷氧基-(例如CH3OCH2CH2O-)。
式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為F，且Ar選自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF3-苯基、吡啶基、和被1個選自-Cl、-CF3和-CN的取代基取代的吡啶基。
式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為F，且Ar選自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、和p-CF3-苯基。
式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為F，且Ar選自吡啶基，和被1個選自-Cl、-CF3和-CN的取代基取代的吡啶基。
式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為F，且Ar為p-Cl-苯基-。
式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為F，且Ar為p-CN-苯基-。
式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為F，且Ar為p-CF3-苯基。
式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為F，且Ar為p-CH3CH2SO2苯基。
式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為F，且Ar為p-Br-苯基。
式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為F，且Ar為m，p-二-F-苯基。
式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為F，且Ar為m，p-二-CN-苯基。
式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為F，且Ar為p-CH3O-苯基。
式(I)化合物也包括上式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為F，且Ar為p-CF3CH2O苯基。
式(I)化合物也包括以上所述的式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一種化合物，其中R2為H。
式(I)化合物也包括以上所述的式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一種化合物，其中R2為烷基。
式(I)化合物也包括以上所述的式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一種化合物，其中R2為甲基。
式(I)化合物包括式(I.A2a)化合物
其中所有的取代基如同式(I)所定義。
式(I)化合物包括式(I.A2b)化合物
其中所有的取代基如同式(I)所定義。
式(I)化合物包括式(I.A2c)化合物
其中所有的取代基如同式(I)所定義。
式(I)化合物包括式(I.A2d)化合物
其中所有的取代基如同式(I)所定義。
式(I)化合物包括式(I.A2e)化合物
其中所有的取代基如同式(I)所定義。
式(I)化合物包括式(I.A2f)化合物
其中所有的取代基如同式(I)所定義。
式(I)化合物包括式(I.A2g)化合物
其中所有的取代基如同式(I)所定義。
式(I)化合物包括式(I.A2h)化合物
其中所有的取代基如同式(I)所定義。
式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，且各個L1為相同或不同的滷素。
式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，且各個L1為F。
式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，且Ar選自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF3-苯基、p-CH3CH2SO2苯基、p-Br-苯基、m，p-二-F-苯基、m，p-二-CN-苯基、p-CH3O-苯基、p-CF3CH2O苯基、吡啶基、和被1或2個獨立地選自以下取代基取代的吡啶基滷素、烷基(例如C1-C6烷基)、-CN、-CF3、-O-(C1-C6)烷基(例如-OCH3)、-O-(滷代(C1-C6)烷基)(例如-OCF3和-OCH2CF3)、-C(O)-O-(C1-C6)烷基(例如-C(O)OCH3)、-亞烷基-OH(例如-CH2OH)、滷代(C1-C6)烷基(例如-CF3)、羥基烷氧基-(例如HOCH2CH2O-)、和烷氧基烷氧基-(例如CH3OCH2CH2O-)。
式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，且Ar選自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF3-苯基、吡啶基、和被1或2個獨立地選自以下取代基取代的吡啶基滷素、烷基(例如C1-C6烷基)、-CN、-CF3、-O-(C1-C6)烷基(例如-OCH3)、-O-(滷代(C1-C6)烷基)(例如-OCF3)、-C(O)-O-(C1-C6)烷基(例如-C(O)OCH3)、-亞烷基-OH(例如-CH2OH)、滷代(C1-C6)烷基(例如-CF3)、羥基烷氧基-(例如HOCH2CH2O-)、和烷氧基烷氧基-(例如CH3OCH2CH2O-)。
式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，且Ar選自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF3-苯基、吡啶基、和被1個選自-Cl、-CF3和-CN的取代基取代的吡啶基。
式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，且Ar選自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、和p-CF3-苯基。
式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，且Ar選自吡啶基，和被1個選自-Cl、-CF3和-CN的取代基取代的吡啶基。
式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為相同或不同的滷素，且Ar選自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF3-苯基、p-CH3CH2SO2苯基、p-Br-苯基、m，p-二-F-苯基、m，p-二-CN-苯基、p-CH3O-苯基、p-CF3CH2O苯基、吡啶基、和被1或2個獨立地選自以下取代基取代的吡啶基滷素、烷基(例如C1-C6烷基)、-CN、-CF3、-O-(C1-C6)烷基(例如-OCH3)、-O-(滷代(C1-C6)烷基)(例如-OCF3和-OCH2CF3)、-C(O)-O-(C1-C6)烷基(例如-C(O)OCH3)、-亞烷基-OH(例如-CH2OH)、滷代(C1-C6)烷基(例如-CF3)、羥基烷氧基-(例如HOCH2CH2O-)、和烷氧基烷氧基-(例如CH3OCH2CH2O-)。
式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為相同或不同的滷素，且Ar選自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF3-苯基、吡啶基、和被1或2個獨立地選自以下取代基取代的吡啶基滷素、烷基(例如C1-C6烷基)、-CN、-CF3、-O-(C1-C6)烷基(例如-OCH3)、-O-(滷代(C1-C6)烷基)(例如-OCF3)、-C(O)-O-(C1-C6)烷基(例如-C(O)OCH3)、-亞烷基-OH(例如-CH2OH)、滷代(C1-C6)烷基(例如-CF3)、羥基烷氧基-(例如HOCH2CH2O-)、和烷氧基烷氧基-(例如CH3OCH2CH2O-)。
式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為相同或不同的滷素，且Ar選自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF3-苯基、吡啶基、和被1個選自-Cl、-CF3和-CN的取代基取代的吡啶基。
式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為相同或不同的滷素，且Ar選自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、和p-CF3-苯基。
式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為相同或不同的滷素，且Ar選自吡啶基，和被1個選自-Cl、-CF3和-CN的取代基取代的吡啶基。
式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為F，且Ar選自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF3-苯基、p-CH3CH2SO2苯基、p-Br-苯基、m，p-二-F-苯基、m，p-二-CN-苯基、p-CH3O-苯基、p-CF3CH2O苯基、吡啶基、和被1或2個獨立地選自以下取代基取代的吡啶基滷素、烷基(例如C1-C6烷基)、-CN、-CF3、-O-(C1-C6)烷基(例如-OCH3)、-O-(滷代(C1-C6)烷基)(例如-OCF3和-OCH2CF3)、-C(O)-O-(C1-C6)烷基(例如-C(O)OCH3)、-亞烷基-OH(例如-CH2OH)、滷代(C1-C6)烷基(例如-CF3)、羥基烷氧基-(例如HOCH2CH2O-)、和烷氧基烷氧基-(例如CH3OCH2CH2O-)。
式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為F，且Ar選自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF3-苯基、吡啶基、和被1或2個獨立地選自以下取代基取代的吡啶基滷素、烷基(例如C1-C6烷基)、-CN、-CF3、-O-(C1-C6)烷基(例如-OCH3)、-O-(滷代(C1-C6)烷基)(例如-OCF3)、-C(O)-O-(C1-C6)烷基(例如-C(O)OCH3)、-亞烷基-OH(例如-CH2OH)、滷代(C1-C6)烷基(例如-CF3)、羥基烷氧基-(例如HOCH2CH2O-)、和烷氧基烷氧基-(例如CH3OCH2CH2O-)。
式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為F，且Ar選自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF3-苯基、吡啶基、和被1個選自-Cl、-CF3和-CN的取代基取代的吡啶基。
式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為F，且Ar選自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、和p-CF3-苯基。
式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為F，且Ar選自吡啶基，和被1個選自-Cl、-CF3和-CN的取代基取代的吡啶基。
式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為F，且Ar為p-Cl-苯基-。
式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為F，且Ar為p-CN-苯基-。
式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為F，且Ar為p-CF3-苯基。
式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為F，且Ar為p-CH3CH2SO2苯基。
式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為F，且Ar為p-Br-苯基。
式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為F，且Ar為m，p-二-F-苯基。
式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為F，且Ar為m，p-二-CN-苯基。
式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為F，且Ar為p-CH3O-苯基。
式(I)化合物也包括上式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合，各個L1為F，且Ar為p-CF3CH2O苯基。
式(I)化合物也包括以上所述的式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中R2為H。
式(I)化合物也包括以上所述的式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中R2為烷基。
式(I)化合物也包括以上所述的式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中R2為甲基。
式(I)化合物也包括以上所述的式(Ii)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中R1為-亞烷基-(四氫噻吩1，1-二氧化物)。
式(I)化合物也包括以上所述的式(Ii)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中R1為-鏈烯基-S(O)2-(C1-C6)烷基。
式(I)化合物也包括以上所述的式(Ii)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中R1為-環烷基-S(O)2-(C1-C6)烷基。
式(I)化合物也包括以上所述的式(Ii)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中R1為-亞烷基-S(O)2-(C1-C6)烷基。
式(I)化合物也包括以上所述的式(Ii)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中R1為-(C1～C2)亞烷基-S(O)2-(C1-C6)烷基。
式(I)化合物也包括以上所述的式(Ii)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中R1為-(C1～C2)亞烷基-S(O)2-(C1-C3)烷基。
式(I)化合物也包括以上所述的式(Ii)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中R1為-(C2)亞烷基-S(O)2-(C1-C6)烷基。
式(I)化合物也包括式(I.A1)、(I.A2)、(I.A1a)、(I.A1e)、(I.A2a)或(I.A2e)的任何一種化合物，其中R1選自
式(I)化合物也包括式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的任何一種化合物，其中R1選自
式(I)化合物也包括式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的任何一種化合物，且R1為
式(I)化合物也包括式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的任何一種化合物，且R1為
式(I)化合物也包括式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的任何一種化合物，且R1為
式(I)化合物也包括式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的任何一種化合物，且R1為
式(I)化合物也包括式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的任何一種化合物，且R1為
式(I)化合物也包括式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的任何一種化合物，且R1為
式(I)化合物也包括式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的任何一種化合物，且R1為
式(I)化合物也包括式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的任何一種化合物，且R1為
式(I)化合物也包括式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的任何一種化合物，且R1為
式(I)化合物也包括式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的任何一種化合物，且R1為
式(I)化合物也包括式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的任何一種化合物，且R1為
式(I)化合物也包括式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的任何一種化合物，且R1為
式(I)化合物也包括式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的任何一種化合物，且R1為
式(I)化合物也包括式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的任何一種化合物，且R1為
式(I)化合物也包括式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的任何一種化合物，且R1為
式(I)化合物也包括式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的任何一種化合物，且R1為
式(I)化合物也包括式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的任何一種化合物，且R1為
式(I)化合物也包括式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的任何一種化合物，且R1為
式(I)化合物也包括式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的任何一種化合物，且R1為
式(I)化合物也包括式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的任何一種化合物，且R1為
式(I)化合物也包括式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的任何一種化合物，且R1為
式(I)化合物也包括式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的任何一種化合物，其中R1選自
式(I)化合物也包括式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的任何一種化合物，其中R1為
式(I)化合物也包括式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的任何一種化合物，其中R1為
式(I)化合物也包括式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的任何一種化合物，其中R1為
式(I)化合物也包括式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的任何一種化合物，其中R1為
式(I)化合物也包括式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的任何一種化合物，其中R1為
式(I)化合物也包括式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的任何一種化合物，其中R1為
式(I)化合物也包括式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的任何一種化合物，其中R1為
式(I)化合物也包括式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的任何一種化合物，其中R1為
式(I)化合物也包括式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的任何一種化合物，其中R1為
式(I)化合物也包括式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的任何一種化合物，其中R1為
式(I)化合物也包括式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的任何一種化合物，其中R1為
式(I)化合物也包括式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的任何一種化合物，其中R1為
式(I)化合物也包括式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的任何一種化合物，其中R1為
式(I)化合物也包括式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的任何一種化合物，其中R1為 式(I)化合物也包括式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的任何一種化合物，其中R1為
式(I)化合物也包括式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的任何一種化合物，其中R1為
式(I)化合物也包括式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的任何一種化合物，其中R1為
式(I)化合物也包括式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的任何一種化合物，其中R1為
式(I)化合物也包括式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的任何一種化合物，其中R1為
式(I)的代表性化合物包括但不限於














本發明的一個實施方案涉及式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯。
本發明的另一個實施方案涉及式(I)化合物。
本發明的另一個實施方案涉及式(I)化合物的藥學上可接受的鹽。
本發明的另一個實施方案涉及式(I)化合物的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及式(I)化合物的藥學上可接受的酯。
本發明的另一個實施方案涉及式(Ii)～(Ivii)的任何一種化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯。
本發明的另一個實施方案涉及式(Ii)～(Ivii)的任何一種化合物。
本發明的另一個實施方案涉及式(Ii)～(Ivii)的任何一種化合物的藥學上可接受的鹽。
本發明的另一個實施方案涉及式(Ii)～(Ivii)的任何一種化合物的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及式(Ii)～(Ivii)的任何一種化合物的藥學上可接受的酯。
本發明的另一個實施方案涉及式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一種化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯。
本發明的另一個實施方案涉及式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一種化合物。
本發明的另一個實施方案涉及式(Ii)～(Ivii)的任何一種化合物的藥學上可接受的鹽。
本發明的另一個實施方案涉及式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一種化合物的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一種化合物的藥學上可接受的酯。
本發明的另一個實施方案涉及式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或酯。
本發明的另一個實施方案涉及式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物。
本發明的另一個實施方案涉及式(Ii)～(Ivii)的任何一種化合物的藥學上可接受的鹽。
本發明的另一個實施方案涉及式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物的藥學上可接受的酯。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為式(Ii)～(Ivii)的任何一種化合物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(Ii)～(Ivii)的任何一種化合物的藥學上可接受的鹽。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(Ii)～(Ivii)的任何一種化合物的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(Ii)～(Ivii)的任何一種化合物的藥學上可接受的酯。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一種化合物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一種化合物的藥學上可接受的鹽。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一種化合物的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一種化合物的藥學上可接受的酯。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物的藥學上可接受的鹽。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物的藥學上可接受的酯。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中所用化合物選自化合物12、13、22A～22N、22B-rac、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中所用化合物選自以下化合物的溶劑化物12、13、22A～22N、22B-rac、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物12。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物12的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物13。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物13的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物22A。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物22A的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物22B。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物22B的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物22B-RAC。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物22B-RAC的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物22C。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物22C的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物22D。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物22D的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物22E。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物22E的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物22F。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物22F的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物22G。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物22G的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物22H。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物22H的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物22I。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物22I的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物22J。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物22J的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物22K。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物22K的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物22L。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物22L的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物22M。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物22M的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物22N。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物22N的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物26A。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物26A的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物26B。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物26B的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物27。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物27的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物28。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物28的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物31。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物31的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物33(-)。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物33(-)的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物36。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物36的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物37。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物37的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物39。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物39的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物44A。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物44A的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物44B。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物44B的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物55。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物55的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物56。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物56的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物57。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物57的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物60。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物60的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物7OA。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物7OA的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物71A(-)。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物71A(-)的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物75A-rac。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物75A-rac的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物75B(-)。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物75B(-)的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物76A(-)。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物76A(-)的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物76A(+)。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物76A(+)的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物76B(-)。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物76B(-)的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物78A(-)。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物78A(-)的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物79A(-)。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物79A(-)的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物80A(+)。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物80A(+)的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物81A-rac。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物81A-rac的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物81A(-)。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物81A(-)的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物81A(+)。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物81A(+)的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物81B(-)。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物81B(-)的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物82A。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中應用式(I)化合物的溶劑化物，且溶劑化物為化合物82A的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物83A。
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本發明的另一個實施方案涉及發明概述中所述的任何一種治療方法，其中式(I)的化合物為化合物106(-)。
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本發明的另一個實施方案涉及化合物80A(+)。
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本發明的另一個實施方案涉及化合物83A。
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本發明的另一個實施方案涉及分離形式的化合物83A。
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本發明的另一個實施方案涉及化合物84A。
本發明的另一個實施方案涉及純化形式的化合物84A。
本發明的另一個實施方案涉及分離形式的化合物84A。
本發明的另一個實施方案涉及化合物84A的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及化合物85A。
本發明的另一個實施方案涉及純化形式的化合物85A。
本發明的另一個實施方案涉及分離形式的化合物85A。
本發明的另一個實施方案涉及化合物85A的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及化合物85B(-)。
本發明的另一個實施方案涉及純化形式的化合物85B(-)。
本發明的另一個實施方案涉及分離形式的化合物85B(-)。
本發明的另一個實施方案涉及化合物85B(-)的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及化合物86A。
本發明的另一個實施方案涉及純化形式的化合物86A。
本發明的另一個實施方案涉及分離形式的化合物86A。
本發明的另一個實施方案涉及化合物86A的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及化合物87B。
本發明的另一個實施方案涉及純化形式的化合物87B。
本發明的另一個實施方案涉及分離形式的化合物87B。
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本發明的另一個實施方案涉及化合物95B-rac。
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本發明的另一個實施方案涉及分離形式的化合物95B-rac。
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本發明的另一個實施方案涉及化合物95B(-)。
本發明的另一個實施方案涉及純化形式的化合物95B(-)。
本發明的另一個實施方案涉及分離形式的化合物95B(-)。
本發明的另一個實施方案涉及化合物95B(-)的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及化合物95B(+)。
本發明的另一個實施方案涉及純化形式的化合物95B(+)。
本發明的另一個實施方案涉及分離形式的化合物95B(+)。
本發明的另一個實施方案涉及化合物95B(+)的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及化合物106(-)。
本發明的另一個實施方案涉及純化形式的化合物106(-)。
本發明的另一個實施方案涉及分離形式的化合物106(-)。
本發明的另一個實施方案涉及化合物106(-)的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及化合物107(-)。
本發明的另一個實施方案涉及純化形式的化合物107(-)。
本發明的另一個實施方案涉及分離形式的化合物107(-)。
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本發明的另一個實施方案涉及化合物108(-)。
本發明的另一個實施方案涉及純化形式的化合物108(-)。
本發明的另一個實施方案涉及分離形式的化合物108(-)。
本發明的另一個實施方案涉及化合物108(-)的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及化合物111(-)。
本發明的另一個實施方案涉及純化形式的化合物111(-)。
本發明的另一個實施方案涉及分離形式的化合物111(-)。
本發明的另一個實施方案涉及化合物111(-)的溶劑化物。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的一種或多種選自12、13、22A～22N、22B-rac、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的化合物，和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的選自12、13、22A～22N、22B-rac、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的化合物，和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物12和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物13和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物22A和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物22B和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物22B-RAC和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物22C和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物22D和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物22E和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物22F和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物22G和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物22H和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物22I和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物22J和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物22K和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物22L和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物22M和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物22N和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物26A和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物26B和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物27和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物28和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物31和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物33(-)和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物36和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物37和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物39和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物44A和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物44B和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物55和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物56和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物57和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物60和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物7OA和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物71A(-)和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物75A-rac和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物75B(-)和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物76A(-)和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物76A(+)和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物76B(-)和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物78A(-)和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物79A(-)和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物80A(+)和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物81A-rac和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物81A(-)和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物81A(+)和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物81B(-)和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物82A和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物83A和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物84A和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物85A和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物85B(-)和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物86A和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物87B和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物95B-rac和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物95B(-)和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物95B(+)和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物106(-)和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物107(-)和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物108(-)和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物111(-)和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的一種或多種選自下組的溶劑化物化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的溶劑化物，和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的選自下組的溶劑化物化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的溶劑化物，和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物12的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物13的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物22A的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物22B的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物22B-RAC的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物22C的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物22D的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物22E的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物22F的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物22G的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物22H的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物22I的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物22J的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物22K的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物22L的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物22M的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物22N的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物26A的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物26B的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物27的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物28的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物31的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物33(-)的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物36的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物37的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物39的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物44A的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物44B的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物55的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物56的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物57的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物60的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物7OA的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物71A(-)的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物75A-rac的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物75B(-)的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物76A(-)的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物76A(+)的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物76B(-)的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物78A(-)的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物79A(-)的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物80A(+)的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物81A-rac的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物81A(-)的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物81A(+)的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物81B(-)的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物82A的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物83A的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物84A的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物85A的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物85B(-)的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物86A的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物87B的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物95B-rac的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物95B(-)的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物95B(+)的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物106(-)的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物107(-)的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物108(-)的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的化合物111(-)的溶劑化物和至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)式(I)化合物(例如式(I.A1)化合物、或式(I.A2)化合物)，和有效量的一種或多種(例如一種)其它藥用活性成分(例如)藥物，和藥學上可接受的載體。其它藥用活性成分的實例包括但不限於選自以下的藥物(a)用於治療阿爾茨海默氏病的藥物，(b)用於抑制澱粉樣蛋白(例如澱粉樣β蛋白)在神經組織(例如腦)內、上或周圍沉積的藥物，(c)用於治療神經變性疾病的藥物，和(d)用於抑制γ-分泌酶的藥物。
本發明的另一個實施方案也提供藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)選自化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的化合物，和有效量的一種或多種(例如一種)其它治療有效的藥用活性成分(例如藥物)，和藥學上可接受的載體。其它藥物的實例包括但不限於選自以下的藥物(a)用於治療阿爾茨海默氏病的藥物，(b)用於抑制澱粉樣蛋白(例如澱粉樣β蛋白)在神經組織(例如腦)內、上或周圍沉積的藥物，(c)用於治療神經變性疾病的藥物，和(d)用於抑制γ-分泌酶的藥物。
與式(I)化合物一起用於藥物組合物以及與式(I)化合物一起用於治療方法(即本文所述的組合治療)的其它治療有效的藥用活性成分(例如藥物)，包括但不限於BACE抑制劑(β分泌酶抑制劑)、毒蕈鹼拮抗劑(例如m1或m2拮抗劑)、膽鹼酯酶抑制劑(例如乙醯-和/或丁醯膽鹼酯酶抑制劑)；γ-分泌酶抑制劑；γ-分泌酶調節劑，HMG-CoA還原酶抑制劑；非甾體抗炎劑；N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑；抗澱粉樣蛋白抗體；維生素E；菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑；CB1受體反激動劑或CB1受體拮抗劑；抗生素；生長激素促泌素；組胺H3拮抗劑；AMPA激動劑；PDE4抑制劑；GABAA反激動劑；澱粉樣蛋白聚集抑制劑；糖原合酶激酶β抑制劑；α分泌酶活性促進劑；PDE-10抑制劑和膽固醇吸收抑制劑(例如依澤替米貝)。
因此，本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)式(I)化合物(例如式(I.A1)化合物、或式(I.A2)化合物)，和有效量的一種或多種(例如一種)其它藥用活性成分(例如藥物)，和藥學上可接受的載體，其中所述的其它藥用活性成分選自BACE抑制劑(β分泌酶抑制劑)、毒蕈鹼拮抗劑(例如m1或m2拮抗劑)、膽鹼酯酶抑制劑(例如乙醯-和/或丁醯膽鹼酯酶抑制劑)；γ-分泌酶抑制劑；γ-分泌酶調節劑，HMG-CoA還原酶抑制劑；非甾體抗炎劑；N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑；抗澱粉樣蛋白抗體；維生素E；菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑；CB1受體反激動劑或CB1受體拮抗劑；抗生素；生長激素促泌素；組胺H3拮抗劑；AMPA激動劑；PDE4抑制劑；GABAA反激動劑；澱粉樣蛋白聚集抑制劑；糖原合酶激酶β抑制劑；α分泌酶活性促進劑；PDE-10抑制劑和膽固醇吸收抑制劑(例如依澤替米貝)。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)式(I)化合物(例如式(I.A1)化合物、或式(I.A2)化合物)，和有效量的一種或多種BACE抑制劑，和藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案是涉及藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)選自化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的化合物，和有效量的一種或多種BACE抑制劑，和藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案是涉及藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)選自化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的化合物，和有效量的一種或多種膽鹼酯酶抑制劑(例如乙醯-和/或丁醯膽鹼酯酶抑制劑)抑制劑，和藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)式(I)化合物(例如式(I.A1)化合物、或式(I.A2)化合物)，和有效量的一種或多種毒蕈鹼拮抗劑(例如m1或m2拮抗劑)，和藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案是涉及藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)選自化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的化合物，和有效量的一種或多種毒蕈鹼拮抗劑(例如m1或m2拮抗劑)，和藥學上可接受的載體。
本發明的另一個實施方案涉及抑制γ-分泌酶的方法，其包括給需要治療的患者施用有效(即治療有效)量的一種或多種(例如一種)選自化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的化合物。
本發明的另一個實施方案涉及治療一種或多種神經變性疾病的方法，其包括給需要治療的患者施用有效(即治療有效)量的一種或多種(例如一種)選自化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的化合物。
本發明的另一個實施方案涉及抑制澱粉樣蛋白(例如澱粉樣β蛋白)在神經組織(例如腦)內、上或周圍沉積的方法，其包括給需要治療的患者施用有效(即治療有效)量的一種或多種(例如一種)選自化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的化合物。
本發明的另一個實施方案涉及治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括給需要治療的患者施用有效(即治療有效)量的一種或多種式(例如一種)選自化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的化合物。
本發明的其它實施方案涉及組合治療，其用於(1)抑制γ-分泌酶，或(2)治療一種或多種神經變性疾病，或(3)抑制澱粉樣蛋白(例如澱粉樣β蛋白)在神經組織(例如腦)內、上或周圍沉積，或(4)治療阿爾茨海默氏病。該組合治療涉及包括施用一種或多種(例如一種)式(I)化合物(例如式(I.A1)化合物、或式(I.A2)化合物)，和施用一種或多種(例如一種)其它藥用活性成分(例如藥物)的方法。式(I)化合物和其它藥物可以單獨地(即各自為其自身的單獨劑型)施用，或者式(I)化合物可以與其它藥物組合在同一劑型中。
因此，本發明的其它實施方案涉及本文所述的任何一種治療方法、或抑制方法，其中式(I)化合物(例如式(I.A1)化合物、或式(I.A2)化合物)與有效量的一種或多種選自以下的其它藥用活性成分組合應用BACE抑制劑(β分泌酶抑制劑)、毒蕈鹼拮抗劑(例如m1或m2拮抗劑)、膽鹼酯酶抑制劑(例如乙醯-和/或丁醯膽鹼酯酶抑制劑)；γ-分泌酶抑制劑；γ-分泌酶調節劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；非甾體抗炎劑；N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑；抗澱粉樣蛋白抗體；維生素E；菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑；CB1受體反激動劑或CB1受體拮抗劑；抗生素；生長激素促泌素；組胺H3拮抗劑；AMPA激動劑；PDE4抑制劑；GABAA反激動劑；澱粉樣蛋白聚集抑制劑；糖原合酶激酶β抑制劑；α分泌酶活性促進劑；PDE-10抑制劑和膽固醇吸收抑制劑(例如依澤替米貝)。
膽鹼酯酶抑制劑的實例為他克林、多奈哌齊、利斯的明、加蘭他敏、吡斯的明(pyridostigmine)、新斯的明(neostigmine)，優選他克林、多奈哌齊、利斯的明和加蘭他敏。
m1拮抗劑的實例是本領域已知的。m2拮抗劑的實例也是本領域已知的；特別地，m2拮抗劑公開在美國專利5,883,096；6,037,352；5,889,006；6,043,255；5,952,349；5,935,958；6,066,636；5,977,138；6,294,554；6,043,255；和6,458,812中；和在WO 03/031412中，在此將所有這些專利引入作為參考。
BACE抑制劑的實例包括在以下文獻中描述的那些BACE抑制劑06/02/2005公布的US2005/0119227(也參見02/24/2005公布的WO2005/016876)，02/24/2005公布的US2005/0043290(也參見02/17/2005公布的WO2005/014540)，06/30/2005公布的WO2005/058311(也參見03/29/2007公布的US2007/0072852，05/25/2006公布的US2006/0111370(也參見06/22/2006公布的WO2006/065277)，02/23/2007提交的美國申請系列號11/710582，02/23/2006公布的US2006/0040994(也參見02/09/2006公布的WO2006/014762)，02/09/2006公布的WO2006/014944(也參見02/23/2006公布的US2006/0040948)，12/28/2006公布的WO2006/138266(也參見01/11/2007公布的US2007/0010667)，12/28/2006公布的WO2006/138265，12/28/2006公布的WO2006/138230，12/28/2006公布的WO2006/138195(也參見12/14/2006公布的US2006/0281729)，12/28/2006公布的WO2006/138264(也參見03/15/2007公布的US2007/0060575)，12/28/2006公布的WO2006/138192(也參見12/14/2006公布的US2006/0281730)，12/28/2006公布的WO2006/138217(也參見12/21/2006公布的US2006/0287294)，05/03/200公布的US2007/0099898(也參見05/03/2007公布的WO2007/050721)，05/10/2007公布的WO2007/053506(也參見05/03/2007公布的US2007/099875)，06/07/2007提交的美國申請系列號11/759336，12/12/2006提交的美國申請系列號60/874362，和12/12/2006提交的美國申請系列號60/874419，在此將各篇公開內容引入作為參考。
本發明的其它實施方案在以下公開。將這些實施方案進行編號以易於參照。當實施方案提及「任何一種」時，該實施方案描述了相對於所列出的各組或實施方案的單獨實施方案。例如實施方案編號1意在描述(1)涉及式(I)化合物的實施方案，其中Ar是未取代的芳基(例如未取代的苯基)；(2)涉及式(il)～(Ivii)的任何一種化合物的實施方案，其中Ar是未取代的芳基(例如未取代的苯基)；(3)涉及式(I.A1)化合物的實施方案，其中Ar是未取代的芳基(例如未取代的苯基)；(4)涉及式(I.A1a)～(I.A1h)的任何一種化合物的實施方案，其中Ar是未取代的芳基(例如未取代的苯基)；(5)涉及式(I.A2)化合物的實施方案，其中Ar是未取代的芳基(例如未取代的苯基)；和(6)涉及式(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物的實施方案，其中Ar是未取代的芳基(例如未取代的苯基)。
實施方案編號1涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中Ar是未取代的芳基(例如未取代的苯基)。
實施方案編號2涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中Ar為取代的芳基(例如取代的苯基)。取代的苯基的實例包括例如(1)滷素取代的苯基(例如氯取代的苯基，例如p-Cl-苯基-)，(2)滷代烷基取代的苯基(例如-CF3取代的苯基，例如p-CF3-苯基-)，和(3)氰基取代的苯基(例如p-CN-苯基-)。
實施方案編號3涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中Ar是未取代的雜芳基(例如未取代的吡啶基)。
實施方案編號4涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中Ar為取代的雜芳基(例如取代的吡啶基)。取代的吡啶基的實例包括例如(1)滷素取代的吡啶基(例如氯取代的吡啶基)，(2)滷代烷基取代的吡啶基(例如-CF3取代的吡啶基)，和(3)氰基取代的吡啶基。
實施方案編號5涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中各個L1為相同或不同的滷素。
實施方案編號6涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2和各個L1為相同或不同的滷素。
實施方案編號7涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2和各個L1為相同的滷素。
實施方案編號8涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2和各個L1為F。
實施方案編號9涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中各個L1為相同或不同的滷素，且Ar是未取代的芳基(例如未取代的苯基)。
實施方案編號10涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2，各個L1為相同或不同的滷素，且Ar是未取代的芳基(例如未取代的苯基)。
實施方案編號11涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2，各個L1為相同的滷素，且Ar是未取代的芳基(例如未取代的苯基)。
實施方案編號12涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2，各個L1為F，且Ar是未取代的芳基(例如未取代的苯基)。
實施方案編號13涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中各個L1為相同或不同的滷素，且Ar為取代的芳基(例如取代的苯基)。取代的苯基的實例包括例如(1)滷素取代的苯基(例如氯取代的苯基，例如p-Cl-苯基-)，(2)滷代烷基取代的苯基(例如-CF3取代的苯基，例如p-CF3-苯基-)，和(3)氰基取代的苯基(例如p-CN-苯基-)。
實施方案編號14涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2，各個L1為相同或不同的滷素，且Ar為取代的芳基(例如取代的苯基)。取代的苯基的實例包括例如(1)滷素取代的苯基(例如氯取代的苯基，例如p-Cl-苯基-)，(2)滷代烷基取代的苯基(例如-CF3取代的苯基，例如p-CF3-苯基-)，和(3)氰基取代的苯基(例如p-CN-苯基-)。
實施方案編號15涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2，各個L1為相同的滷素，且Ar為取代的芳基(例如取代的苯基)。取代的苯基的實例包括例如(1)滷素取代的苯基(例如氯取代的苯基，例如p-Cl-苯基-)，(2)滷代烷基取代的苯基(例如-CF3取代的苯基，例如p-CF3-苯基-)，和(3)氰基取代的苯基(例如p-CN-苯基-)。
實施方案編號16涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2，各個L1為F，且Ar為取代的芳基(例如取代的苯基)。取代的苯基的實例包括例如(1)滷素取代的苯基(例如氯取代的苯基，例如p-Cl-苯基-)，(2)滷代烷基取代的苯基(例如-CF3取代的苯基，例如p-CF3-苯基-)，和(3)氰基取代的苯基(例如p-CN-苯基-)。
實施方案編號17涉及式(I)、(iI)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中各個L1為相同或不同的滷素，且Ar是未取代的雜芳基(例如未取代的吡啶基)。
實施方案編號18涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2，各個L1為相同或不同的滷素，且Ar是未取代的雜芳基(例如未取代的吡啶基)。
實施方案編號19涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2，各個L1為相同的滷素，且Ar是未取代的雜芳基(例如未取代的吡啶基)。
實施方案編號20涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2，各個L1為F，且Ar是未取代的雜芳基(例如未取代的吡啶基)。
實施方案編號21涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中各個L1為相同或不同的滷素，且Ar為取代的雜芳基(例如取代的吡啶基)。取代的吡啶基的實例包括例如(1)滷素取代的吡啶基(例如氯取代的吡啶基)，(2)滷代烷基取代的吡啶基(例如-CF3取代的吡啶基)，和(3)氰基取代的吡啶基。
實施方案編號22涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2，各個L1為相同或不同的滷素，且Ar為取代的雜芳基(例如取代的吡啶基)。取代的吡啶基的實例包括例如(1)滷素取代的吡啶基(例如氯取代的吡啶基)，(2)滷代烷基取代的吡啶基(例如-CF3取代的吡啶基)，和(3)氰基取代的吡啶基。
實施方案編號23涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2，各個L1為相同的滷素，且Ar為取代的雜芳基(例如取代的吡啶基)。取代的吡啶基的實例包括例如(1)滷素取代的吡啶基(例如氯取代的吡啶基)，(2)滷代烷基取代的吡啶基(例如-CF3取代的吡啶基)，和(3)氰基取代的吡啶基。
實施方案編號24涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2，各個L1為F，且Ar為取代的雜芳基(例如取代的吡啶基)。取代的吡啶基的實例包括例如(1)滷素取代的吡啶基(例如氯取代的吡啶基)，(2)滷代烷基取代的吡啶基(例如-CF3取代的吡啶基)，和(3)氰基取代的吡啶基。
實施方案編號25涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2，各個L1為相同的滷素，且Ar為取代的芳基，所述取代的芳基選自p-CH3CH2SO2苯基、p-Br-苯基、m，p-二-F-苯基、m，p-二-CN-苯基、p-CH3O-苯基、和p-CF3CH2O苯基。
實施方案編號26涉及式(I)、(il)～(Ivii)、(I.A1)、(I.A1a)～(I.A1h)、(I.A2)、和(I.A2a)～(I.A2h)的任何一種化合物，其中n為2，各個L1為F，且Ar為取代的芳基，所述取代的芳基選自p-CH3CH2SO2苯基、p-Br-苯基、m，p-二-F-苯基、m，p-二-CN-苯基、p-CH3O-苯基、和p-CF3CH2O苯基。
實施方案編號27涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中R2為H。
實施方案編號28涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中R2為烷基。
實施方案編號29涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中R2為甲基。
實施方案編號30涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中R1為-亞烷基-(四氫噻吩1，1-二氧化物)。
實施方案編號31涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中R1為-鏈烯基-S(O)2-(C1-C6)烷基。
實施方案編號32涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中R1為-環烷基-S(O)2-(C1-C6)烷基。
實施方案編號33涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中R1為-亞烷基-S(O)2-(C1-C6)烷基。
實施方案編號34涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中R1為-(C1～C2)亞烷基-S(O)2-(C1-C6)烷基。
實施方案編號35涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中R1為-(C1～C2)亞烷基-S(O)2-(C1-C3)烷基。
實施方案編號36涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中R1為-(C2)亞烷基-S(O)2-(C1-C6)烷基。
實施方案編號37涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(I)、(I.A1)、(I.A2)、(I.A1a)、(I.A1e)、(I.A2a)或(I.A2e)的化合物，其中R1選自
實施方案編號38涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R1選自

實施方案編號39涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的化合物，其中R1選自

實施方案編號40涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R1為
實施方案編號41涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R1為
實施方案編號42涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R1為
實施方案編號43涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R1為
實施方案編號44涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R1為
實施方案編號45涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R1為
實施方案編號46涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R1為
實施方案編號47涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R1為
實施方案編號48涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R1為
實施方案編號49涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R1為
實施方案編號50涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R1為
實施方案編號51涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R1為
實施方案編號52涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R1為
實施方案編號53涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R1為
實施方案編號54涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R1為
實施方案編號55涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R1為
實施方案編號56涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R1為
實施方案編號57涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R1為
實施方案編號58涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R1為
實施方案編號59涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R1為
實施方案編號60涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R1為
實施方案編號61涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的化合物，其中R1為
實施方案編號62涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的化合物，其中R1為
實施方案編號63涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的化合物，其中R1為
實施方案編號64涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的化合物，其中R1為
實施方案編號65涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的化合物，其中R1為
實施方案編號66涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的化合物，其中R1為
實施方案編號67涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的化合物，其中R1為
實施方案編號68涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的化合物，其中R1為
實施方案編號69涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的化合物，其中R1為
實施方案編號70涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的化合物，其中R1為
實施方案編號71涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的化合物，其中R1為
實施方案編號72涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的化合物，其中R1為
實施方案編號73涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的化合物，其中R1為
實施方案編號74涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的化合物，其中R1為 實施方案編號75涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的化合物，其中R1為
實施方案編號76涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的化合物，其中R1為
實施方案編號77涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的化合物，其中R1為
實施方案編號78涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的化合物，其中R1為
實施方案編號79涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中化合物為式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、或(I.A2h)的化合物，其中R1為
實施方案編號80涉及實施方案編號37～79中的任何一種，其中R2為H。
實施方案編號81涉及實施方案編號37～79中的任何一種，其中R2為烷基。
實施方案編號82涉及實施方案編號37～79中的任何一種，其中R2為甲基。
實施方案編號83涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中R1為-亞烷基-S(O)2-(C1-C6)滷代烷基。
實施方案編號84涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中R1為-(C1～C2)亞烷基-S(O)2-(C1-C3)滷代烷基。
實施方案編號85涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中R1為-(C1～C2)亞烷基-S(O)2-(C1-C2)滷代烷基。
實施方案編號86涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中R1為-(C2)亞烷基-S(O)2-(C1-C2)滷代烷基。
實施方案編號87涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中R1為-亞烷基-(四氫噻吩1，1-二氧化物)基團。
實施方案編號88涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中R1為-鏈烯基-S(O)2-(C1-C6)烷基基團。
實施方案編號89涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中R1為-環烷基-S(O)2-(C1-C6)烷基基團。
實施方案編號90涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中R1為-亞烷基-S(O)2-(C1-C6)滷代烷基，其中所述滷代烷基的末端碳被1～3個相同或不同的滷素原子取代。所述滷代烷基的實例包括其中末端碳被1～3個F、或2～3個F原子、或3個F(優選3個F原子)取代的基團。
實施方案編號91涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中R1為-(C1～C2)亞烷基-S(O)2-(C1-C3)滷代烷基，其中所述滷代烷基的末端碳被1～3個相同或不同的滷素原子取代。所述滷代烷基的實例包括其中末端碳被1～3個F、或2～3個F原子、或3個F(優選3個F原子)取代的基團。
實施方案編號92涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中R1為-(C1～C2)亞烷基-S(O)2-(C1-C2)滷代烷基，其中所述滷代烷基的末端碳被1～3個相同或不同的滷素原子取代。所述滷代烷基的實例包括其中末端碳被1～3個F、或2～3個F原子、或3個F(優選3個F原子)取代的基團。
實施方案編號93涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中R1為-(C2)亞烷基-S(O)2-(C1-C2)滷代烷基，其中所述滷代烷基的末端碳被1～3個相同或不同的滷素原子取代。所述滷代烷基的實例包括其中末端碳被1～3個F、或2～3個F原子、或3個F(優選3個F原子)取代的基團。
實施方案編號94涉及實施方案編號83～93中的任何一種，其中化合物為式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物，且R1為實施方案編號40～60的任何一種中所述的任何一種R1基團。
實施方案編號95涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中R1為-亞烷基-S(O)2-取代的(C1-C6)烷基，例如-亞烷基-S(O)2-(C1-C6)羥基烷基。
實施方案編號96涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中R1為-(C1～C2)亞烷基-S(O)2-取代的(C1-C3)烷基，例如-(C1～C2)亞烷基-S(O)2-(C1-C3)羥基烷基。
實施方案編號97涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中R1為-(C1～C2)亞烷基-S(O)2-取代的(C1-C2)烷基，例如-(C1～C2)亞烷基-S(O)2-(C1-C2)羥基烷基。
實施方案編號98涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中R1為-(C2)亞烷基-S(O)2-取代的(C1-C2)烷基，例如-(C2)亞烷基-S(O)2-取代的(C1-C2)羥基烷基。
實施方案編號99涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中R1為-亞烷基-S(O)2-取代的(C1-C6)烷基，例如-亞烷基-S(O)2-(C1-C6)羥基烷基，其中所述取代的烷基的末端碳被取代。
實施方案編號100涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中R1為-(C1～C2)亞烷基-S(O)2-取代的(C1-C3)烷基，例如-(C1～C2)亞烷基-S(O)2-(C1-C3)羥基烷基，其中所述烷基的末端碳被取代。
實施方案編號101涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中R1為-(C1～C2)亞烷基-S(O)2-取代的(C1-C2)烷基，例如-(C1～C2)亞烷基-S(O)2-(C1-C2)羥基烷基，其中所述烷基的末端碳被取代。
實施方案編號102涉及實施方案編號1～26中的任何一種，其中R1為-(C2)亞烷基-S(O)2-取代的(C1-C2)烷基，例如-(C1～C2)亞烷基-S(O)2-(C1-C2)羥基烷基，其中所述烷基的末端碳被取代。
實施方案編號103涉及實施方案編號83～102中的任何一種，其中R2為H。
實施方案編號104涉及實施方案編號83～102中的任何一種，其中R2為烷基。
實施方案編號105涉及實施方案編號83～102中的任何一種，其中R2為甲基。
除非另有說明，如上述和本文公開內容中的下述術語應理解為具有以下含義 「RAC」(「rac」)意指外消旋物。
「患者」包括人和動物。
「哺乳動物」意指人和其它哺乳動物。
「一個或多個」意指至少一個，例如1、2或3個，或1或2個，或1個，因此，例如「一個或多個L3基團」意指至少一個L3基團，且實例包括1-3個L3基團，1或2個L3基團，和一個L3基團。
「至少一個」意指這裡至少為一個，且實例包括1、2或3個，或1或2個，或1個。
「烷基」意指脂肪族烴基團，其可以是直鏈或支鏈且在鏈上含有約1～約20個碳原子。優選的烷基基團在鏈上含有約1～約12碳原子。更優選烷基基團在鏈上含有約1～約6個碳原子。支鏈意指一個或多個低級烷基如甲基、乙基或丙基連接到線性烷基鏈上。「低級烷基」意指在鏈上具有約1～約6個碳原子的基團，其可以是直鏈或支鏈。術語「取代的烷基」意指烷基可被一個或多個取代基取代，所述取代基可以是相同或不同的，各取代基獨立選自滷素、烷基、芳基、環烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷基硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基(除非另外明確地限定)。合適烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基和叔-丁基。
「鏈烯基」意指含有至少一個碳-碳雙鍵的脂肪族烴基，且其可以是直鏈或支鏈的並在鏈上含有約2～約15個碳原子。優選的鏈烯基基團在鏈上具有約2～約12個碳原子；和更優選在鏈上具有約2～約4個碳原子。支鏈意指一個或多個低級烷基如甲基、乙基或丙基連接在線性炔基鏈上。「低級炔基」意指在鏈上有約2～約6個碳原子，且可以是直鏈或支鏈的。合適的炔基基團的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。術語「取代的炔基」意指炔基基團可以被一個或多個取代基取代，所述取代基可以是相同或不同的，各取代基獨立選自烷基、芳基和環烷基。
「亞烷基」意指由以上定義的烷基衍生的二價脂肪族烴基。兩個「開放(open)」價可以在相同的碳原子，或在不同的碳原子上。亞烷基的實例包括C1-C6亞烷基，例如為C1-C4亞烷基，而在另一個實施例中為C1-C3亞烷基，和在另一個實施例中為C1-C2亞烷基。亞烷基的非限制性實例包括-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-等。
「炔基」意指含有至少一個碳-碳三鍵的脂肪族烴基，且其可以是直鏈或支鏈的並在鏈上含有約2～約15個碳原子。優選的炔基基團在鏈上具有約2～約12個碳原子；和更優選在鏈上具有約2～約4個碳原子。支鏈意指一個或多個低級烷基如甲基、乙基或丙基連接在線性炔基鏈上。「低級炔基」意指在鏈上有約2～約6個碳原子，且可以是直鏈或支鏈的。合適的炔基基團的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。術語「取代的炔基」意指炔基基團可以被一個或多個取代基取代，所述取代基可以是相同或不同的，各取代基獨立選自烷基、芳基和環烷基。
「芳基」意指含有約6～約14個碳原子(優選約6～約10個碳原子)的芳族單環或多環環系統。芳基可以任選被一個或多個「環系統的取代基」取代，所述取代基可以是相同或不同的，並如本文所定義。合適的芳基基團的非限制性實例包括苯基和萘基。
「雜芳基」意指芳族單環或多環環系統，其含有約5～約14環原子，優選約5～約10個環原子，其中一個或多個環原子為非碳元素，例如單獨的氮、氧或硫或者它們的組合。優選的雜芳基含有約5～約6個環原子。「雜芳基」可以任選被一個或多個「環系統的取代基」取代，所述取代基可以是相同或不同的，並如本文所定義。雜芳基詞根名之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別意指存在至少一個氮、氧或硫原子作為環原子。雜芳基的氮原子可任選被氧化成其相應的N-氧化物。合適雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羥吲哚基、咪唑並[1，2-a]吡啶基、咪唑並[2，1-b]噻唑基、苯並呋咱基(benzofurazanyl)、吲哚基、氮雜吲哚基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩並吡啶基、喹唑啉基、噻吩並嘧啶基、吡咯並吡啶基、咪唑並吡啶基、異喹啉基、苯並氮雜吲哚基(benzoazaindolyl)、1，2，4-三嗪基、苯並噻唑基等。術語「雜芳基」也指部分飽和的雜芳基部分，例如四氫異喹啉基、四氫喹啉基等。
「環烷基」意指非芳族單-或多環狀環系統，其包含約3至約10個碳原子，優選約5至約10個碳原子。優選的環烷基環含有約5至約7個環原子。環烷基可任選被一或多個「環系統的取代基」取代，所述取代基可以是相同或不同的，且均如上文定義。適當的飽和單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基等，和非芳族的不飽和單環環烷基的非限制性實例包括環戊烯基、環己烯基等。適當多環環烷基的非限制性實例，包括1-十氫萘基(decalinyl)、降冰片基(norbornyl)、金剛烷基等，以及部分飽和的基團例如茚滿基、四氫萘基等。
「滷素」或「滷代」意指氟、氯、溴或碘。優選為氟、氯及溴。
「雜烷基」意指其中一個或多個碳原子被雜原子代替的烷基(如本文定義)，例如雜原子各自獨立地選自N、-(NR13A)-、O、S(O)、和S(O)2。
「環系統的取代基」意指連接至芳族或非芳族環系統的取代基，其例如置換環系統上可用的氫。環系統的取代基可以是相同或不同的，各自獨立地選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基(取代的或未取代的)、雜芳基(取代的或未取代的)、亞烷基-芳基、雜芳基鏈烯基、雜芳基炔基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基取代的烷氧基、醯基、芳醯基、滷素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳基烷基硫基、雜芳基烷基硫基、環烷基、雜環烷基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1與Y2可以是相同或不同的，且獨立地選自氫、烷基、芳基、環烷基和-亞烷基-芳基(除非另外明確地限定)。術語「環系統的取代基」也可意指同時置換環系統兩個相鄰碳原子上的兩個可用的氫(例如各自碳上一個H)的單一部分。此種部分的實例為亞甲二氧基、亞乙二氧基、-C(CH3)2-等，其形成例如以下部分
「雜環烷基」意指非芳族單-或多環狀環系統，其包含約3至約10個環原子，優選約5至約10個環原子，其中環系統中的一個或多個原子為非碳元素，例如單獨的氮、氧或硫或者它們的組合。環系統中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優選的雜環烷基含有約5至約6個環原子。雜環烷基詞根前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指至少存在一個氮、氧或硫的環原子。雜環烷基環中的任何-NH可以以保護形式存在，例如以-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)等；這類保護形式也被認為是本發明的組成部分。雜環烷基可任選被一個或多個如本文所定義的相同或不同的「環系統的取代基」取代。雜環烷基的氮或硫原子可任選被氧化成相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環雜環烷基環的非限制性實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、內醯胺、內酯等。非芳族不飽和單環雜環烷基環的非限制性實例包括噻唑啉基、2，3-二氫呋喃基、2，3-二氫噻吩基等。
應當注意的是，在本發明的含雜原子環系統中，與N、O或S相鄰的碳原子上沒有羥基，並且與另一雜原子相鄰的碳原子上沒有N或S基團。因此，例如在以下環中
沒有-OH直接連接在編號為2和5的碳上。
還應當注意的是，互變異構體形式例如以下兩部分
在本發明中被認為是等同的。
「羥基烷基」意指被羥基(-OH)基團取代的烷基，其中烷基如先前定義。優選的羥基烷基包含低級烷基。合適羥基烷基的非限制性實例包括羥基甲基與2-羥基乙基。
「滷代烷基」意指被一個或多個獨立地選自滷素原子(例如F、Cl和Br，且在一個實例中為一個或多個F原子)取代的烷基，其中一個實例為-CF3。
「醯基」意指基團H-C(O)-、烷基-C(O)-或環烷基-C(O)-，其中各種基團均如前文所述。經由羰基連接至母體部分。優選的醯基包含低級烷基。合適的醯基的非限制性實例包括甲醯基、乙醯基和丙醯基。
「芳醯基」意指芳基-C(O)-基團，其中芳基如前文所述。經由羰基連接至母體部分。適當基團的非限制性實例包括苯甲醯基與1-萘甲醯基。
「烷氧基」意指-O-烷基基團，其中烷基如前文所述。適當烷氧基的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基和正-丁氧基。經由醚氧連接至母體部分。
「烷氧基烷基」意指-烷基-O-烷基基團，其中烷基如前文所述。
「芳氧基」意指-O-芳基基團，其中芳基如前文所述。適當芳氧基的非限制性實例包括苯氧基與萘氧基。經由醚氧連接至母體部分。
「烷基硫基」意指-S-烷基基團，其中烷基如前文所述。適當烷基硫基的非限制性實例包括甲基硫基與乙基硫基。經由硫連接至母體部分。
「芳基硫基」意指-S-芳基基團，其中芳基如前文所述。適當芳基硫基的非限制性實例包括苯基硫基與萘基硫基。經由硫連接至母體部分。
「芳基烷基硫基」意指-S-亞烷基-芳基基團，其中亞烷基和芳基基團如前文所述。適當的芳基烷基硫基的非限制性實例為苄基硫基。經由硫連接至母體部分。
「烷氧基羰基」意指烷基-O-CO-基團。適當烷氧基羰基的非限制性實例包括甲氧羰基與乙氧羰基。經由羰基連接至母體部分。
「芳氧基羰基」意指芳基-O-C(O)-基團。適當芳氧基羰基的非限制性實例，包括苯氧基羰基與萘氧基羰基。經由羰基連接至母體部分。
「芳基烷氧基羰基」意指-C(O)-O-亞烷基-芳基基團。適當芳基烷氧基羰基的非限制性實例為苄氧基羰基。經由羰基連接至母體部分。
「烷基磺醯基」意指烷基-S(O2)-基團。優選的基團為其中烷基為低級烷基的那些基團。經由磺醯基連接至母體部分。
「芳基磺醯基」意指芳基-S(O2)-。經由磺醯基連接至母體部分。
「烷醯基」意指烷基-C(O)-。
「氨甲醯基」意指NH2-C(O)-。
術語「取代的」意指在指定原子上的一個或多個氫被選自指定的基團代替，其條件是在存在情況下指定原子不會超過其正常化合價，且此取代會生成穩定的化合物。只有在取代基和/或變量的組合會生成穩定的化合物時，這種組合才是被允許的。「穩定的化合物」或「穩定的結構」意指足夠穩固的化合物，能夠從反應混合物中分離為有用的純化程度，並且可配製成有效的治療劑。
當基團被「一個或多個」取代基取代時，該指定的基團可以被一個取代基、兩個取代基等取代，條件是所得的取代基基團形成如上所述的穩定結構。
術語「任選取代的」意指任選用特定基團、原子團或部分取代。例如任選用指定的取代基組取代的芳基包括未取代的芳基以及由任一指定取代基取代的芳基。
關於化合物的術語「分離的」或「分離形式」是指所述化合物在從合成過程或天然來源或其組合中分離後的物理狀態。關於化合物的術語「純化的」或「純化形式」是指所述化合物在自本文所述的或本領域技術人員熟知的一種或多種純化過程後的物理狀態，其具有通過本文所述或本領域技術人員熟知的標準分析技術表徵的足夠純度。
還應注意的是，在本文的內容、方案、實施例及表格等中，具有未飽和化合價的任何碳原子以及任何雜原子，均被假定為具有足夠數目的氫原子，以滿足該化合價。
當化合物中的官能基被稱為「受保護」時，這意指該基團呈修飾的形式，以在化合物受到反應時，避免被保護位置發生不需要的副反應。適當的保護基團將由本領域普通技術以及參考標準教科書而認定，例如T.W.Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis(1991)，Wiley，New York，在此將其全部內容引入作為參考。
當任何變量(例如芳基、雜環烷基、L1等)在任何組成或式I中出現超過一次時，其在各次出現時的定義與其在每次其它處出現時的定義無關(除非另有明確指明)。
本文所用的術語「組合物」旨在涵蓋包含特定量的特定成分的產物，以及由特定量的特定成分組合而直接或間接獲得的任何產物。
本文所用的「吸電子基團」(縮寫為EWG)為超出氫原子的將電子吸至自身的基團，如果在分子中佔有相同位置(參見例如Jerry March，″Advanced Organic Chemistry″，第四版，第18頁，John Wiley & Sons，1992) 本文亦意欲涵蓋本發明化合物的前體藥物與溶劑化物。本文所用的術語「前體藥物」表示為藥物前體的化合物，其在患者施用後經代謝或化學過程發生化學轉化，產生式(I)化合物或其鹽和/或溶劑合物。前體藥物的闡述參見T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.論文集系列第14卷(1987)；和Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche編，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，在此引入此兩篇文獻作為參考。
「溶劑化物」意指本發明化合物與一或多個溶劑分子的物理締合。此物理締合涉及不同程度的離子鍵與共價鍵結合，包括氫鍵結合。在某些情況中，溶劑化物能被分離，例如當一個或多個溶劑分子被結合到結晶固體的晶格中時。「溶劑化物」包含溶液相與可分離的溶劑化物。適當溶劑化物的非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等。「水合物」為其中溶劑分子為H2O的溶劑化物。
「有效量」或「治療有效量」意欲描述本發明的化合物或組合物有效防止澱粉樣蛋白形成和/或沉積並因此產生所需的治療、改善、抑制或預防效果的量。
式(I)化合物可形成鹽，其也在本發明的範圍內。除非另有指明，本文提及式(I)化合物時，應當理解包括提及其鹽。本文所用的術語「鹽」表示由無機和/或有機酸形成的酸性鹽，以及由無機和/或有機鹼形成的鹼性鹽。此外，當式(I)化合物既含有鹼性部分(例如但不限於吡啶或咪唑)又包含酸性部分(例如但不限於羧酸)時，可形成兩性離子(「內鹽」)，其也包括在本文所用的術語「鹽」內。藥學上可接受(即無毒性、生理學上可接受)的鹽是優選的，但其它鹽也可使用。例如通過將式(I)化合物與一定量的酸或鹼(例如等量)在介質(例如其中鹽會沉澱的介質)、或在水性介質中起反應，接著冷凍乾燥，可形成式(I)化合物的鹽。
示例性的酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate)(也稱為甲苯磺酸鹽(tosylate))等。此外，通常認為適用與鹼性藥物化合物形成藥用鹽的酸在例如以下的文獻中闡述P.Stahl等，Camille G.(編)Handbookof Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和The Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.在其網站上)。在此將這些公開內容引入本文作為參考。
示例性鹼式鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽(例如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)、與有機鹼(例如有機胺)如二環己胺、叔丁胺形成的鹽；以及與胺基酸(例如精氨酸、賴氨酸等)形成的鹽。鹼性含氮基團可以用例如以下試劑季銨化低級烷基滷化物(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙脂和硫酸二丁酯)、長鏈滷化物(例如癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基滷化物(例如苄基溴和苯乙基溴)以及其它試劑。
所有這些酸性鹽與鹼性鹽旨在為本發明範圍內的藥學上可接受的鹽，且對本發明的目的而言，所有酸性鹽與鹼性鹽均被認為等同於相應化合物的游離形式。
式(I)化合物以及其鹽、溶化合物、及前體藥物，可以其互變異構形式存在(例如作為醯胺或亞氨基醚)。所有此類互變異構形式意欲作為本發明的一部分被涵蓋在本文中。
本發明化合物(包括該化合物的鹽、溶劑合物、及前體藥物，以及該前體藥物的鹽、及溶劑合物)的所有立體異構體(例如幾何異構體、光學異構體等)，例如可由於不同取代基上的不對稱碳而存在的那些異構體，包括對映體形式(其甚至可在無不對稱碳的情況下存在)、旋轉異構體形式、阻轉異構體及非對映異構體形式，均包括在本發明的範圍內，例如位置異構體(例如4-吡啶基與3-吡啶基)。本發明化合物的各立體異構體可以是例如基本上不含其它異構體的，或可經混合例如作為外消旋物，或與所有其它的或其它經選擇的立體異構體混合。本發明的手性中心可具有如由IUPAC 1974建議所定義的S或R構型。術語「鹽」、「溶劑化物」、「前體藥物」等的使用，旨在同樣用於本發明化合物的對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、位置異構體、外消旋物或前體藥物的鹽、溶劑化物及前體藥物。
本發明旨在包括式(I)化合物的多晶型，和式(I)化合物的鹽、溶劑化物及前體藥物。
根據本發明的化合物具有藥理學性質；特別地，式(I)化合物可抑制γ-分泌酶，因而用於治療或預防神經變性疾病，如阿爾茨海默氏病。
本發明的代表性化合物包括但不限於本文所述的化合物和實施例。
藥物組合物可包含一種或多種式(I)化合物。至於用本發明所述的化合物製備藥物組合物，惰性藥學上可接受的載體可以為固體或液體。固體形式的製劑包括粉劑、片劑、分散性顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。粉劑和片劑可含有約5％至約95％的活性化合物。合適的固體載體是本領域已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊劑可用作適合口服給藥的固體劑型。用於各種組合物的藥學上可接受的載體和製備方法的實例可參見A.Gennaro(編)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，(1990)，Mack PublishingCo，Easton，Pennsylvania，在此將其全文引入作為參考。
液體形式的製劑包括溶液、混懸液及乳劑。例如，用於胃腸外注射的水或水-丙二醇的溶液劑，或者添加甜味劑和遮光劑用於口服的溶液、混懸液和乳劑。液體形式的製劑也包括用於鼻內給藥的溶液。
適於吸入的氣霧劑可包括溶液和粉末形式的固體，其可結合應用藥學上可接受的載體例如惰性壓縮氣體，例如氮氣。
也包括固體形式的製劑，其旨在在臨用前不久轉化為液體形式的製劑，以用於口服或胃腸外給藥。此類液體形式包括溶液、混懸液和乳劑。
本發明化合物還可以透皮遞藥。透皮組合物可以採用乳膏劑、洗劑、氣霧劑和/或乳劑形式，且可以包含在骨架型或貯庫型的透皮貼劑中，如同本領域常規用於此目的的方式。
優選地，藥物製劑為單位劑型。在這樣的形式中，製劑被分成適當大小的單位劑量，其中含有適當數量(例如實現所需目的的有效量)的活性化合物。
術語「藥物組合物」也旨在包括散裝組合物(bulk composition)和個體劑量單位(individual dosage units)，包含一種以上(例如兩種)的藥物活性劑例如本發明化合物和選自本文所述的另外藥物列舉的另外藥物，以及任何藥學上無活性的賦形劑。散裝組合物和各個體劑量單位可含有固定量的上述「一種以上的藥物活性劑」。散裝組合物為尚未形成個體劑量單位的物質。用作說明的劑量單位為口服劑量單如片劑、丸劑等。類似地，本文所述的通過給予本發明藥物組合物治療患者的方法也旨在包括給予上述散裝組合物和個體劑量單位。
在單位劑量的製劑中活性化合物的量，可以根據特定應用改變或調整為約0.01mg～約1000mg，優選約0.01mg～約750mg，更優選約0.01mg～約500mg，和最優選約0.01mg～約250mg。所用實際劑量可根據患者的需要和所治療病症的嚴重性而改變。對於特定狀況確定適當的劑量給藥方案，在本領域技術人員的技術範圍內。為方便起見，可將總日服劑量分開，並按照需要在一天期間內分次給予。
本發明化合物和/或其藥學上可接受鹽的給藥量與頻率將根據主治醫師在考慮一些因素(例如患者的年齡、健康狀況和體型以及所治療病徵的嚴重性)後的判斷進行調整。口服給藥的一般推薦的每日劑量方案可為約0.04mg/天～約4000mg/天，按一至四個分劑量給予。
本發明也涉及製備下式化合物的方法(方法1)
所述方法包括以下(1)與(2)的反應 (1)混合物，其包括 (a)下式化合物

和 (b)下式化合物

和 (c)合適的有機溶劑(優選無水的)；與 (2)任一 (a)鹼性胺，和下式化合物

或 (b)鹼性胺，和下式化合物
其中 R1A和R2A各自獨立地選自H、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、取代的烷基、取代的鏈烯基、取代的炔基、取代的環烷基、取代的雜環烷基、取代的雜烷基、取代的芳基、和取代的雜芳基；其中所述取代的基團被一個或多個(例如1～5個、1～4個、1～3個、1～2個、或1個)各自獨立地選自以下的取代基取代-NO2、-NO、-SO2R7B、-SO2-芳基(例如-SO2-苯基)、-SO2-雜芳基(例如-SO2-吡啶基)、-SO2OR7B、-CN、-COOH、滷素(例如F、Cl、Br、和I)、-CF3、-O芳基(例如-O-苯基)、-O雜芳基(例如-O-吡啶基)、-COOR7B、-CONH2、-CONHR7B、CON(R7B)2、-CHO、-OR7B、-COR7B、-SH、-SR7B、-OH、芳基(例如苯基)、和雜芳基(例如吡啶基)；和在一個實例中其中所述取代的基團被一個或多個(例如1～5個、1～4個、1～3個、1～2個、或1個)各自獨立地選自以下的取代基取代滷素(例如Cl、F、和Br)、-NO2、-CN、-C(O)OR12A、-C(O)R12A、-CF3、-S(O)、和-S(O)2；其中 (1)所述R1A或R2A雜環烷基環或所述R1A或R2A取代的雜環烷基環的雜環烷基環的實例包括但不限於包含總數3～7個環成員(例如3～6個、或3～5個、或3～4個總環成員)的雜環烷基環，其中1～4個(例如1～4個、1～3個、1～2個、1個、或2個)環成員為獨立選自以下的雜原子N、-(NR13A)-、-O-、-S-、-S(O)-、和-S(O)2-；和所述雜環烷基環的實例也包括但不限於哌啶、哌嗪、吡咯烷、氮雜環丁烷、高哌嗪、四氫吡喃、四氫吡喃和氧雜環丁烷；和所述取代的雜環烷基環的實例也包括但不限於取代的哌啶、取代的哌嗪、取代的吡咯烷、取代的氮雜環丁烷、取代的高哌嗪、取代的四氫吡喃、取代的四氫呋喃和取代的氧雜環丁烷，其中取代基如同上述R1A和R2A取代的雜環烷基基團一樣定義； (2)所述R1A或R2A雜芳基環或所述R1A或R2A取代的雜芳基環的雜芳基環的實例包括但不限於包含總數5～6個環成員(例如5個總環成員、或6個總環成員)的雜芳基環，其中1～4個(例如1～4個、1～3個、1～2個、1個、或2個)環成員為獨立選自以下的雜原子N、-(NR13A)-、-O-、-S-、-S(O)-、和-S(O)2-；和所述雜芳基環的實例也包括但不限於吡啶、嘧啶、吡嗪、噻吩、和呋喃；和所述取代的雜芳基環的實例也包括但不限於取代的吡啶、取代的嘧啶、取代的吡嗪、取代的噻吩、和取代的呋喃，其中取代基如同上述R1A和R2A取代的雜芳基基團一樣定義；和 (3)所述R1A或R2A雜烷基或所述R1A或R2A取代的雜烷基的雜烷基的實例包括但不限於雜(C3～C20)烷基，其包含至少一個(例如1～3個、或1～2個、或1個或2個)各自獨立選自以下的雜原子N、-(NR13A)-、O、S(O)、和S(O)2； R3A和R4A各自獨立地選自-NO2、-NO、-SO2R7B、-SO2-芳基(例如-SO2-苯基)、-SO2-雜芳基(例如-SO2-吡啶基)、-SO2OR7B、-CN、-COOH、滷素(例如F、Cl、Br、和I)、-CF3、-O芳基(例如-O-苯基)、-O雜芳基(例如-O-吡啶基)、-COOR7B、-CONH2、-CONHR7B、CON(R7B)2、-CHO、-OR7B、-COR7B、-SH、-SR7B、-OH、芳基(例如苯基)、和雜芳基(例如吡啶基)；和在一個實例中R3A和R4A各自獨立地選自-C(O)OR12A、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R12A、-S(O)、和-S(O)2； R5A選自H、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、取代的烷基、取代的鏈烯基、取代的炔基、取代的環烷基、取代的雜環烷基、取代的雜烷基、取代的芳基、和取代的雜芳基；和其中 所述取代的烷基被一個或多個(例如1～5個、1～4個、1～3個、1～2個、或1個)各自獨立地選自以下的取代基取代滷素(例如Cl、F、和Br)、-NO2、-CN、和-OR12A；和 所述取代的鏈烯基、取代的炔基、取代的環烷基、取代的雜環烷基、取代的雜烷基、取代的芳基、和取代的雜芳基被一個或多個(例如1～5個、1～4個、1～3個、1～2個、或1個)各自獨立地選自以下的取代基取代滷素(例如Cl、F、和Br)、-NO2、-CN、和-OR12A；烷基和滷素取代的烷基(例如F取代的烷基例如-CF3)；和其中 (1)所述R5A雜環烷基環或所述R5A取代的雜環烷基環的雜環烷基環的實例包括但不限於包含總數3～7個環成員(例如3～6個、或3～5個、或3～4個總環成員)的雜環烷基環，其中1～4個(例如1～4個、1～3個、1～2個、1個、或2個)環成員為獨立選自以下的雜原子N、-(NR13A)-、-O-、-S-、-S(O)-、和-S(O)2-；和所述雜環烷基環的實例也包括但不限於哌啶、哌嗪、吡咯烷、氮雜環丁烷、高哌嗪、四氫吡喃、四氫吡喃和氧雜環丁烷；和所述取代的雜環烷基環的實例也包括但不限於取代的哌啶、取代的哌嗪、取代的吡咯烷、取代的氮雜環丁烷、取代的高哌嗪、取代的四氫吡喃、取代的四氫呋喃和取代的氧雜環丁烷，其中取代基如同上述R5A取代的雜環烷基基團一樣定義； (2)所述R5A雜芳基環或所述R5A取代的雜芳基環的雜芳基環的實例包括但不限於包含總數5～6個環成員(例如5個總環成員、或6個總環成員)的雜芳基環，其中1～4個(例如1～4個、1～3個、1～2個、1個、或2個)環成員為獨立選自以下的雜原子N、-(NR13A)-、-O-、-S-、-S(O)-、和-S(O)2-；和所述雜芳基環的實例也包括但不限於吡啶、嘧啶、吡嗪、噻吩、和呋喃；和所述取代的雜芳基環的實例也包括但不限於取代的吡啶、取代的嘧啶、取代的吡嗪、取代的噻吩、和取代的呋喃，其中取代基如同上述R5A取代的雜芳基基團一樣定義；和 (3)所述R5A雜烷基或所述R5A取代的雜烷基的雜烷基的實例包括但不限於雜(C3～C20)烷基，其包含至少一個(例如1～3個、或1～2個、或1個或2個)各自獨立選自以下的雜原子N、-(NR13A)-、O、S(O)、和S(O)2； R6A選自滷素(例如Cl、F、和Br和優選Cl)、和-OSO2R5A(和優選R6A為滷素)； R7A選自未取代的芳基、被至少一個(例如1～3個、或1～2個、或1個)吸電子基團取代的芳基、雜芳基、和被至少一個(例如1～3個、或1～2個、或1個)吸電子基團取代的雜芳基；和其中所述芳基部分(所述R7A芳基、或所述R7A取代的芳基)的實例為苯基；和其中所述雜芳基部分(所述R7A雜芳基、或所述R7A取代的雜芳基)的實例為吡啶基；和其中 (1)在一個實例中各個吸電子基團獨立地選自-NO2、-NO、-SO2R7B、-SO2-芳基(例如-SO2-苯基)、-SO2-雜芳基(例如-SO2-吡啶基)、-SO2OR7B、-CN、-COOH、滷素(例如F、Cl、Br、和I)、-CF3、-O芳基(例如-O-苯基)、-O雜芳基(例如-O-吡啶基)、-COOR7B、-CONH2、-CONHR7B、CON(R7B)2、-CHO、-OR7B、-COR7B、-SH、-SR7B、-OH、芳基(例如苯基)、和雜芳基(例如吡啶基)；和 (2)在另一個實例中，各個吸電子基團獨立地選自-NO2、-CN、-CF3、-C(O)R12A、-S(O)、-SO2、和滷素(例如Cl、F、和Br)；和 (3)在另一個實例中，所述R7A取代的雜芳基基團的所述雜芳基部分包含1～4個環雜原子(例如1～4個、1～3個、1～2個、1個、或2個雜原子)，其中各個雜原子獨立地選自-O-、-S-、-S(O)-、和-S(O)2-，和所述雜芳基環包含總數5～6個環成員； (4)在另一個實例中，所述R7A取代的雜芳基基團的所述雜芳基部分包含1～4個環雜原子(例如1～4個、1～3個、1～2個、1個、或2個雜原子)，其中各個雜原子獨立地選自-O-、-S-、-S(O)-、和-S(O)2-，和所述雜芳基環包含總數5～6個環成員；且各個吸電子基團獨立地選自-NO2、-NO、-SO2R7B、-SO2-芳基(例如-SO2-苯基)、-SO2-雜芳基(例如-SO2-吡啶基)、-SO2OR7B、-CN、-COOH、滷素(例如F、Cl、Br、和I)、-CF3、-O芳基(例如-O-苯基)、-O雜芳基(例如-O-吡啶基)、-COOR7B、-CONH2、-CONHR7B、CON(R7B)2、-CHO、-OR7B、-COR7B、-SH、-SR7B、-OH、芳基(例如苯基)、和雜芳基(例如吡啶基)；和 (5)在另一個實例中，所述R7A取代的雜芳基基團的所述雜芳基部分包含1～4個環雜原子(例如1～4個、1～3個、1～2個、1個、或2個雜原子)，其中各個雜原子獨立地選自-O-、-S-、-S(O)-、和-S(O)2-，和所述雜芳基環包含總數5～6個環成員；且各個吸電子基團獨立地選自-NO2、-CN、-CF3、-C(O)R12A、-S(O)、-SO2、和滷素(例如Cl、F、和Br)； 各個R7B獨立地選自烷基(例如C1～C6、或C1～C4、或C1～C2、或甲基、或乙基)、環烷基和雜烷基； R8A選自滷素(例如Cl、F、和Br)、和-0C(0)R7A； R12A為烷基(例如C1～C6、或C1～C4、或C1～C2、或甲基、或乙基)；和 R13A選自烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、烷醯基、芳基、雜芳基、芳醯基、和氨基甲醯，和優選烷基。
用於本發明方法(參見例如步驟(2)(a)和(2)(b))的鹼性胺的實例包括但不限於(1)基於氮的雜芳基(即雜原子僅僅為N)，和(2)下式的胺
(其中R9A、R10A和R11A如下定義)。
基於氮的雜芳基鹼性胺的實例包括但不限於咪唑基和吡啶基。
下式的鹼性胺的實例
包括但不限於三烷基胺(即R9A、R10A、和R11A各自為烷基且各自獨立地選擇)，例如三乙胺(TEA)和二異丙基乙胺(即R9A、R10A、和R11A基團中的兩個為二異丙基和其餘基團為乙基)，和優選TEA。
各個R9A、R10A、和R11A獨立地選自烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、取代的烷基、取代的鏈烯基、取代的炔基、取代的環烷基、取代的雜環烷基、取代的雜烷基、取代的芳基、和取代的雜芳基；其中所述取代的基團被一個或多個(例如1～5個、1～4個、1～3個、1～2個、或1個)各自獨立地選自以下的取代基取代滷素(例如Cl、F、和Br)、烷基和烷氧基；其中 (1)所述R9A、R10A、和R11A雜環烷基環或所述R9A、R10A、和R11A取代的雜環烷基環的雜環烷基環的實例包括但不限於包含總數3～7個環成員(例如3～6個、或3～5個、或3～4個總環成員)的雜環烷基環，其中1～4個(例如1～4個、1～3個、1～2個、1個、或2個)環成員為獨立選自以下的雜原子N、-(NR13A)-、-O-、-S-、-S(O)-、和-S(O)2-；所述雜環烷基環的實例也包括但不限於哌啶、哌嗪、吡咯烷、氮雜環丁烷、高哌嗪、四氫吡喃、四氫吡喃和氧雜環丁烷；所述取代的雜環烷基環的實例包括但不限於取代的哌啶、取代的哌嗪、取代的吡咯烷、取代的氮雜環丁烷、取代的高哌嗪、取代的四氫吡喃、取代的四氫呋喃和取代的氧雜環丁烷，其中取代基如同上述R9A、R10A、和R11A取代的雜環烷基基團一樣定義； (2)所述R9A、R10A、和R11A雜芳基環或所述R9A、R10A、和R11A取代的雜芳基環的雜芳基環的實例包括但不限於包含總數5～6個環成員(例如5個總環成員、或6個總環成員)的雜芳基環，其中1～4個(例如1～4個、1～3個、1～2個、1個、或2個)環成員為獨立選自以下的雜原子N、-(NR13A)-、-O-、-S-、-S(O)-、和-S(O)2-；所述雜芳基環的實例也包括但不限於吡啶、嘧啶、吡嗪、噻吩、和呋喃；所述取代的雜芳基環的實例包括但不限於取代的吡啶、取代的嘧啶、取代的吡嗪、取代的噻吩、和取代的呋喃，其中取代基如同上述R9A、R10A、和R11A取代的雜芳基基團一樣定義；和 (3)所述R9A、R10A、和R11A雜烷基或所述R9A、R10A、和R11A取代的雜烷基的雜烷基的實例包括但不限於雜(C3～C20)烷基，其包含至少一個(例如1～3個、或1～2個、或1個或2個)各自獨立選自以下的雜原子N、-(NR13A)-、O、S(O)、和S(O)2； 本發明方法中的烷基的實例包括但不限於C1～C6烷基、C1～C4烷基、C1～C2烷基、乙基和甲基)； 本發明的方法在合適有機溶劑(優選無水的)中進行。這樣的溶劑的實例包括但不限於(1)滷代烷(haloalkane)(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH2Cl-CH2Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(2)芳基滷(例如氯苯)，(3)DMSO，(4)DMF，(5)THF，(6)醚(例如乙醚)，和(7)它們的混合物。
在一個實施方案中，有機溶劑(優選無水的)選自二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、DMSO、DMF、THF、和乙醚。
在一個實施方案中，溶劑為滷代烷。
在另一個實施方案中，溶劑為二氯甲烷。
用於本發明方法的(-NR9R10R11)鹼性叔胺的實例包括但不限於三乙胺(即TEA)、和二異丙基乙胺(即C2H5N(CH2CH3)2)。
在一個實施方案中，本發明方法的鹼性叔胺(-NR9R10R11)為三乙胺(即TEA)。
R7AC(O)R8A部分的實例包括但不限於
R5AS(O)2R6A部分的實例包括但不限於
在一個實例中，R5AS(O)2R6A部分為
優選地，R5AS(O)2R6A部分為甲磺醯氯
本發明的方法在合適的溫度下進行。合適的溫度為其中反應以合理的速度進行的溫度，和其中不需要的應副產品或降解產品產生最少的溫度。
在本發明的一個實施方案中，方法1在溫度約-40℃～約40℃下進行。
本發明的另一個實施方案中，方法1在溫度約0℃～約30℃下進行。
本發明的另一個實施方案中，方法1在溫度約0℃～約10℃下進行。
在方法1的另一個實施方案中，鹼性胺為三烷基胺。
在方法1的另一個實施方案中，鹼性胺為TEA。
在方法1的另一個實施方案中，鹼性胺為二異丙基乙胺。
在本發明的另一個實施方案中，方法1在溫度約-40℃～約40℃下進行，且鹼性胺為三烷基胺。
在本發明的另一個實施方案中，方法1在溫度約0℃～約30℃下進行，且鹼性胺為三烷基胺。
在本發明的另一個實施方案中，方法1在溫度約0℃～約10℃下進行，且鹼性胺為三烷基胺。
在本發明的另一個實施方案中，方法1在溫度約-40℃～約40℃下進行，且鹼性胺為TEA。
在本發明的另一個實施方案中，方法1在溫度約0℃～約30℃下進行，且鹼性胺為TEA。
在本發明的另一個實施方案中，方法1在溫度約0℃～約10℃下進行，且鹼性胺為TEA。
在本發明的另一個實施方案中，方法1在溫度約-40℃～約40℃下進行，且鹼性胺為二異丙基乙胺。
在本發明的另一個實施方案中，方法1在溫度約0℃～約30℃下進行，且鹼性胺為二異丙基乙胺。
在本發明的另一個實施方案中，方法1在溫度約0℃～約10℃下進行，且鹼性胺為二異丙基乙胺。
在本發明的另一個實施方案中，方法1在溫度約-40℃～約40℃下進行，且有機溶劑(步驟(1)(c)(優選無水的)選自(i)滷代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH2Cl-CH2Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基滷(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它們的混合物，和優選地有機溶劑為滷代烷，和更優選地有機溶劑為無水的二氯甲烷。
在本發明的另一個實施方案中，方法1在溫度約0℃～約30℃下進行，且有機溶劑(步驟(1)(c)(優選無水的)選自(i)滷代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH2Cl-CH2Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基滷(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它們的混合物，和優選地有機溶劑為滷代烷，和更優選地有機溶劑為無水的二氯甲烷。
在本發明的另一個實施方案中，方法1在溫度約0℃～約10℃下進行，且有機溶劑(步驟(1)(c)(優選無水的)選自(i)滷代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH2Cl-CH2Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基滷(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它們的混合物，和優選地有機溶劑為滷代烷，和更優選地有機溶劑為無水的二氯甲烷。
在本發明的另一個實施方案中，方法1在溫度約-40℃～約40℃下進行，鹼性胺為三烷基胺，且有機溶劑(步驟(1)(c)(優選無水的)選自(i)滷代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH2Cl-CH2Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基滷(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它們的混合物，和優選地有機溶劑為滷代烷，和更優選地有機溶劑為無水的二氯甲烷。
在本發明的另一個實施方案中，方法1在溫度約0℃～約30℃下進行，鹼性胺為三烷基胺，且有機溶劑(步驟(1)(c)(優選無水的)選自(i)滷代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH2Cl-CH2Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基滷(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它們的混合物，和優選地有機溶劑為滷代烷，和更優選地有機溶劑為無水的二氯甲烷。
在本發明的另一個實施方案中，方法1在溫度約0℃～約10℃下進行，鹼性胺為三烷基胺，且有機溶劑(步驟(1)(c)(優選無水的)選自(i)滷代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH2Cl-CH2Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基滷(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它們的混合物，和優選地有機溶劑為滷代烷，和更優選地有機溶劑為無水的二氯甲烷。
在本發明的另一個實施方案中，方法1在溫度約-40℃～約40℃下進行，鹼性胺為TEA，且有機溶劑(步驟(1)(c)(優選無水的)選自(i)滷代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH2Cl-CH2Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基滷(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它們的混合物，和優選地有機溶劑為滷代烷，和更優選地有機溶劑為無水的二氯甲烷。
在本發明的另一個實施方案中，方法1在溫度約0℃～約30℃下進行，鹼性胺為TEA，且有機溶劑(步驟(1)(c)(優選無水的)選自(i)滷代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH2Cl-CH2Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基滷(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它們的混合物，和優選地有機溶劑為滷代烷，和更優選地有機溶劑為無水的二氯甲烷。
在本發明的另一個實施方案中，方法1在溫度約0℃～約10℃下進行，鹼性胺為TEA，且有機溶劑(步驟(1)(c)(優選無水的)選自(i)滷代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH2Cl-CH2Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基滷(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它們的混合物，和優選地有機溶劑為滷代烷，和更優選地有機溶劑為無水的二氯甲烷。
在本發明的另一個實施方案中，方法1在溫度約-40℃～約40℃下進行，鹼性胺為二異丙基乙胺，且有機溶劑(步驟(1)(c)(優選無水的)選自(i)滷代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH2Cl-CH2Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基滷(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它們的混合物，和優選地有機溶劑為滷代烷，和更優選地有機溶劑為無水的二氯甲烷。
在本發明的另一個實施方案中，方法1在溫度約0℃～約30℃下進行，鹼性胺為二異丙基乙胺，且有機溶劑(步驟(1)(c)(優選無水的)選自(i)滷代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH2Cl-CH2Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基滷(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它們的混合物，和優選地有機溶劑為滷代烷，和更優選地有機溶劑為無水的二氯甲烷。
在本發明的另一個實施方案中，方法1在溫度約0℃～約10℃下進行，鹼性胺為二異丙基乙胺，且有機溶劑(步驟(1)(c)(優選無水的)選自(i)滷代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH2Cl-CH2Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基滷(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它們的混合物，和優選地有機溶劑為滷代烷，和更優選地有機溶劑為無水的二氯甲烷。
本發明方法的另一個實施方案涉及任何一種上述方法的實施方案，其中(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應。
因此，在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約-40℃～約40℃下進行，鹼性胺為三烷基胺，且有機溶劑(步驟(1)(c)(優選無水的)選自(i)滷代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH2Cl-CH2Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基滷(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它們的混合物，和優選地有機溶劑為滷代烷，和更優選地有機溶劑為無水的二氯甲烷。
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約0℃～約30℃下進行，鹼性胺為三烷基胺，且有機溶劑(步驟(1)(c)(優選無水的)選自(i)滷代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH2Cl-CH2Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基滷(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它們的混合物，和優選地有機溶劑為滷代烷，和更優選地有機溶劑為無水的二氯甲烷。
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約0℃～約10℃下進行，鹼性胺為三烷基胺，且有機溶劑(步驟(1)(c)(優選無水的)選自(i)滷代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH2Cl-CH2Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基滷(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它們的混合物，和優選地有機溶劑為滷代烷，和更優選地有機溶劑為無水的二氯甲烷。
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約-40℃～約40℃下進行，鹼性胺為TEA，且有機溶劑(步驟(1)(c)(優選無水的)選自(i)滷代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH2Cl-CH2Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基滷(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它們的混合物，和優選地有機溶劑為滷代烷，和更優選地有機溶劑為無水的二氯甲烷。
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約0℃～約30℃下進行，鹼性胺為TEA，且有機溶劑(步驟(1)(c)(優選無水的)選自(i)滷代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH2Cl-CH2Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基滷(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它們的混合物，和優選地有機溶劑為滷代烷，和更優選地有機溶劑為無水的二氯甲烷。
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約0℃～約10℃下進行，鹼性胺為TEA，且有機溶劑(步驟(1)(c)(優選無水的)選自(i)滷代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH2Cl-CH2Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基滷(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它們的混合物，和優選地有機溶劑為滷代烷，和更優選地有機溶劑為無水的二氯甲烷。
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約-40℃～約40℃下進行，鹼性胺為二異丙基乙胺，且有機溶劑(步驟(1)(c)(優選無水的)選自(i)滷代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH2Cl-CH2Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基滷(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它們的混合物，和優選地有機溶劑為滷代烷，和更優選地有機溶劑為無水的二氯甲烷。
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約0℃～約30℃下進行，鹼性胺為二異丙基乙胺，且有機溶劑(步驟(1)(c)(優選無水的)選自(i)滷代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH2Cl-CH2Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基滷(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它們的混合物，和優選地有機溶劑為滷代烷，和更優選地有機溶劑為無水的二氯甲烷。
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約0℃～約10℃下進行，鹼性胺為二異丙基乙胺，且有機溶劑(步驟(1)(c)(優選無水的)選自(i)滷代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH2Cl-CH2Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基滷(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它們的混合物，和優選地有機溶劑為滷代烷，和更優選地有機溶劑為無水的二氯甲烷。
方法1的另一個實施方案涉及任一上述方法的實施方案，其中R5AS(O)2R6A部分選自
優選地，R5AS(O)2R6A部分為甲磺醯氯
方法1的另一個實施方案涉及任一上述方法的實施方案，其中R5AS(O)2R6A部分為甲磺醯氯
因此，在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約-40℃～約40℃下進行，鹼性胺為三烷基胺，且有機溶劑(步驟(1)(c)(優選無水的)選自(i)滷代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH2Cl-CH2Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基滷(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它們的混合物，和優選地有機溶劑為滷代烷，和更優選地有機溶劑為無水的二氯甲烷，以及R5AS(O)2R6A部分選自
優選地，R5AS(O)2R6A部分為甲磺醯氯
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約0℃～約30℃下進行，鹼性胺為三烷基胺，且有機溶劑(步驟(1)(c)(優選無水的)選自(i)滷代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH2Cl-CH2Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基滷(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它們的混合物，和優選地有機溶劑為滷代烷，和更優選地有機溶劑為無水的二氯甲烷，以及R5AS(O)2R6A部分選自

優選地，R5AS(O)2R6A部分為甲磺醯氯
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約0℃～約10℃下進行，鹼性胺為三烷基胺，且有機溶劑(步驟(1)(c)(優選無水的)選自(i)滷代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH2Cl-CH2Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基滷(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它們的混合物，和優選地有機溶劑為滷代烷，和更優選地有機溶劑為無水的二氯甲烷，以及R5AS(O)2R6A部分選自
優選地，R5AS(O)2R6A部分為甲磺醯氯
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約-40℃～約40℃下進行，鹼性胺為TEA，且有機溶劑(步驟(1)(c)(優選無水的)選自(i)滷代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH2Cl-CH2Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基滷(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它們的混合物，和優選地有機溶劑為滷代烷，和更優選地有機溶劑為無水的二氯甲烷，以及R5AS(O)2R6A部分選自
優選地，R5AS(O)2R6A部分為甲磺醯氯
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約0℃～約30℃下進行，鹼性胺為TEA，且有機溶劑(步驟(1)(c)(優選無水的)選自(i)滷代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH2Cl-CH2Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基滷(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它們的混合物，和優選地有機溶劑為滷代烷，和更優選地有機溶劑為無水的二氯甲烷，以及R5AS(O)2R6A部分選自
優選地，R5AS(O)2R6A部分為甲磺醯氯
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約0℃～約10℃下進行，鹼性胺為TEA，且有機溶劑(步驟(1)(c)(優選無水的)選自(i)滷代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH2Cl-CH2Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基滷(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它們的混合物，和優選地有機溶劑為滷代烷，和更優選地有機溶劑為無水的二氯甲烷，以及R5AS(O)2R6A部分選自
優選地，R5AS(O)2R6A部分為甲磺醯氯
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約-40℃～約40℃下進行，鹼性胺為二異丙基乙胺，且有機溶劑(步驟(1)(c)(優選無水的)選自(i)滷代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH2Cl-CH2Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基滷(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它們的混合物，和優選地有機溶劑為滷代烷，和更優選地有機溶劑為無水的二氯甲烷，以及R5AS(O)2R6A部分選自

優選地，R5AS(O)2R6A部分為甲磺醯氯
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約0℃～約30℃下進行，鹼性胺為二異丙基乙胺，且有機溶劑(步驟(1)(c)(優選無水的)選自(i)滷代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH2Cl-CH2Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基滷(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它們的混合物，和優選地有機溶劑為滷代烷，和更優選地有機溶劑為無水的二氯甲烷，以及R5AS(O)2R6A部分選自
優選地，R5AS(O)2R6A部分為甲磺醯氯
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約0℃～約10℃下進行，鹼性胺為二異丙基乙胺，且有機溶劑(步驟(1)(c)(優選無水的)選自(i)滷代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH2Cl-CH2Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基滷(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它們的混合物，和優選地有機溶劑為滷代烷，和更優選地有機溶劑為無水的二氯甲烷，以及R5AS(O)2R6A部分選自
優選地，R5AS(O)2R6A部分為甲磺醯氯
方法1的另一個實施方案涉及任一上述方法的實施方案，其中R5AS(O)2R6A部分為甲磺醯氯
因此，在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約-40℃～約40℃下進行，鹼性胺為三烷基胺，且有機溶劑(步驟(1)(c)(優選無水的)選自(i)滷代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH2Cl-CH2Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基滷(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它們的混合物，和優選地有機溶劑為滷代烷，和更優選地有機溶劑為無水的二氯甲烷，以及R5AS(O)2R6A部分為
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約0℃～約30℃下進行，鹼性胺為三烷基胺，且有機溶劑(步驟(1)(c)(優選無水的)選自(i)滷代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH2Cl-CH2Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基滷(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它們的混合物，和優選地有機溶劑為滷代烷，和更優選地有機溶劑為無水的二氯甲烷，以及R5AS(O)2R6A部分為
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約0℃～約10℃下進行，鹼性胺為三烷基胺，且有機溶劑(步驟(1)(c)(優選無水的)選自(i)滷代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH2Cl-CH2Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基滷(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它們的混合物，和優選地有機溶劑為滷代烷，和更優選地有機溶劑為無水的二氯甲烷，以及R5AS(O)2R6A部分為
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約-40℃～約40℃下進行，鹼性胺為TEA，且有機溶劑(步驟(1)(c)(優選無水的)選自(i)滷代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH2Cl-CH2Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基滷(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它們的混合物，和優選地有機溶劑為滷代烷，和更優選地有機溶劑為無水的二氯甲烷，以及R5AS(O)2R6A部分為
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約0℃～約30℃下進行，鹼性胺為TEA，且有機溶劑(步驟(1)(c)(優選無水的)選自(i)滷代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH2Cl-CH2Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基滷(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它們的混合物，和優選地有機溶劑為滷代烷，和更優選地有機溶劑為無水的二氯甲烷，以及R5AS(O)2R6A部分為
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約0℃～約10℃下進行，鹼性胺為TEA，且有機溶劑(步驟(1)(c)(優選無水的)選自(i)滷代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH2Cl-CH2Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基滷(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它們的混合物，和優選地有機溶劑為滷代烷，和更優選地有機溶劑為無水的二氯甲烷，以及R5AS(O)2R6A部分為
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約-40℃～約40℃下進行，鹼性胺為二異丙基乙胺，且有機溶劑(步驟(1)(c)(優選無水的)選自(i)滷代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH2Cl-CH2Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基滷(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它們的混合物，和優選地有機溶劑為滷代烷，和更優選地有機溶劑為無水的二氯甲烷，以及R5AS(O)2R6A部分為
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約0℃～約30℃下進行，鹼性胺為二異丙基乙胺，且有機溶劑(步驟(1)(c)(優選無水的)選自(i)滷代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH2Cl-CH2Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基滷(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它們的混合物，和優選地有機溶劑為滷代烷，和更優選地有機溶劑為無水的二氯甲烷，以及R5AS(O)2R6A部分為
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約0℃～約10℃下進行，鹼性胺為二異丙基乙胺，且有機溶劑(步驟(1)(c)(優選無水的)選自(i)滷代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH2Cl-CH2Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基滷(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它們的混合物，和優選地有機溶劑為滷代烷，和更優選地有機溶劑為無水的二氯甲烷，以及R5AS(O)2R6A部分為
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約-40℃～約40℃下進行，鹼性胺為三烷基胺，且有機溶劑(步驟(1)(c)為無水的二氯甲烷，以及R5AS(O)2R6A部分為
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約0℃～約30℃下進行，鹼性胺為三烷基胺，且有機溶劑(步驟(1)(c)為無水的二氯甲烷，以及R5AS(O)2R6A部分為
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約0℃～約10℃下進行，鹼性胺為三烷基胺，且有機溶劑(步驟(1)(c)為無水的二氯甲烷，以及R5AS(O)2R6A部分為
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約-40℃～約40℃下進行，鹼性胺為TEA，且有機溶劑(步驟(1)(c)為無水的二氯甲烷，以及R5AS(O)2R6A部分為
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約0℃～約30℃下進行，鹼性胺為TEA，且有機溶劑(步驟(1)(c)為無水的二氯甲烷，以及R5AS(O)2R6A部分為
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約0℃～約10℃下進行，鹼性胺為TEA，且有機溶劑(步驟(1)(c)為無水的二氯甲烷，以及R5AS(O)2R6A部分為
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約-40℃～約40℃下進行，鹼性胺為二異丙基乙胺，且有機溶劑(步驟(1)(c)為無水的二氯甲烷，以及R5AS(O)2R6A部分為
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約0℃～約30℃下進行，鹼性胺為二異丙基乙胺，且有機溶劑(步驟(1)(c)為無水的二氯甲烷，以及R5AS(O)2R6A部分為
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約0℃～約10℃下進行，鹼性胺為二異丙基乙胺，且有機溶劑(步驟(1)(c)為無水的二氯甲烷，以及R5AS(O)2R6A部分為
方法1的另一個實施方案涉及任何一種以上所述方法的實施方案，其中R1A和R2A中的一個選自芳基(例如苯基)、取代的芳基(例如取代的苯基)，以及R1A和R2A中的另一個為H。
方法1的另一個實施方案涉及任何一種以上所述方法的實施方案，其中R1A和R2A中的一個選自芳基(例如苯基)、取代的芳基(例如取代的苯基)，以及R1A和R2A中的另一個為H，其中所述取代的芳基被一個或多個(例如1～3個、1～2個或1個)獨立選自-NO2和滷素(例如Cl和F)的取代基取代。
方法1的另一個實施方案涉及任何一種以上所述方法的實施方案，其中
選自
方法1的另一個實施方案涉及任何一種以上所述方法的實施方案，其中
為
方法1的另一個實施方案涉及任何一種以上所述方法的實施方案，其中
為
方法1的另一個實施方案涉及任何一種以上所述方法的實施方案，其中
為
方法1的另一個實施方案涉及任何一種以上所述方法的實施方案，其中
為
方法1的另一個實施方案涉及任何一種上述方法的實施方案，其中R3A和R4A各自獨立地選自-C(O)OR12A。
方法1的另一個實施方案涉及任何一種上述方法的實施方案，其中R3A和R4A為同樣的-C(O)OR12A部分。
方法1的另一個實施方案涉及任何一種上述方法的實施方案，其中R3A和R4A為同樣的-C(O)OR12A部分，且其中R12A為C1～C4烷基。
方法1的另一個實施方案涉及任何一種上述方法的實施方案，其中R3A和R4A為同樣的-C(O)OR12A部分，且其中R12A為甲基或乙基。
方法1的另一個實施方案涉及任何一種上述方法的實施方案，其中
為
因此，在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約-40℃～約40℃下進行，鹼性胺為三烷基胺，有機溶劑(步驟(1)(c)為無水的二氯甲烷，R5AS(O)2R6A部分為
R1A和R2A中的一個選自芳基(例如苯基)、取代的芳基(例如取代的苯基)，以及R1A和R2A中的另一個為H，且R3A和R4A為同樣的-C(O)OR12A部分，和其中R12A為C1～C4烷基。
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約0℃～約30℃下進行，鹼性胺為三烷基胺，有機溶劑(步驟(1)(c)為無水的二氯甲烷，R5AS(O)2R6A部分為
R1A和R2A中的一個選自芳基(例如苯基)、取代的芳基(例如取代的苯基)，以及R1A和R2A中的另一個為H，且R3A和R4A為同樣的-C(O)OR12A部分，和其中R12A為C1～C4烷基。
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約0℃～約10℃下進行，鹼性胺為三烷基胺，有機溶劑(步驟(1)(c)為無水的二氯甲烷，R5AS(O)2R6A部分為
R1A和R2A中的一個選自芳基(例如苯基)、取代的芳基(例如取代的苯基)，以及R1A和R2A中的另一個為H，且R3A和R4A為同樣的-C(O)OR12A部分，和其中R12A為C1～C4烷基。
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約-40℃～約40℃下進行，鹼性胺為TEA，有機溶劑(步驟(1)(c)為無水的二氯甲烷，R5AS(O)2R6A部分為
R1A和R2A中的一個選自芳基(例如苯基)、取代的芳基(例如取代的苯基)，以及R1A和R2A中的另一個為H，且R3A和R4A為同樣的-C(O)OR12A部分，和其中R12A為C1～C4烷基。
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約0℃～約30℃下進行，鹼性胺為TEA，有機溶劑(步驟(1)(c)為無水的二氯甲烷，R5AS(O)2R6A部分為
R1A和R2A中的一個選自芳基(例如苯基)、取代的芳基(例如取代的苯基)，以及R1A和R2A中的另一個為H，且R3A和R4A為同樣的-C(O)OR12A部分，和其中R12A為C1～C4烷基。
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約0℃～約10℃下進行，鹼性胺為TEA，有機溶劑(步驟(1)(c)為無水的二氯甲烷，R5AS(O)2R6A部分為
R1A和R2A中的一個選自芳基(例如苯基)、取代的芳基(例如取代的苯基)，以及R1A和R2A中的另一個為H，且R3A和R4A為同樣的-C(O)OR12A部分，和其中R12A為C1～C4烷基。
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約-40℃～約40℃下進行，鹼性胺為二異丙基乙胺，有機溶劑(步驟(1)(c)為無水的二氯甲烷，R5AS(O)2R6A部分為
R1A和R2A中的一個選自芳基(例如苯基)、取代的芳基(例如取代的苯基)，以及R1A和R2A中的另一個為H，且R3A和R4A為同樣的-C(O)OR12A部分，和其中R12A為C1～C4烷基。
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約0℃～約30℃下進行，鹼性胺為二異丙基乙胺，有機溶劑(步驟(1)(c)為無水的二氯甲烷，R5AS(O)2R6A部分為
R1A和R2A中的一個選自芳基(例如苯基)、取代的芳基(例如取代的苯基)，以及R1A和R2A中的另一個為H，且R3A和R4A為同樣的-C(O)OR12A部分，和其中R12A為C1～C4烷基。
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約0℃～約10℃下進行，鹼性胺為二異丙基乙胺，有機溶劑(步驟(1)(c)為無水的二氯甲烷，R5AS(O)2R6A部分為
R1A和R2A中的一個選自芳基(例如苯基)、取代的芳基(例如取代的苯基)，以及R1A和R2A中的另一個為H，且R3A和R4A為同樣的-C(O)OR12A部分，和其中R12A為C1～C4烷基。
因此，在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約-40℃～約40℃下進行，鹼性胺為三烷基胺，有機溶劑(步驟(1)(c)為無水的二氯甲烷，R5AS(O)2R6A部分為
部分
選自
部分
為
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約0℃～約30℃下進行，鹼性胺為三烷基胺，有機溶劑(步驟(1)(c)為無水的二氯甲烷，R5AS(O)2R6A部分為
部分
選自
部分
為
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約0℃～約10℃下進行，鹼性胺為三烷基胺，有機溶劑(步驟(1)(c)為無水的二氯甲烷，R5AS(O)2R6A部分為
部分
選自
部分
為
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約-40℃～約40℃下進行，鹼性胺為TEA，有機溶劑(步驟(1)(c)為無水的二氯甲烷，R5AS(O)2R6A部分為
部分
選自
部分
為
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約0℃～約30℃下進行，鹼性胺為TEA，有機溶劑(步驟(1)(c)為無水的二氯甲烷，R5AS(O)2R6A部分為
部分
選自
部分
為
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約0℃～約10℃下進行，鹼性胺為TEA，有機溶劑(步驟(1)(c)為無水的二氯甲烷，R5AS(O)2R6A部分為
部分
選自
部分
為
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約-40℃～約40℃下進行，鹼性胺為二異丙基乙胺，有機溶劑(步驟(1)(c)為無水的二氯甲烷，R5AS(O)2R6A部分為
部分
選自
部分
為
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約0℃～約30℃下進行，鹼性胺為二異丙基乙胺，有機溶劑(步驟(1)(c)為無水的二氯甲烷，R5AS(O)2R6A部分為
部分
選自
部分
為
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約0℃～約10℃下進行，鹼性胺為二異丙基乙胺，有機溶劑(步驟(1)(c)為無水的二氯甲烷，R5AS(O)2R6A部分為
部分
選自
部分
為
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與鹼性胺(例如以上定義的三烷基胺)和化合物R7AC(O)R8A一起反應。
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與鹼性胺(例如以上定義的三烷基胺)和化合物R7AC(O)R8A一起反應，其中該反應在溫度約-40℃～約40℃、和優選約0℃～約30℃、和更優選約0℃～約10℃下進行。
在方法1的另一個實施方案中，(1)(a)和(1)(b)的混合物與鹼性胺(例如以上定義的三烷基胺)和化合物R7AC(O)R8A一起反應，其中該反應在溫度約-40℃～約40℃、和優選約0℃～約30℃、和更優選約0℃～約10℃下進行，和其中(1)(c)有機溶劑(優選無水的)選自(i)滷代烷(例如二氯甲烷、二氯乙烷(例如CH2Cl-CH2Cl)、三氯甲烷、和四氯甲烷)，(ii)芳基滷(例如氯苯)，(iii)DMSO，(iv)DMF，(v)THF，(vi)醚(例如乙醚)，和(vii)它們的混合物，和優選滷代烷，和更優選無水的二氯甲烷。
在以上所述的方法1和方法1的實施方案中，R1AC(O)R2A與R3ACH2R4A的摩爾比一般為約1∶0.8～約1∶1.2，和優選約1∶1。
在以上所述的方法1和方法1的實施方案中，R1AC(O)R2A與R5AS(O)2R6A的摩爾比一般為約1∶1～約1∶4，和優選約1∶1。
在以上所述的方法1和方法1的實施方案中，R1AC(O)R2A與R7AC(O)R8A的摩爾比一般為約1∶1～約1∶4，和優選約1∶1。
在以上所述的方法1和方法1的實施方案中，R5AS(O)2R6A與鹼性胺(例如NR9AR10AR11A，例如三烷基胺，例如三乙胺或二異丙基乙胺)的摩爾比一般為約1∶2～約1∶3，和優選約1∶2。
在以上所述的方法1和方法1的實施方案中，R7AC(O)R8A與鹼性胺(例如NR9AR10AR11A，例如三烷基胺，例如三乙胺或二異丙基乙胺)的摩爾比一般為約1∶2～約1∶3，和優選約1∶2。
本發明方法製備的下式化合物
的實例包括但不限於

因此，本發明方法的另一個實施方案涉及製備下式化合物的方法
所述方法包括以下(1)與(2)的反應 (1)混合物，其包括 (a)2，3，5-三氟苯甲醛，和 (b)CH2(C(O)OCH3)2；和 (c)二氯甲烷(優選無水的)；與 (2)甲磺醯氯，即，
其中 所述方法在溫度約-40℃～約40℃、和優選約0℃～約30℃、和更優選約0℃～約10℃下進行； 2，3，5-三氟苯甲醛與CH2(C(O)OCH3)2的摩爾比為約1∶0.8～約1∶1.2，和優選約1∶1； 2，3，5-三氟苯甲醛與甲磺醯氯的摩爾比為約1∶1～約1∶4，和優選約1∶1；和 甲磺醯氯與TEA的摩爾比為約1∶2～約1∶3，和優選約1∶2。
本發明方法的另一個實施方案涉及製備下式化合物的方法
所述方法包括以下(1)與(2)的反應 (1)混合物，其包括 (a)4-硝基苯甲醛，和 (b)CH2(C(O)OCH3)2；和 (c)二氯甲烷(優選無水的)；與 (2)甲磺醯氯，即，
其中 所述方法在溫度約-40℃～約40℃、和優選約0℃～約30℃、和更優選約0℃～約10℃下進行； 4-硝基苯甲醛與CH2(C(O)OCH3)2的摩爾比為約1∶0.8～約1∶1.2，和優選約1∶1； 4-硝基苯甲醛與甲磺醯氯的摩爾比為約1∶1～約1∶4，和優選約1∶1；和 甲磺醯氯與TEA的摩爾比為約1∶2～約1∶3，和優選約1∶2。
本發明方法的另一個實施方案涉及製備下式化合物的方法
所述方法包括以下(1)與(2)的反應 (1)混合物，其包括 (a)4-氯苯甲醛，和 (b)CH2(C(O)OCH3)2；和 (c)二氯甲烷(優選無水的)；與 (2)甲磺醯氯，即，
其中 所述方法在溫度約-40℃～約40℃、和優選約0℃～約30℃、和更優選約0℃～約10℃下進行； 4-氯苯甲醛與CH2(C(O)OCH3)2的摩爾比為約1∶0.8～約1∶1.2，和優選約1∶1； 4-氯苯甲醛與甲磺醯氯的摩爾比為約1∶1～約1∶4，和優選約1∶1；和 甲磺醯氯與TEA的摩爾比為約1∶2～約1∶3，和優選約1∶2。
本發明方法的另一個實施方案涉及製備下式化合物的方法
所述方法包括以下(1)與(2)的反應 (1)混合物，其包括 (a)苯甲醛，和 (b)CH2(C(O)OCH3)2；和 (c)二氯甲烷(優選無水的)；與 (2)甲磺醯氯，即，
其中 所述方法在溫度約-40℃～約40℃、和優選約0℃～約30℃、和更優選約0℃～約10℃下進行； 苯甲醛與CH2(C(O)OCH3)2的摩爾比為約1∶0.8～約1∶1.2，和優選約1∶1； 苯甲醛與甲磺醯氯的摩爾比為約1∶1～約1∶4，和優選約1∶1；和 甲磺醯氯與TEA的摩爾比為約1∶2～約1∶3，和優選約1∶2。
以上所述的本發明方法通常在惰性氣氛例如N2下進行。因此，例如將化合物R1AC(O)R2A、化合物R3ACH2R4A(例如丙二酸二甲醚(dimethylether))和有機溶劑(優選無水的例如無水的二氯甲烷)的混合物置於N2下，然後加入鹼性胺(例如TEA)，且然後加入化合物R5AS(O)2R6A(例如甲磺醯氯，即甲烷磺醯氯)。R1AC(O)R2A和R3ACH2R4A的混合通常在低溫，例如在冰浴(例如5℃)的溫度發生混合。因此，方法1的另一個實施方案涉及以上所述的任一實施方案，其中反應在惰性氣氛優選N2下進行。
本發明方法的所需產品可通過本領域熟知的技術分離。例如，可加入水以產生有機層和水層。將液層用合適的有機溶劑萃取，優選方法本身所用的有機溶劑(例如二氯甲烷)。可用水洗滌有機層，然後可將形成的有機層經合適的乾燥劑例如無水硫酸鈉乾燥。然後可將乾燥的有機層濃縮以產生所需產品(通常為固體)。
實施例 本文所公開的本發明通過以下述製備和實施例來舉例說明，這不應解釋為對本公開內容範圍的限制。替代的機制性途徑與類似結構對本領域技術人員而言將是顯而易見的。
在給出NMR數據時，1H光譜獲自於Varian VXR-200(200MHz，1H)、Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)，且以距Me4Si的低磁場(down field)的ppm報告，其中質子數、多重峰及偶合常數(赫茲)放在括號裡表示。在給出LC/MS數據時，應用Applied Biosystems API-100質譜儀和Shimadzu SCL-10A LC柱進行分析Altech鉑C18，3微米，33mm×7mm ID；梯度流量0分鐘-10％ CH3CN，5分鐘-95％ CH3CN，7分鐘-95％ CH3CN，7.5分鐘-10％ CH3CN，9分鐘-終止。給出了保留時間與觀測到的母離子。
下列溶劑、試劑和條件可通過其在括號中的縮寫表示 乙醯基(Ac)，即CH3C(O)- 丁基(Bu) 環丙基(Pr-c) 二氯乙烷(DCE) 二氯甲烷(DCM) 乙醚(Et2O) 二異丁基氫化鋁(DIBAL-H) 二甲基甲醯胺(DMF) 乙醇(EtOH) 乙基(Et) 乙酸乙酯(EtOAc) 高解析度質譜(HRMS) 氫化鋁鋰(LAH) 二異丙基氨基鋰(LDA) 液相色譜/質譜(LCMS) 間-氯代過苯甲酸(mCPBA) 甲磺醯基(Ms)，即-S(O)2CH3 甲醇(MeOH) 甲基(Me) 核磁共振光譜(NMR) 製備型薄層色譜(PTLC) 吡啶(Pyr) 室溫(RT) 叔-丁基二甲基甲矽烷基(TBS) 四丁基氟化銨(TBAF) 四氫呋喃(THF) 三氟乙酸(TFA) 三甲基甲矽烷基(TMS) 三甲基氯矽烷(TMSCl) 三乙胺(NEt3或Et3N或TEA) 式(I)化合物可通過本領域技術人員熟知的各種方法和通過下述的方法製得。
式(I)化合物可按照方案1和2所示的過程製得。
方案1

步驟1 在0℃向攪拌的於600mL二氯甲烷中的64g(400mmol)2，3，6-三氟苯甲醛和53g(400mmol)丙二酸二甲酯的溶液中，加入81g(800mmol)三乙胺。經1.5小時的時期，加入69g(600mmol)甲烷磺醯氯於200mL二氯甲烷中的溶液，並維持溫度為0℃。加入另外的20g(200mmol)三乙胺，隨後加入23g(200mmol)甲烷磺醯氯於50mL二氯甲烷中的溶液。將反應用800mL水淬火，用三份500mL二氯甲烷萃取。將合併後的有機提取物用200mL飽和的碳酸氫鈉洗滌，並濃縮得到128g粗製的化合物1。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.70(s，1H)，7.20(m，2H)，6.90(m，1H)，3.87(s，3H)，3.79(s，3H)。MS計算值C12H10F3O4(MH+)，m/z＝275.1；實測值275.2。保留時間4.00分鐘。
步驟2 向於1500mL四氫呋喃中的124g(400mmol)化合物1和71.3g(400mmol)4-(三氟甲基)苯硫酚的溶液中，加入55.2g(400mmol)碳酸鉀。將混合物在室溫攪拌18小時。加入另外的29g(210mmol)碳酸鉀和12g(67mmol)4-三氟甲基苯硫酚。2小時後，將其用800mL水淬火，用三份600mL乙酸乙酯萃取。將合併後的有機提取物濃縮和過濾。濃縮濾液，得到205g粗製的化合物2A。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.50(m，4H)，7.04(m，1H)，6.78(s，1H)，5.22(d，J＝12Hz，1H)，4.36(d，J＝12Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.66(s，1H)。MS計算值C19H15F6O4S(MH+)，m/z＝453.1；實測值453.2。保留時間5.11分鐘。
步驟3 在0℃向攪拌的32g(842mmol)氫化鋁鋰於1000mL四氫呋喃中的混懸液中，經2小時的時期加入200g(400mmol)化合物2A於500mL四氫呋喃中的溶液。將其在室溫攪拌2小時，用100mL水(用冰水浴冷卻)淬火。加入1500mL 6N HCl後，用五份600mL二氯甲烷萃取。將合併後的有機提取物濃縮，剩餘物經色譜法用10％～50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，純化得到55g化合物3A。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.50(m，4H)，7.03(m，1H)，6.78(m，1H)，5.03(d，J＝12Hz，1H)，4.35(m，1H)，4.20(dd，J＝11，2.4Hz，1H)，3.87(dd，J＝11，2..4Hz，1H)，3.50(dd，J＝11，4.8Hz，1H)，2.46(m，1H)，2.20(br，2H)。MS計算值C17H15F6O2S(MH+)，m/z＝397.1；實測值397.2。
保留時間4.31分鐘。
步驟4 向攪拌的冷卻至10℃的55g(139mmol)化合物3A於600mL四氫呋喃中的溶液中，經1小時的時期滴加入20g(179mmol)叔丁醇鉀於200mL四氫呋喃中的溶液。將其在室溫再攪拌1小時，用500mL水和80mL 1N HCl淬火。分離，水層用三份400mL二氯甲烷萃取。將合併後的有機提取物濃縮，剩餘物經色譜法用15％～20％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，純化得到41g化合物4。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.58(s，4H)，6.98(m，1H)，6.60(m，1H)，4.75(s，1H)，4.63(dd，J＝12，2.4Hz，1H)，4.10(dd，J＝10，2.4Hz，1H)，3.75(m，1H)，3.55(m，1H)，2.33(m，1H)。
MS計算值C17H14F5O2S(MH+)，m/z＝377.1；實測值377.2。保留時間4.81分鐘。
步驟5 向攪拌的10g(26.6mmol)化合物4於250mL二氯甲烷中的溶液中，加入14.2g(33.5mmol)Dess-Martin periodinane(戴斯-馬丁氧化劑)。將混合物在室溫攪拌2小時，用400mL二氯甲烷稀釋。將其用400mL飽和的碳酸氫鈉和200mL10％硫代硫酸鈉溶液攪拌並分離。該操作用200mL飽和的碳酸氫鈉和200mL10％硫代硫酸鈉溶液重複兩次。將有機層經硫酸鈉乾燥和過濾。濃縮濾液得到10.1g粗製的醛5。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ9.74(s，1H)，7.60(m，4H)，6.97(m，1H)，6.64(m，1H)，5.08(s，1H)，4.95(d，J＝12Hz，1H)，4.75(dd，J＝12，2..4Hz，1H)，2.87(s，1H)。MS計算值C17H12F5O2S(MH+)，m/z＝375.1；實測值375.2。保留時間5.00分鐘。
步驟6 在-78℃向攪拌的10g(26.5mmol)化合物5於150mL二氯甲烷中的溶液中，加入7.14g(33.5mmol)1，2-雙(三甲基矽氧基)乙烷和0.69g(3.1mmol)三氟甲磺酸三甲基矽酯(trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate)。30分鐘後，讓其升至室溫並攪拌30分鐘。將反應用200mL飽和的碳酸氫鈉淬火，用三份200mL二氯甲烷萃取。將合併後的有機提取物濃縮，剩餘物經色譜法用2％～30％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，純化得到9.4g化合物6。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.60(m，4H)，7.00(m，1H)，6.57(m，1H)，4.90(s，1H)，4.79(d，J＝7.6Hz，1H)，4.60(m，1H)，3.80-4.0(m，5H)，2.18(m，1H)。MS計算值C19H16F5O2S(MH+)，m/z＝419.1；實測值419.2。保留時間5.20分鐘。
步驟7 在0℃向攪拌的9.8g(23.4mmol)化合物6於250mL二氯甲烷中的溶液中，加入14.4g(58.5mmol)3-氯過氧苯甲酸。將混合物在室溫攪拌過夜。用400mL二氯甲烷稀釋，在0℃用200mL飽和的碳酸氫鈉和200mL 10％硫代硫酸鈉淬火。將二氯甲烷層用100mL 1N NaOH洗滌，並經硫酸鈉乾燥。將其過濾、濃縮，剩餘物經色譜法用5％～45％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，純化得到10.1g化合物7。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.96(d，J＝8.0Hz，2H)，7.81(d，J＝8.0Hz，2H)，7.03(m，1H)，6.39(m，1H)，4.89(dd，J＝12，4Hz，1H)，4.67(m，2H)，4.64(dd，J＝6.4，1.6Hz，1H)，3.8-4.0(m，4H)，2.92(m，1H)。MS計算值C19H16F5O5S(MH+)，m/z＝451.1；實測值451.2。保留時間4.43分鐘。
步驟8 將10.0g(22.2mmol)化合物7、12.7g(111mmol)烯丙基三甲基矽烷和15.8g(111mmol)三氟化硼醚合物(boron trifluoride etherate)於120mL二氯甲烷中的溶液回流攪拌1天。加入另外的5.0g(44mmol)烯丙基三甲基矽烷和6.2g(44mmol)三氟化硼醚合物，再將混合物回流攪拌1天。將反應用200mL飽和的碳酸氫鈉淬火，用三份150mL二氯甲烷萃取。將合併後的有機提取物濃縮，剩餘物經色譜法用10％～60％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，純化得到2.70g化合物8A和5.3g8B。8A1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.97(d，J＝8.4Hz，2H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，7.03(m，1H)，6.41(m，1H)，5.80(m，1H)，5.18(d，J＝12.4Hz，1H)，4.97(s，1H)，4.92(d，J＝9.6Hz，1H)，4.67(m，1H)，4.43(d，J＝12.4Hz，1H)，3.56(m，3H)，3.24(m，1H)，3.13(m，1H)，2.97(m，1H)，2.57(m，1H)，2.36(m，1H)。MS計算值C22H22F5O5S(MH+)，m/z＝493.1；實測值493.3。保留時間4.33分鐘。8B1H NMR (CDCl3 400MHz)δ7.95(d，J＝8.0Hz，2H)，7.82(d，J＝8.0Hz，2H)，7.05(m，1H)，6.45(m，1H)，5.70(m，1H)，5.0(m，2H)，4.86(d，J＝5.6Hz，1H)，4.67(d，J＝11.6Hz，1H)，4.53(s，1H)，3.61(m，3H)，3.47(m，1H)，3.29(m，1H)，2.94(m，1H)，2.37(m，1H)，2.06(m，1H)。MS計算值C22H22F5O5S(MH+)，m/z＝493.1；實測值493.3。保留時間4.21分鐘。
步驟9 向2.68g(5.44mmol)化合物8A於40mL二氯甲烷中的溶液中，加入1.0g(10mmol)三乙胺和1.0g(8.7mmol)甲烷磺醯氯。將混合物在室溫攪拌1小時。將其用80mL飽和的碳酸氫鈉淬火，用兩份80mL二氯甲烷萃取。濃縮合併後的有機提取物，將剩餘物溶於100mL四氫呋喃。向此溶液中，加入10mL(10mmol)於THF中的1N叔丁醇鉀。將混合物在室溫攪拌15分鐘，用100mL水淬火，用兩份150mL二氯甲烷萃取。將合併後的有機提取物濃縮，剩餘物經色譜法用2％～30％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，純化得到2.46g化合物9。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(m，1H)，6.46(m，1H)，5.60(m，1H)，5.15(m，3H)，4.47(d，J＝12.4Hz，1H)，3.93(m，1H)，3.37(m，1H)，3.16(t，J＝11.6Hz，1H)，2.60(m，2H)，2.40(m，3H)。MS計算值C22H20F5O4S(MH+)，m/z＝475.1；實測值475.3。保留時間4.85分鐘。
步驟10 在-78℃將攪拌的6.01g(12.7mmol)化合物9於125mL二氯甲烷中的溶液用O3冒泡，直至產生持久的藍色。將其用N2冒泡以除去過量的O3。向此溶液中，加入3.0g(75mmol)硼氫化鈉和25mL甲醇。將混合物在室溫攪拌過夜。加入0.7g(2.67mmol)三苯基膦後，將反應攪拌1天，用200mL水稀釋。將其用三份150mL二氯甲烷萃取，合併後的提取物經乾燥硫酸鈉。將提取物過濾、濃縮，剩餘物經色譜法用5％～50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，純化得到5.5g化合物10。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(m，1H)，6.40(m，1H)，5.16(d，J＝12.4Hz，1H)，4.46(d，J＝12.8Hz，1H)，3.94(m，1H)，3.80(m，2H)，3.50(m，1H)，3.19(t，J＝12Hz，1H)，2.70(d，J＝10Hz，1H)，2.50(d，J＝13.6Hz，1H)，2.1-2.40(m，3H)，1.86(m，1H)。MS計算值C21H20F5O5S(MH+)m/z＝479.1；實測值479.3。保留時間4.20分鐘。
步驟11 將化合物10(2.1g)在Chiral AS柱上拆分，用65％異丙醇/己烷和35mL/min流速洗脫，得到兩種對映體10B(0.95g，保留時間33.5-39.1分鐘，[α]D20+98.4°)和10A(0.98g，保留時間41.3-49.3分鐘，[α]D20-91.4°)。
步驟12 將0.98g(2.05mmol)化合物10A、0.82g(4.3mmol)對甲苯磺醯氯和0.6g(6.0mmol)三乙胺於20mL二氯甲烷中的溶液在室溫攪拌18小時。將其用80mL飽和的碳酸氫鈉淬火，用三份80mL二氯甲烷萃取。將合併後的有機提取物濃縮，剩餘物經色譜法用2％～45％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，純化得到1.33g化合物11。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(m，1H)，6.48(m，1H)，5.11(d，J＝10Hz，1H)，4.32(d，J＝12.4Hz，1H)，4.16(m，2H)，3.76(m，1H)，3.27(m，1H)，2.96(t，J＝12Hz，1H)，2.54(m，1H)，2.46(m，1H)，2.42(s，3H)，2.20(m，2H)，1.80(m，1H)。MS計算值C28H26F5O7S2(MH+)，m/z＝633.1；實測值633.3。保留時間4.85分鐘。
步驟13 將0.90g(1.42mmol)化合物11和1.59g(4.3mmol)碘化四丁基銨於50mL四氫呋喃中的混合物回流攪拌3小時。在加入0.56g(5.5mmol)甲烷亞磺酸鈉後，將混合物回流攪拌18小時，用80mL水稀釋。將其用三份80mL二氯甲烷萃取。將合併後的有機提取物濃縮，剩餘物經色譜法用10％～75％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，純化得到0.52g化合物12。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12(m，1H)，6.48(m，1H)，5.18(d，J＝10Hz，1H)，4.48(d，J＝12.8Hz，1H)，3.88(m，1H)，3.0-3.40(m，4H)，2.98(s，3H)，2.61(d，J＝10Hz，1H)，2.3-2.53(m，3H)，2.05(m，1H)。MS計算值C22H22F5O6S2(MH+)，m/z＝541.1；實測值541.3。保留時間4.32分鐘。
步驟14 在70℃將0.43g(0.68mmol)化合物11、0.09g(1.45mmol)2-乙硫醇和1mL(1mmol)氫氧化鉀的乙醇溶液於50mL乙醇中的混合物攪拌40分鐘，濃縮。將剩餘物溶於40mL水，用兩份50mL二氯甲烷萃取。濃縮合併後的有機提取物，將粗製的硫化物產品溶於30mL二氯甲烷。向此溶液中加入0.42g(1.7mmol)70％ 3-氯過氧苯甲酸。在室溫攪拌1.5小時後，將其用50mL二氯甲烷、40mL 10％硫代硫酸鈉和40mL飽和的碳酸氫鈉稀釋。將其攪拌8分鐘，分離。有機層用20mL 1N氫氧化鈉洗滌和濃縮。剩餘物經色譜法用10％～60％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，純化得到0.35g化合物13。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(m，1H)，6.48(m，1H)，5.17(d，J＝10Hz，1H)，4.48(d，J＝12.8Hz，1H)，3.90(m，1H)，3.36(m，1H)，3.20(m，2H)，2.95(m，3H)，2.60(d，J＝9.6Hz，1H)，2.3-2.58(m，3H)，2.05(m，1H)，1.40(t，J＝7.6Hz，3H)。MS計算值C23H24F5O6S2(MH+)，m/z＝555.1；實測值555.3。保留時間4.21分鐘。
類似地製備了以下化合物 化合物22K
化合物22K MS計算值C23H24F5O7S2(M+1)+m/z＝571.1；實測值571.3。保留時間3.97分鐘。
化合物22N
化合物22N MS計算值C24H26F5O7S2(M+1)+，m/z＝585.1；實測值585.3。保留時間3.96分鐘。
方案2

步驟1 向攪拌的冷的(0℃)2，3，5-三氟-苯甲醛(400g，2.5mol)和丙二酸二甲酯(280.5g，2.875mol)於二氯甲烷(7L)的溶液中，加入三乙胺(455g，4.5mol)。將混合物在0～5℃攪拌40分鐘。經2.5小時加入甲烷磺醯氯(430g，3.75mol)，並維持溫度在6℃以下。將反應在0℃攪拌30分鐘。加入另外的三乙胺(126g，1.25mol)。將反應在0℃攪拌1小時。NMR指示為91％產品。加入另外的三乙胺(126g，1.25mol)和甲烷磺醯氯(86g，0.75mol)。將其在0℃攪拌1小時。將反應用冷水(3L)攪拌，分離。水層用二氯甲烷(2.5L)萃取。將合併的二氯甲烷層用水(4L)、1N HCl(2.5L)和鹽水(2L)洗滌，經硫酸鈉乾燥和過濾。濃縮濾液，得到771g粗製油的所需產品1。1H NMR(CDCl3)δ3.78(s，3H)，3.82(s，3H)，6.83(m，1H)，7.18(m，1H)，7.62(s，1H)。
步驟2 在室溫向以上粗製的油(771g，2.5mol)和4-氯苯硫酚(366g，2.53mol)於THF(10L)中的溶液中，加入碳酸鉀(345g，2.5mol)。將混合物攪拌過夜。加入另外的4-氯苯硫酚(37g，0.25mol)和碳酸鉀(355g，0.25mol)。將反應室溫攪拌1小時。將反應用乙酸乙酯(4L)和水(4L)攪拌，分離。水層用乙酸乙酯(2L)萃取。將合併的有機層用鹽水(2L)洗滌，經硫酸鈉乾燥和過濾。濃縮濾液，得到1152g粗製油的所需產品2B。1HNMR(CDCl3)δ3.58(s，3H)，3.80(s，3H)，4.35(d，2H)，5.08(d，2H)，6.75(m，1H)，7.00(m，1H)，7.22(m，4H) 步驟3 將LAH小片(100g，2.62mol)混懸於THF(5L)中並攪拌。在7℃以下向此冷的混懸液中，經1小時加入以上粗製油2B(分成兩批，560g，1.25mol)於THF(800ml)中的溶液。將反應在0℃攪拌3小時。慢慢滴注水(200ml)，並將反應在0℃攪拌30分鐘。加入6N HCl(1L)和己烷(4L)，並將反應攪拌1小時。緩慢排出有機層。將殘留固體用己烷(3L)和乙醚(2L)攪拌，緩慢排出。將合併的有機層用水(2×3L)洗滌。合併的水層用己烷(2L)和乙醚(1L)萃取。將合併的有機層用鹽水(1.5L)洗滌，經硫酸鈉乾燥和過濾。濃縮濾液，得到430g粗製的油。將此粗製的產品與同樣規模製備的其它批產品合併。將合併的粗製產品經矽膠色譜法(5Kg)用10％～50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，純化得到505g二醇產品3B。1H NMR(CDCl3)δ2.21(m，1H)，2.39(m，1H)，2.42(m，1H)，3.47(m，1H)，3.81(m，1H)，4.20(m，1H)，4.25(m，1H)，4.81(d，1H)，6.75(m，1H)，6.88(m，1H)，7.18(m，2H)，7.23(m，2H) 步驟4 向以上二醇3B(530g，1.19mol)於THF中的溶液中，經1小時加入於THF中的1M叔丁醇鉀(1550ml，1.55mol)，並維持溫度在8℃以下。將反應在室溫攪拌105分鐘。加入另外的1M叔丁醇鉀(160ml，0.16mol)。將反應在室溫攪拌1小時。冰浴下向反應混合物中加入水(2L)和己烷(4L)，分離液層。水層用乙酸乙酯(1L)和己烷(1L)萃取。將合併的有機層用鹽水(1L)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮。剩餘物經矽膠色譜法(3Kg)用15％～50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，純化得到376g所需二環產品14。1H NMR(CDCl3)δ2.22(t，1H)，3.45(m，1H)，3.63(m，1H)，4.40(m，1H)，4.48(s，1H)，4.60(m，1H)，6.58(m，1H)，6.95(m，1H)，7.29(dd，2H)，7.42(dd，2H)。
步驟5 向攪拌的9.1g(26.5mmol)化合物14於200mL二氯甲烷中的溶液中，加入14.6g(34.5mmol)戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane)。將混合物在室溫攪拌2小時，用400mL二氯甲烷稀釋。將其用400mL飽和的碳酸氫鈉和200mL10％硫代硫酸鈉溶液攪拌並分離。該操作用200mL飽和的碳酸氫鈉和200mL10％硫代硫酸鈉溶液重複兩次。將有機層經硫酸鈉乾燥和過濾。濃縮濾液得到9.0g粗製的醛15。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ9.69(s，1H)，7.45(d，J＝8.6Hz，2H)，7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(m，1H)，6.62(m，1H)，4.91(m，2H)，4.74(dd，J＝12.5Hz，1H)，2.83(s，1H)。
步驟6 在-78℃向攪拌的9.0g(26.5mmol)化合物15於100mL二氯甲烷中的溶液中，加入7.12g(34.5mmol)1，2-雙(三甲基矽氧基)乙烷和0.36(1.6mmol)三氟甲磺酸三甲基矽酯。30分鐘後，讓其升至室溫並攪拌30分鐘。將其用150mL二氯甲烷稀釋，用三份200mL飽和的碳酸氫鈉洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥、濃縮，剩餘物經色譜法用2％～30％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，純化得到8.8g化合物16。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.42(d，J＝9.0Hz，2H)，7.31(d，J＝8.6Hz，2H)，6.95(m，1H)，6.57(m，1H)，4.74(d，J＝7.4Hz，1H)，4.70(s，1H)，4.59(s，2H)，3.80-3.92(m，4H)，2.10(m，1H)。MS計算值C18H16ClF2O3S(MH+)，m/z＝385.1；實測值385.2。保留時間5.28分鐘。
步驟7 將2.9(7.5mmol)化合物16、3.45g(30.2mmol)烯丙基三甲基矽烷和4.3g(30.2mmol)三氟化硼乙醚絡合物(boron trifluoride diethyl etherate)於50mL二氯甲烷中的溶液回流攪拌1天。將其用50mL水和50mL二氯甲烷淬火。將有機層用兩份50mL飽和的碳酸氫鈉洗滌、濃縮，剩餘物經色譜法用1％～30％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，純化得到1.1g化合物17A和0.63g 17B。17A1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.45(d，J＝8.9Hz，2H)，7.31(d，J＝8.9Hz，2H)，6.95(m，1H)，6.60(m，1H)，5.75(m，1H)，5.10(d，J＝5.7Hz，1H)，5.07(s，1H)，4.80(m，1H)，4.61(d，J＝12.3Hz，1H)，4.39(d，J＝11.4Hz，1H)，3.58(m，3H)，3.24(m，2H)，2.52(m，1H)，234(m，1H)，2.15(m，1H)，1.60(m，1H)。MS計算值C21H22ClF2O3S(MH+)，m/z＝427.1；實測值427.1。保留時間5.04分鐘。17B1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.48(d，J＝8.1Hz，2H)，7.33(d，J＝8.6Hz，2H)，6.97(m，1H)，6.59(m，1H)，5.50(m，1H)，4.90(d，J＝10.1Hz，1H)，4.82(d，J＝16.9Hz，1H)，4.63(m，2H)，4.29(s，1H)，3.64(m，3H)，3.43(m，1H)，3.20(m，1H)，2.36(m，1H)，1.90-2.18(m，3H)。MS計算值C21H22ClF2O3S(MH+)，m/z＝427.1；實測值保留時間4.32分鐘。
步驟8 在50℃將3.6g(8.4mmol)化合物17A和20.7g(33.6mmol)過氧硫酸氫鉀複合鹽(potassium peroxomonosulfate)於110mL丙酮和35mL水中的混合物攪拌3小時。濃縮，將剩餘物溶於200mL水。將其用三份150mL乙酸乙酯萃取。將合併後的有機提取物濃縮，剩餘物經色譜法用1％～10％乙酸乙酯/二氯甲烷的梯度洗脫，純化得到2.35g化合物18。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.75(d，J＝8.6Hz，2H)，7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，7.05(m，1H)，6.45(m，1H)，5.83(m，1H)，5.18(d，J＝13.5Hz，2H)，4.93(m，2H)，4.40(d，J＝12.4Hz，1H)，3.55(m，3H)，3.20(m，2H)，2.93(m，1H)，2.54(m，1H)，2.38(m，1H)，1.64(m，1H)。MS計算值C21H22ClF2O5S(MH+)，m/z＝459.1；實測值459.3。保留時間4.39分鐘。
步驟9 向2.33g(5.1mmol)化合物18於100mL二氯甲烷中的溶液中，加入0.7g(7.0mmol)三乙胺和0.87g(7.6mmol)甲烷磺醯氯。將混合物在室溫攪拌1.5小時。將其用100mL二氯甲烷稀釋和用兩份80mL水和80mL飽和的碳酸氫鈉洗滌。濃縮有機層，將剩餘物溶於100mL四氫呋喃。向此溶液中加入於四氫呋喃中的12.7mL(12.7mmol)1N叔丁醇鉀。將混合物在室溫攪拌30分鐘，用50mL水淬火，用250mL份的二氯甲烷萃取。將有機提取物濃縮，剩餘物經色譜法用1％～30％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，純化得到1.59g化合物19。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.63(d，J＝8.0Hz，2H)，7.50(d，J＝7.3Hz，2H)，7.08(m，1H)，6.46(m，1H)，5.85(m，1H)，5.15(m，3H)，4.45(d，J＝12.4Hz，1H)，3.91(m，1H)，3.37(m，1H)，3.17(t，J＝11.6Hz，1H)，2.61(m，2H)，2.25-2.54(m，3H)。MS計算值C21H20ClF2O4S(MH+)，m/z＝441.1；實測值441.1。保留時間4.20分鐘。
步驟10 在-78℃將攪拌的5.0g(11.4mmol)化合物19於150mL二氯甲烷中的溶液用O3冒泡，直至產生持久的藍色。將其用N2冒泡直至溶液變成無色。向此溶液中，加入1.3g(34.2mmol)硼氫化鈉和15mL甲醇。混合物在室溫攪拌過夜。加入3.0g(11.4mmol)三苯基膦後，將其攪拌1小時，用200mL水稀釋。混合物用三份150mL二氯甲烷萃取，合併後的提取物經乾燥硫酸鈉。將合併後的有機提取物過濾、濃縮，剩餘物經色譜法用5％～60％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，純化得到4.6g混合物20。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.64(d，J＝8.5Hz，2H)，7.51(d，J＝8.9Hz，2H)，7.12(m，1H)，6.45(m，1H)，5.16(d，J＝10.0Hz，1H)，4.43(d，J＝13.5Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.79(m，2H)，3.51(m，1H)，3.20(t，J＝11.6Hz，1H)，2.65(d，J＝11.0Hz，1H)，2.53(d，J＝12.9Hz，1H)，2.34(m，2H)，2.15(m，1H)，1.85(m，1H)。MS計算值C20H20ClF2O5S(MH+)m/z＝445.1；實測值445.2保留時間3.40分鐘。
步驟11 將化合物20(1.8g)在Chiral OJ柱上拆分，用70％異丙醇/己烷和28mL/min流速洗脫，得到兩種對映體2OA(0.67g，保留時間41分鐘，[α]D20-136.6°)和2OB(0.70g，保留時間50分鐘，[α]D20+132.5°)。
步驟12 將1.5g(3.37mmol)化合物2OA、1.27g(6.7mmol)對甲苯磺醯氯和0.68g(6.7mmol)三乙胺於30mL二氯甲烷中的溶液在室溫攪拌65小時。將其用80mL飽和的碳酸氫鈉淬火，用三份100mL二氯甲烷萃取。將合併後的有機提取物濃縮，剩餘物經色譜法用2％～40％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，純化得到1.95g化合物21。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12(m，1H)，6.48(m，1H)，5.10(d，J＝12.8Hz，1H)，4.29(d，J＝12.8Hz，1H)，4.19(m，2H)，3.76(m，1H)，3.24(m，1H)，2.96(t，J＝11.6Hz，1H)，2.51(m，2H)，2.42(s，3H)，2.20(m，2H)，1.80(m，1H)。MS計算值C27H26ClF2O7S2(MH+)，m/z＝599.1；實測值599.3。保留時間4.82分鐘。
步驟13 將3.15g(5.26mmol)化合物21和5.83g(15.8mmol)碘化四丁基銨於80mL四氫呋喃中的混合物回流攪拌2小時。在加入2.15g(21.0mmol)甲烷亞磺酸鈉後，將混合物回流攪拌過夜，用100mL水稀釋。將其用三份100mL乙酸乙酯萃取。將合併後的有機提取物濃縮，剩餘物經色譜法用5％～75％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，純化得到2.44g化合物22A。1HNMR(CDCl3 400MHz)δ7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(m，1H)，6.48(m，1H)，5.18(d，J＝13.2Hz，1H)，4.45(d，J＝12.4Hz，1H)，3.90(m，1H)，3.0-3.40(m，4H)，2.92(s，3H)，2.2-2.60(m，4H)，2.05(m，1H)。MS計算值C21H22ClF2O6S2(MH+)，m/z＝507.1； 實測值507.3。保留時間4.22分鐘。
由外消旋醇20開始，通過進行方案2的步驟12和13，提供了外消旋化合物22A-racMS計算值C21H22ClF2O6S2(MH+)，m/z＝507.0；實測值507.3。保留時間4.20分鐘。
或步驟14 將0.12g(0.2mmol)化合物21、0.1Og(0.6mmol)碘化鉀和0.10g(0.6mmol)三氟甲基亞磺酸鈉於6mLDMF中的混合物在120℃攪拌6小時。將其用25mL水稀釋，用三份40mL二氯甲烷萃取。將合併後的有機提取物濃縮，剩餘物經製備的TLC用30％乙酸乙酯/己烷洗脫，純化得到0.045g化合物22B。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.63(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.12(m，1H)，6.48(m，1H)，5.19(d，J＝12.8Hz，1H)，4.42(d，J＝12.4Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.1-3.54(m，4H)，2.50(m，2H)，2.30(m，2H)，2.10(m，1H)。MS計算值C21H19ClF5O6S2(MH+)，m/z＝561.0；實測值561.3。保留時間4.80分鐘。
類似地製備了以下化合物 化合物22H
化合物22HMS計算值C26H24ClF2O6S2(MH+)，m/z＝569.1；實測值569.3。保留時間4.71分鐘。
化合物22B-rac
由外消旋醇20開始，通過進行方案2的步驟12和14，提供了外消旋化合物22B-racMS計算值C21H19ClF5O6S2(MH+)，m/z＝561.0；實測值561.3。保留時間4.89分鐘。
由化合物11(方案1)開始，用Bu4NI代替KI，類似地製備了以下化合物 化合物22I
化合物22IMS計算值C22H19ClF8O6S2(IVKH)+，m/z＝595.0實測值595.3。保留時間5.06分鐘。
步驟15 在70℃將0.2g(0.33mmol)化合物21、0.04g(0.67mmol)2-乙硫醇和0.5mL(1mmol)氫氧化鉀的乙醇溶液於5.5mL乙醇中的混合物攪拌25分鐘，濃縮。將剩餘物溶於15mL水和用30mL二氯甲烷萃取。濃縮有機提取物，將粗製的硫化物產品溶於10mL二氯甲烷。向此溶液中加入0.17g(1.0mmol)70％3-氯過氧苯甲酸。在室溫攪拌1小時後，將其用30mL二氯甲烷稀釋。用三份20mL飽和的碳酸氫鈉洗滌。濃縮有機層，剩餘物經色譜法用5％～80％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，純化得到0.14g化合物22C。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.63(d，J＝7.8Hz，2H)，7.51(d，J＝8.9Hz，2H)，7.13(m，1H)，6.47(m，1H)，5.16(d，J＝15.3Hz，1H)，4.45(d，J＝12.2Hz，1H)，3.89(d，J＝10.2，1H)，3.36(m，1H)，3.20(m，2H)，2.96(m，3H)，2.5(m，2H)，2.40(m，1H)，2.29(m，1H)，2.02(m，1H)，1.40(t，J＝7.4Hz，3H)。MS計算值C22H24ClF2O6S2(MH+)，m/z＝521.1；實測值521.3保留時間4.35分鐘。
類似地製備了以下化合物 化合物22D
化合物22D7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(m，1H)，6.45(m，1H)，5.19(d，J＝15Hz，1H)，4.42(d，J＝12Hz，1H)，3.92(d，J＝10Hz，1H)，3.79(m，2H)，3.40(m，2H)，3.19(m，2H)，2.56(m，3H)，2.34(m，1H)，2.10(m，1H)。MS計算值C22H21ClF5O6S2(MH+)，m/z＝575.0；實測值575.3。保留時間4.76分鐘。
化合物22E
化合物22E1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(m，1H)，6.44(m，1H)，5.18(d，J＝15Hz，1H)，4.42(d，J＝12Hz，1H)，3.88(m，1H)，3.37(m，1H)，3.18(m，2H)，2.95(m，3H)，2.55(m，1H)，2.42(m，1H)，2.28(m，1H)，2.02(m，1H)，1.88(m，2H)，1.08(t，J＝7.4Hz，3H)。MS計算值C23H26ClF2O6S2(MH+)，m/z＝535.1；實測值535.3。保留時間4.53分鐘。
化合物22F
化合物22F1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(d，J＝8.6Hz，2H)，7.13(m，1H)，6.48(m，1H)，5.17(d，J＝15.3Hz，1H)，4.47(d，J＝8.5Hz，1H)，3.89(d，J＝10.2Hz，1H)，3.36(m，1H)，3.17(m，3H)，2.92(m，1H)，2.56(d，J＝12.6Hz，2H)，2.46(m，1H)，2.29(m，1H)，2.01(m，1H)，1.40(t，J＝8.0Hz，6H)。MS計算值C23H26ClF2O6S2(MH+)，m/z＝535.1；實測值535.3。保留時間4.23分鐘。
化合物22L
化合物22LMS計算值C22H24ClF2O7S2(M+1)+，m/z＝537.1，實測值537.3。保留時間3.86分鐘。
化合物22M
化合物22M由甲苯磺酸酯30(參見方案6)開始類似地製得MS計算值C23H24F2NO6S2(MH+1)+，m/z＝512.1，實測值512.3。保留時間3.73分鐘。
步驟16 在150℃微波(Biotage)中，將0.049g(0.085mmol)化合物22D、0.007g(0.009mmol)雙(二亞苄基丙酮)鈀(Pd2(dba)3)、0.008g(0.013mmol)1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)、0.010g(0.085mmol)氰化鋅和0.002g(0.03mmol)鋅粉於3mL N，N-二甲基乙醯胺中的混合物於密閉管中加熱1小時。將其用20mL水稀釋，用20mL二氯甲烷萃取。濃縮有機提取物，剩餘物經製備的TLC用30％乙酸乙酯/己烷洗脫，純化得到0.006g化合物22G。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.82(s，4H)，7.12(m，1H)，6.46(m，1H)，5.16(d，J＝10Hz，1H)，4.46(d，J＝12Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.80(m，3H)，3.40(m，2H)，3.16(m，2H)，2.63(m，1H)，2.46(m，1H)，2.32(m，1H)，2.08(m，1H)。MS計算值C23H21F5NO6S2(MH+)，m/z＝566.1；實測值566.3保留時間4.66分鐘。
方案3
步驟1 將2.2g(5mmol)化合物19和0.052(0.25mmol)RhCl3.3H2O於80mL乙醇中的混合物回流攪拌3小時，然後濃縮。剩餘物經色譜法純化，用10～40％乙酸乙酯/己烷洗脫得到2.1g(95％)烯烴23。MS計算值C21H20ClF2O4S(M+1)+m/z＝441.1，實測值441.2，Rt＝4.94分鐘。
步驟2 應用類似於方案2步驟10所示的操作，完成烯烴的臭氧分解和以後的還原反應，得到醇24MS計算值C19H18ClF2O5S(M+1)+m/z＝431.1，實測值431.2，Rt＝3.93分鐘。
步驟3 應用類似於方案2步驟12所示的操作，完成醇的甲苯磺醯化，得到甲苯磺酸酯25MS計算值C26H24ClF2O7S2(M+1)+m/z＝585.1，實測值585.3，Rt＝4.93分鐘。
步驟4 應用類似於方案2步驟13所示的操作，應用甲基亞磺酸鈉，完成甲苯磺酸酯的置換反應，得到碸26A(R＝Me)MS計算值C20H20ClF2O6S2(M+1)+m/z＝493.0，實測值493.3，Rt＝4.14分鐘。
應用類似於方案2步驟14所示的操作，應用三氟甲基亞磺酸鈉，還完成甲苯磺酸酯的置換反應，得到碸26B(R＝CF3)MS計算值C20H17ClF5O6S2(M+1)+m/z＝547.1，實測值371.2(M-ClPhSO2-)+Rt＝4.90分鐘。
方案4
步驟1 在-78℃向二甲碸於20mL THF的溶液中，加入於THF中的LiHMDS(1.0M)。30分鐘後，加入0.12g(0.2mmol)化合物21的5mL THF溶液。讓混合物升至室溫過夜。將其用50mL 1N HCl稀釋，用三份50mL二氯甲烷萃取。將合併後的有機提取物濃縮，剩餘物經製備的TLC用50％乙酸乙酯/己烷洗脫，純化得到0.032g化合物27。MS計算值C22H23ClF2O6S2(M+1)+m/z＝521.1，實測值521.3，Rt＝4.03分鐘。

應用與方案4步驟1相似的操作，由化合物25和環丁碸開始反應，提供了化合物28MS計算值C23H24ClF2O6S2(M+1)+m/z＝533.1，實測值533.3，Rt＝4.36分鐘。

應用與方案4步驟1相似的操作，由化合物30和環丁碸開始反應，提供了化合物31MS計算值C24H26ClF2O6S2(M+1)+m/z＝547.1，實測值547.3，Rt＝4.23分鐘。
方案5
步驟1 應用類似於方案2步驟16所用的操作，將氯苯基碸2OA轉化為氰基苯基類似物29。MS計算值C21H20F2NO5S(M+1)+m/z＝436.1，實測值436.3，Rt＝3.36分鐘。
步驟2 應用類似於方案2步驟12所用的操作，將醇29轉化為甲苯磺酸酯30。MS計算值C28H26F2NO7S2(M+1)+m/z＝590.1，實測值590.3，Rt＝4.43分鐘。
步驟3 應用類似於方案2步驟13所用的操作，將甲苯磺酸酯30轉化為甲基碸22J。MS計算值C22H22ClF2NO6S2(M+1)+m/z＝498.1，實測值498.3，Rt＝3.85分鐘。
方案6
步驟1 在室溫向攪拌的羥基甲基化合物24(0.700g，1.62mmol)於二氯甲烷(35mL)中的溶液中，分份加入Dess-Martin periodinane(0.895g，2.11mmol)。2.5小時後，反應完成(tlc30％EtOAc/己烷)。將反應用100mL二氯甲烷稀釋，用10％硫代硫酸鈉/飽和碳酸氫鈉(380mL，1∶1混合物)使其分配。將二氯甲烷經無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得到化合物32(0.680g，97％)。MS計算值C19H16ClF2O5S(M+1)+m/z＝429.0，實測值429，Rt＝4.10分鐘。
步驟2 在-78℃向34.5g(150mmol)二乙基甲基磺醯甲基膦酸酯(diethylmethylsulfonomethyl-phosphonate)[參考G.H.Posner和D.J.Brunelle J.Org.Chem.1972，37，3547]於500mL THF中的溶液中，加入145mL(145mmol)於THF中的LiHMDS。40分鐘後，加入31.5g(73.5mmol)醛32於60mL THF中的溶液，並將混合物在-78℃攪拌5小時。用200mL飽和的NH4Cl水溶液和500mL水淬火，用四份500mL乙酸乙酯萃取。合併後的有機提取物經Na2SO4乾燥、過濾、和濃縮，得到粗製的乙烯基碸33-rac。MS計算值C21H20ClF2O6S2(M+1)+m/z＝505.0，實測值505，Rt＝4.20分鐘。
步驟3 向以上外消旋的中間體33-rac於400mL THF中的溶液中，加入5.0g(132mmol)NaBH4和100mL乙醇。將混合物在室溫攪拌4小時。用200mL水淬火，並蒸發有機溶劑。向此剩餘物中加入300mL水和50mL 1N HCl。然後用四份500mL乙酸乙酯萃取。有機提取物經NaSO4乾燥、過濾、和濃縮。將剩餘物用300mL乙酸乙酯攪拌，過濾，得到17.1g化合物22A-rac。MS計算值C21H22ClF2O6S2(M+1)+m/z＝507.1，實測值507.3，Rt＝4.23分鐘。
外消旋物22A-rac可以在Chiralcel OD柱上拆分，用75％異丙醇/己烷洗脫，得到22A(-)(峰1，保留時間＝40.2分鐘，[α]D20-144.2°，濃度＝1.000M二氯甲烷溶液)和22A(+)(峰2，保留時間＝47.4分鐘，[α]D20-139.3°，濃度＝1.000M二氯甲烷溶液)。
步驟4 通過製備的HPLC，在Chiralcel OD柱上，用60％異丙醇/己烷以40mL/min洗脫，將乙烯基碸的對映體分離，得到33(-)(0.139g)。所需異構體具有56.6分鐘的保留時間。MS計算值C21H20ClF2O6S2(M+1)+m/z＝505.0，實測值505.3，Rt＝4.33分鐘。
方案7
步驟1 按照方案3步驟1，應用RhCl3將烯丙基衍生物9異構化，得到烯烴34。因此，將攪拌的9(0.413g，0.87mmol)和氯化銠(III)水合物(0.020g，0.096mmol)於10mL乙醇中的混合物，回流加熱1小時(tlc20％EtOAc/己烷)。真空蒸發EtOH，得到0.442g粗製的產品。該物質在矽膠上經快速柱色譜法純化，經30分鐘由1％EtOAc/己烷至40％EtOAc/己烷的溶劑梯度洗脫，得到34(0.343g，85％)。MS計算值C22H20F5O4S(M+1)+m/z＝475.1，實測值475.3，Rt＝5.05分鐘。
步驟2 將攪拌的34(0.322g，0.678mmol)於50mL二氯甲烷中的溶液冷卻至-78℃。將O3氣流通入溶液冒泡，直至持續存在藍色過量的O3。將混合物再攪拌5～10分鐘。將N2氣流通入溶液冒泡，直至變成無色。一次性加入三苯基膦(0.268g，1.02mmol)，並將反應在-78℃攪拌10分鐘，在室溫攪拌16小時(tlc20％EtOAc/己烷)。蒸發溶劑，得到0.730g油。該油在矽膠上經快速柱色譜法純化，經20分鐘由1％EtOAc/己烷至40％EtOAc/己烷的溶劑梯度洗脫，得到醛35(0.277g，88％)。MS計算值C20H16F5O5S(M+1)+m/z＝463.1，實測值463.3，Rt＝4.05分鐘。
步驟3 應用類似於方案6步驟2所述的操作，將醛35轉化為乙烯基碸36(74％產率)。MS計算值C22H20F5O6S2(M+1)+m/z＝539.1，實測值539.3，Rt＝4.36分鐘。
步驟4 向攪拌的KOtBu(叔丁醇鉀)(0.014g，0.121mmol)於1.5mL DMSO中的混合物中，加入三甲基碘化鋶(trimethyl sulfonium iodide)(0.027g，0.121mmol)。將該溶液在室溫氬氣下攪拌1小時。滴加36(0.050g，0.093mmol)於0.75mL DMSO中的溶液。在室溫繼續攪拌過夜(tlc40％EtOAc/己烷)。將反應加至攪拌的水(40～50mL)中，用2份40-mL EtOAc萃取。將合併的EtOAc層用20mL水和20mL鹽水洗滌。EtOAc層經無水硫酸鈉乾燥，蒸發，得到0.050g所需產品。該產品在矽膠上經快速柱色譜法純化，經30分鐘由10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷的溶劑梯度洗脫，得到0.037g環丙基碸37(73％)。MS計算值C23H22F5O6S2(M+1)+m/z＝553.1，實測值553.3，Rt＝4.28分鐘 方案8
步驟1 在室溫向攪拌的22N(0.048g，0.082mmol)和MsCl(0.014g，0.123mmol)於1mL二氯甲烷中的溶液中，加入三乙胺(0.012g，0.123mmol)。1小時後，反應完成(tlc50％EtOAc/己烷)。將反應用15mL二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉(10mL)、水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。二氯甲烷層經無水硫酸鈉乾燥，蒸發得到38(0.048g，90％)。將該物質直接用於下一反應。
步驟2 在室溫向攪拌的38(0.024g，0.036mmol)於50mL THF中的溶液中，滴加於THF中的1M KOtBu(0.054mL，0.054mmol)。30分鐘後，反應完成(tlc30％EtOAc/己烷)。通過滴加水(1mL)將反應淬火。混合物用二氯甲烷(20mL)稀釋，用水(10mL)分配。二氯甲烷層經無水硫酸鈉乾燥，蒸發得到0.020g所需環丙基化合物。經製備的tlc在矽膠上純化(50％EtOAc/己烷)，得到0.018g所需化合物39(85％)。MS計算值C24H24F5O6S2(M+1)+m/z＝567.1，實測值567.3，Rt＝4.60分鐘 方案9
步驟1 將三氟乙醇(34μL，0.47mmol)於3mL DMF中的溶液用60％NaH(5.0mg，0.23mmol)處理，並攪拌20分鐘。加入於2mL DMF中的4-烯丙基-7，10-二氟-10-b-(4-氟苯磺醯)-1，4a，5，10b-四氫-2H，4H-吡喃[3，4-c]色烯40(100mg，0.23mmol，根據方案2在步驟2中應用4-氟苯基硫化物(4-fluorophenylsulfide)類似於化合物19製得)，並將反應在80℃加熱18小時。反應混合物用飽和的NH4Cl水溶液稀釋和用二氯甲烷(3x)萃取。經合併後的有機提取物用H2O洗滌，經MgSO4乾燥，真空濃縮。剩餘物經快速色譜法純化，用15％EtOAc/己烷洗脫，得到所需化合物41A(80％)1HNMR(CDCl3 400MHz)δ7.67(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13-6.98(m，3H)，6.44(m，1H)，5.86(m，1H)，5.21-5.03(m，3H)，4.51-4.38(m，3H)，3.91(m，1H)，3.36(m，1H)，3.15(t，J＝11.7Hz，1H)，2.66-2.47(m，3H)，2.45-2.24(m，2H)。
應用甲醇作為醇，類似地製得以下化合物(41B)
1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(m，1H)，6.97(d，J＝8.05Hz，2H)，6.44(m，1H)，5.85(m，1H)，5.20-5.08(m，3H)，4.42(d，J＝12.4Hz，1H)，3.88(s，4H)，3.35(m，1H)，3.15(t，J＝11.7Hz，1H)，2.66-2.50(m，3H)，2.39(m，1H)，2.27(m，1H)。
步驟2 醇42A由類似於方案1步驟10製得
1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.67(d，J＝8.7Hz，2H)，7.16-6.98(m，3H)，6.44(m，1H)，5.86(d，J＝12.44Hz，1H)，4.50-4.36(m，3H)，3.91(m，1H)，3.81-3.74(m，2H)，3.49(m，1H)，3.19(t，J＝11.7Hz，1H)，2.65-2.49(m，3H)，2.37-2.23(m，1H)，2.11(m，1H)，1.78(m，1H)。
類似地，醇42B由類似於方案1步驟10製得
1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(m，1H)，6.97(d，J＝8.05Hz，2H)，6.44(m，1H)，5.17(d，J＝12.4Hz，1H)，4.40(d，J＝12.4Hz，1H)，3.88(s，4H)，3.81-3.73(m，2H)，3.49(m，1H)，3.19(t，J＝11.7Hz，1H)，2.58(d，J＝12.4Hz，2H)，2.37-2.24(m，2H)，2.10(m，1H)，1.81(m，1H)。
步驟3 甲苯磺酸酯43A由類似於方案1步驟12所述的方法製得。

1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝8.05Hz，2H)，7.15-7.06(m，1H)，7.03(d，J＝9.5Hz，2H)，6.45(m，1H)，5.10(d，J＝10.2Hz，1H)，4.50-4.38(m，2H)，4.27(d，J＝13.2Hz，1H)，4.22-4.07(m，2H)，3.75(m，1H)，3.23(m，1H)，2.97(t，J＝12.4Hz，1H)，2.54-2.43(m，2H)，2.42(s，3H)，2.26-2.10(m，2H)，1.78(m，1H)。
化合物43B由類似於方案1步驟12所述的方法製得。

1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝8.05Hz，2H)，7.15-7.06(m，1H)，7.03(d，J＝9.5Hz，2H)，6.45(m，1H)，5.10(d，J＝9.50Hz，1H)，4.25(d，J＝13.2Hz，1H)，4.21-4.07(m，3H)，3.88(s，3H)，3.74(m，1H)，3.22(m，1H)，2.94(t，J＝12.4Hz，1H)，2.53(d，J＝13.9Hz，2H)，2.47-2.37(m，2H)，2.26-2.09(m，2H)，1.78(m，1H)。
步驟4 碸44A由類似於方案1步驟13所述的方法製得。

1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(m，1H)，7.04(d，J＝9.5Hz，2H)，6.45(m，1H)，5.19(d，J＝10.25Hz，1H)，4.49-4.38(m，3H)，3.89(m，1H)，3.38-3.21(m，2H)，3.19(t，J＝11.7Hz，1H)，3.00(m，1H)，2.90(s，3H)，2.62-2.50(m，2H)，2.43(m，1H)，2.28(m，1H)，2.02(m，1H)。MS計算值C23H23F5O7S2(M+1)+m/z＝571.3；實測值571.3。保留時間4.26分鐘。
碸44B也由類似於方案1步驟13所述的方法製得。

1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(m，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，6.46(m，1H)，5.20(d，J＝10.25Hz，1H)，4.41(d，J＝12.4Hz，1H)，3.90(s，4H)，3.47(m，1H)，3.37-3.22(m，2H)，3.14(t，J＝11.7Hz，1H)，2.99(m，1H)，2.89(s，3H)，2.60(m，1H)，2.49(m，1H)，2.27(m，1H)，2.01(m，1H)。MS計算值C22H24F2O7S2(M+1)+，m/z＝503.3；實測值503.3。保留時間3.92分鐘。
方案10
步驟1 在0℃向攪拌的10.0g(26.0mmol)化合物16於250mL二氯甲烷中的溶液中，加入14.5g(64.7mmol)77％3-氯過氧苯甲酸。將混合物在室溫攪拌過夜。將其用400mL二氯甲烷稀釋，並在0℃用200mL飽和的碳酸氫鈉和200mL 10％硫代硫酸鈉淬火。二氯甲烷層用100mL 1N NaOH洗滌。經硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，剩餘物經矽膠色譜法用5％～45％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，純化得到10.0g化合物45。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.74(d，J＝8.0Hz，2H)，7.51(d，J＝8.0Hz，2H)，7.01(m，1H)，6.40(m，1H)，4.88(dd，J＝12，4Hz，1H)，4.60-4.75(m，3H)，3.75-4.0(m，4H)，2.89(m，1H).)。MS計算值C18H16ClF2O5S(MH+)，m/z＝417.0； 實測值417.2。保留時間4.62分鐘。
步驟2 在0℃向3.99g(9.58mmol)化合物45於60mL二氯甲烷中的溶液中，加入2.40mL(17.95mmol)三甲基氰矽烷，隨後加入1.60mL(12.5mmol)三氟化硼醚合物，讓反應升至室溫並攪拌90分鐘。將最終的混合物用水淬火，用三份50mL二氯甲烷萃取。合併後的有機提取物經硫酸鈉乾燥和濃縮，將剩餘物經矽膠色譜法用20％～100％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，純化得到3.80g 46A和46B的～1∶1混合物。將這些化合物直接用於下一反應。MS計算值C19H17ClF2NO5S(MH+)，m/z＝444.0；實測值444.2。保留時間3.93分鐘。
步驟3 在0℃向3.80g(8.56mmol)化合物46A和46B的～1∶1混合物於20mL二氯甲烷中的溶液中，加入0.76mL(9.84mmol)甲烷磺醯氯，隨後加入1.40mL(10.0mmol)三乙胺，讓反應升至室溫過夜。將最終的混合物濃縮，剩餘物經矽膠色譜法用1％～100％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，純化得到4.14g甲烷磺醯中間體的～1∶1混合物。在0℃將2.45g(4.70mmol)該甲烷磺醯中間體於50mL四氫呋喃中的溶液用5.0mL(5.0mmol)1N叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液處理。讓混合物慢慢升至室溫並在此溫度攪拌2.5小時，然後用100mL水淬火，用三份50mL二氯甲烷萃取。合併後的有機提取物經硫酸鈉乾燥和濃縮，將剩餘物經矽膠色譜法用0％～15％乙酸乙酯/二氯甲烷的梯度洗脫，純化得到1.62g化合物47A和0.30g化合物47B。47A1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.63(d，J＝8Hz，2H)，7.53(d，J＝8Hz，2H)，7.15(m，1H)，6.51(m，1H)，5.25(dd，J＝13，3Hz，1H)，4.60(d，J＝12Hz，1H)，4.15(d，J＝11Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.21(t，J＝12Hz，1H)，3.04(br d，J＝12Hz，1H)，2.58(d，J＝14Hz，1H)，2.38(m，1H)，MS計算值C19H15ClF2NO4S(MH+)，m/z＝426.0；實測值426.2。保留時間4.61分鐘。47B1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.55(d，J＝8Hz，2H)，7.50(d，J＝8Hz，2H)，7.15(m，1H)，6.46(m，1H)，5.22(dd，J＝12，4Hz，1H)，4.93(d，J＝6Hz，1H)，4.35(d，J＝13Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.61(t，J＝12Hz，1H)，3.20(t，J＝5Hz，1H)，2.63(d，J＝14Hz，1H)，2.44(m，1H)，MS計算值C19H15ClF2NO4S(MH+)，m/z＝426.0；實測值426.2。保留時間4.43 步驟4 在-78℃向0.75g(1.76mmol)化合物47A於15mL二氯甲烷中的溶液中，加入1.85mL(1.85mmol)1N二異丁基氫化鋁的己烷溶液，將反應在此溫度攪拌2小時，然後讓其經1小時升至室溫。將混合物用0.3mL甲醇淬火，然後倒入1N鹽酸中，並攪拌25分鐘。然後用二氯甲烷萃取混合物。合併後的有機提取物經硫酸鈉乾燥和濃縮，得到0.63g醛32。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ9.62(s，1H)，7.63(d，J＝8Hz，2H)，7.51(d，J＝8Hz，2H)，7.11(m，1H)，6.47(m，1H)，5.07(dd，J＝13，2Hz，1H)，4.67(d，J＝12Hz，1H)，4.02(m，1H)，3.71(d，J＝11Hz，1H)，3.25(t，J＝12Hz，1H)，2.87(d，J＝11Hz，1H)，2.61(d，J＝13Hz，1H)，2.33(m，1H)。MS計算值C19H16ClF2O5S(MH+)，m/z＝429.0；實測值429.2。保留時間3.95分鐘。
方案11

步驟1 在0℃向29.6g(120mmol)氯化鈰(III)於120mL四氫呋喃中的混懸液中，經90分鐘加入於乙醚中3N的40mL(120mmol)甲基溴化鎂，並在0℃將反應攪拌1小時。加入15.0g(40.1mmol)化合物5於60mL四氫呋喃中的溶液，並在10℃將反應攪拌1小時。將最終的混合物倒入飽和的氯化銨中，用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥和濃縮。剩餘物經矽膠色譜法用1％～40％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，純化得到12.1g化合物48。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.59(m，4H)，6.98(m，1H)，6.61(m，1H)，5.15(s，1H)，4.35-4.75(m，2H)，3.74(m，1H)，1.95(m，1H)，1.36和1.16(t，J＝7Hz，3H)，MS計算值C18H15F5O2S(MH+)，m/z＝391.1；實測值391.2。保留時間4.98分鐘。
步驟2 向攪拌的12.1g(30.9mmol)化合物48於150mL二氯甲烷中的溶液中，加入15.7g(37.0mmol)Dess-Martin periodinane。將混合物在室溫攪拌1小時然後過濾。將濾液濃縮，經矽膠色譜法用1％～40％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，純化得到9.96g化合物49。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.59(d，J＝8Hz，2H)，7.54(d，J＝8Hz，2H)，6.98(m，1H)，6.62(m，1H)，5.12(s，1H)，4.86(d，J＝12Hz，1H)，4.75(d，J＝12Hz，1H)，2.89(s，1H)，2.28(s，3H)，MS計算值C18H14F5O2S(MH+)，m/z＝389.1；實測值389.2。保留時間5.14分鐘。
步驟3 在-78℃向6.98g(18.0mmol)化合物49於60mL二氯甲烷中的溶液中，加入7.90mL(32.5mmol)1，2-雙(三甲基矽氧基)乙烷和0.25mL(1.50mmol)三氟甲磺酸三甲基矽酯。30分鐘後，讓溶液升至室溫並攪拌48小時。反應用飽和的碳酸氫鈉淬火，用二氯甲烷萃取。合併後的有機提取物經硫酸鈉乾燥和濃縮，將剩餘物經矽膠色譜法用1％～100％二氯甲烷/己烷的梯度洗脫，純化得到7.37g化合物50。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.60(m，4H)，6.98(m，1H)，6.58(m，1H)，4.86(s，1H)，4.60(m，2H)，3.80-3.95(m，3H)，3.59(m，1H)，2.17(s，1H)，1.20(s，3H)，MS計算值C20H18F5O3S(MH+)，m/z＝433.1；實測值433.3。保留時間5.48分鐘。
步驟4 在0℃向8.92g(20.6mmol)化合物50於130mL二氯甲烷中的溶液中，加入13.4g(60.0mmol)77％3-氯過氧苯甲酸。將混合物在室溫攪拌過夜然後過濾，濃縮，將剩餘物經矽膠色譜法用1％～100％二氯甲烷/己烷的梯度洗脫，純化得到9.13g化合物51。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.95(d，J＝8.0Hz，2H)，7.80(d，J＝8.0Hz，2H)，7.01(m，1H)，6.38(m，1H)，4.81(dd，J＝12，5Hz，1H)，4.74(s，1H)，4.66(d，J＝12Hz，1H)，2.93(d，J＝4Hz，1H)，1.13(s，3H)，MS計算值C20H18F5O5S(MH+)，m/z＝465.1；實測值465.3。保留時間4.74分鐘。
步驟5 在0℃向9.13g(19.6mmol)化合物51於100mL二氯甲烷中的溶液中，加入4.10mL三甲基氰矽烷(30.8mmol)，隨後滴加入2.55mL(20.3mmol)三氟化硼醚合物，讓反應升至室溫並攪拌2小時。將混合物用水淬火，用二氯甲烷萃取。合併後的有機提取物經硫酸鈉乾燥和濃縮，將剩餘物經矽膠色譜法用1％～50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，純化得到4.27g化合物52A和3.50g化合物52B。52A1H NMR (CDCl3 400MHz)δ7.96(d，J＝8Hz，2H)，7.82(d，J＝8Hz，2H)，7.05(m，1H)，6.42(m，1H)，4.93(dd，J＝13，4Hz，1H)，4.82(s，1H)，4.74(d，J＝13Hz，1H)，3.71(m，2H)，3.65(m，2H)，3.37(m，1H)，1.56(m，1H)，1.42(s，3H)，MS計算值C21H19F5NO5S(MH+)，m/z＝492.1；實測值492.3。保留時間4.23分鐘。52B1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.95(d，J＝8Hz，2H)，7.82(d，J＝8Hz，2H)，7.07(m，1H)，6.46(m，1H)，4.86(dd，J＝13，5Hz，1H)，4.82(s，1H)，4.67(d，J＝13Hz，1H)，3.68(m，4H)，3.22(m，1H)，1.64(br s，1H)，1.56(s，3H)，MS計算值C21H19F5NO5S(MH+)，m/z＝492.1；實測值492.3。保留時間4.22分鐘。
步驟6 向4.27g(8.69mmol)化合物52A於40mL二氯甲烷中的溶液中，加入1.40mL(10.0mmol)三乙胺和0.78mL(10.0mmol)甲烷磺醯氯。將混合物在室溫攪拌過夜然後濃縮，剩餘物經矽膠色譜法用1％～50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，純化得到4.91g甲烷磺醯中間體。在0℃將4.91g(8.73mmol)該甲烷磺醯中間體於70mL四氫呋喃中的溶液用10.5mL(10.5mmol)1N叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液處理。讓混合物慢慢升至室溫並在此溫度攪拌30分鐘，然後用100mL水淬火，用兩份150mL二氯甲烷萃取。合併後的有機提取物經硫酸鈉乾燥和濃縮，將剩餘物經矽膠色譜法用1％～50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，純化得到1.77g化合物53A-rac和0.42g回收的甲烷磺醯中間體。53A-rac1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.80(m，4H)，7.13(m，1H)，6.44(m，1H)，5.20(dd，J＝13，4Hz，1H)，4.64(d，J＝13Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.44(m，1H)，3.36(d，J＝4Hz，1H)，2.60(m，2H)，1.52(s，3H)，MS計算值C21H17F5NO4S(MH+)，m/z＝474.1；實測值474.3。保留時間4.78分鐘。
步驟7 將化合物53A-rac(1.7g)在Chiral OD柱上拆分，用60％異丙醇/己烷和35mL/min流速洗脫，得到兩種對映體53A(-)(0.82g，[α]D20-94.4°)和53A(+)(0.88g，[α]D20+90.3°)。
步驟8 在-78℃向200mg(0.42mmol)化合物53A(-)於8mL二氯甲烷中的溶液中，加入0.89mL(0.89mmol)1N二異丁基氫化鋁的己烷溶液，將反應在此溫度攪拌1小時。將混合物用0.2mL甲醇淬火，然後用二氯甲烷和鹽水稀釋。加入硅藻土，並將此泥漿在室溫攪拌15分鐘。混合物經硅藻土過濾，然後用二氯甲烷萃取。合併後的有機提取物經硫酸鈉乾燥和濃縮，將剩餘物經矽膠色譜法用1％～50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，純化得到92mg化合物54(-)。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ9.43(s，1H)，7.78(m，4H)，7.12(m，1H)，6.42(m，1H)，5.06(dd，J＝12，5Hz，1H)，4.49(d，J＝12Hz，1H)，3.90(m，1H)，3.49(m，1H)，3.04(d，J＝4Hz，1H)，2.58(m，1H)，2.42(m，1H)，1.13(s，3H)，MS計算值C21H18F5O5S(MH+)，m/z＝477.1；實測值477.3。保留時間4.46分鐘。
步驟9-10 除最終手性HPLC純化外，使化合物54(-)經受方案6步驟2～3中所述的類似條件，得到化合物55。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.76(m，4H)，7.11(m，1H)，6.40(m，1H)，5.17(dd，J＝13，5Hz，1H)，4.45(d，J＝13Hz，1H)，3.74(m，1H)，3.37(t，J＝12Hz，1H)，3.23(m，1H)，3.14(m，1H)，2.95(s，3H)，2.74(d，J＝4Hz，1H)，2.54(d，J＝14Hz，1H)，2.34(m，1H)，2.24(m，1H)，2.16(m，1H)，1.01(s，3H)。MS計算值C23H24F5O6S2(MH+)，m/z＝555.1；實測值555.3。保留時間4.50分鐘。
方案12
步驟1 使化合物1經受方案1步驟2～13中所述的類似條件，並應用4-溴苯硫酚代替步驟2中的4-氯苯硫酚，得到化合物56。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.68(d，J＝8Hz，2H)，7.55(d，J＝8Hz，2H)，7.10(m，1H)，6.48(m，1H)，5.17(dd，J＝12，2.4Hz，1H)，4.44(d，J＝12Hz，1H)，3.90(br d，J＝12Hz，1H)，3.34(m，1H)，3.27(m，1H)，3.14(m，1H)，3.02(m，1H)，2.91(s，3H)，2.50-2.60(m，2H)，2.44(m，1H)，2.29(m，1H)，2.03(m，1H)。MS計算值C21H22BrF2O6S2(MH+)，m/z＝551.0；實測值551.3。保留時間4.34分鐘。
方案13
步驟1 使化合物1經受方案1步驟2～13中所述的類似條件，並應用3，4-二氟苯硫酚代替步驟2中的4-氯苯硫酚，得到化合物57。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.54(m，1H)，7.48(m，1H)，7.33(m，1H)，7.11(m，1H)，6.47(m，1H)，5.15(dd，J＝13，3Hz，1H)，4.45(d，J＝12Hz，1H)，3.91(m，1H)，3.35(m，1H)，3.27(m，1H)，3.14(t，J＝12Hz，1H)，3.01(m，1H)，2.91(s，3H)，2.50-2.60(m，2H)，2.44(m，1H)，2.31(m，1H)，2.04(m，1H)。MS計算值C21H21F4O6S2(MH+)，m/z＝509.1；實測值509.3。保留時間4.13分鐘。
方案14
步驟1 使化合物1經受方案1步驟2～11中所述的類似條件，並應用3，4-二氟苯硫酚代替步驟2中的4-氯苯硫酚，得到化合物58。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.40-7.60(m，2H)，7.34(m，1H)，7.12(m，1H)，6.47(m，1H)，5.15(dd，J＝12，3Hz，1H)，4.44(d，J＝12Hz，1H)，3.93(m，1H)，3.80(m，2H)，3.50(m，1H)，3.20(t，J＝12Hz，1H)，2.67(m，1H)，2.52(d，J＝10Hz，1H)，2.35(m，1H)，2.26(m，1H)，2.12(m，1H)，1.85(m，1H)，1.55(s，1H)，MS計算值C20H19F4O5S(MH+)，m/z＝447.1；實測值447.2。保留時間3.93分鐘。
步驟2 將100mg(0.22mmol)化合物58於2mL乙腈中的溶液用30mg(0.44mmol)氰化鉀處理，回流加熱過夜。將混合物用水和二氯甲烷稀釋，用二氯甲烷萃取。合併後的有機提取物經硫酸鈉乾燥和濃縮，將剩餘物經矽膠色譜法用1％～50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，純化得到25mg化合物59和25mg原料58。591H NMR(CDCl3 400MHz)δ8.10(s，1H)，8.05(d，J＝8Hz，1H)，7.99(d，J＝8Hz，1H)，7.16(m，1H)，6.49(m，1H)，5.08(dd，J＝12，3Hz，1H)，4.48(d，J＝13Hz，1H)，3.93(m，1H)，3.80(m，2H)，3.52(m，1H)，3.18(m，1H)，2.74(d，J＝10Hz，1H)，2.68(m，1H)，2.38(m，1H)，2.24(m，1H)，2.12(m，1H)，1.86(m，1H)，1.05(s，1H)，MS計算值C22H19F2N2O5S(MH+)，m/z＝461.1；實測值461.3。保留時間3.78分鐘。
步驟3 使化合物59經受方案1步驟12～13中所述的類似條件，得到化合物60。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ8.10(s，1H)，8.04(d，J＝9Hz，1H)，7.99(d，J＝9Hz，1H)，7.17(m，1H)，6.50(m，1H)，5.11(dd，J＝12，2.2Hz，1H)，4.50(d，J＝12Hz，1H)，3.93(br d，J＝12Hz，1H)，3.38(m，1H)，3.29(m，1H)，3.14(m，1H)，3.03(m，1H)，2.93(s，3H)，2.67(d，J＝9Hz，1H)，2.45-2.55(m，2H)，2.08(m，1H)；MS計算值C23H21F2N2O6S2(MH+)，m/z＝523.1；實測值523.3。保留時間3.92分鐘。
方案15
步驟15，8-二氟-2H-色烯氧化物 將5，8-二氟-2H-色烯61(35g，0.21mol)溶於500mL二氯甲烷，加入93g MCPBA(77％，0.42mol)。將反應在室溫攪拌30分鐘。反應用50gNa2S2O3於500mL水中的溶液淬火。有機層用兩份500-mL 2N NaOH溶液、200mL鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥和濃縮。剩餘物用EtOAc/己烷溶液重結晶，得到21.6g純產品62。結晶餘液中的剩餘物通過柱色譜法純化，經55分鐘用己烷～25％EtOAc/己烷的梯度洗脫，獲得另外1.4g的62。總產量23g，60％。1H NMR(CDCl3 400MHzδ7.00(m，1H)，6.63(m，1H)，4.67(d，J＝12.4Hz，1H)，4.27(m，2H)，3.84(d，J＝4.4Hz，1H)。
步驟24-(4-氯-苯基硫基)-5，8-二氟-色滿-3-酚 將5，8-二氟-2H-色烯氧化物62(23g，0.125mol)和4-氯-苯硫酚(18.1g，0.125mmol)溶於500mL二氯甲烷，加入2.9g InCl3(0.013mol)。將反應在室溫攪拌過夜。讓反應在200mL二氯甲烷和200mL水之間分配。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥和濃縮。產品通過柱色譜法，經55分鐘用己烷～50％EtOAc/己烷的梯度洗脫，純化得到23.2g酚(alcohol)63(57％)。1H NMR，(CDCl3 400MHzδ7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，7.01(m，1H)，6.64(m，1H)，4.63(d，J＝11.7Hz，1H)，4.32-4.41(m，2H)，4.12(m，1H)。
步驟34-(4-氯-苯磺醯)-5，8-二氟-2H-色烯 將4-(4-氯-苯基硫基)-5，8-二氟-色滿-3-酚63(23.2g，71mmol)溶於200mL二氯甲烷，加入31.7g(77％，142mmol)MCPBA。將反應在室溫攪拌3小時，然後用10g Na2S2O3於50mL水中的溶液淬火。有機層用2份100-mL 1N NaOH溶液、100mL鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥和濃縮。將剩餘物溶於200mL二氯甲烷，加入16.1g甲磺醯氯(142mmol)和14.3g三乙胺(142mmol)。將反應在室溫攪拌1小時。反應溶液用100mL鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥和濃縮。剩餘物用EtOAc/己烷溶液重結晶，得到8.4g純乙烯基碸產品64。結晶餘液中的剩餘物通過柱色譜法純化，經55分鐘用己烷～25％EtOAc/己烷的梯度洗脫，得到另外7.1g的乙烯基碸64。總產量15.5g，64％。1H NMR(CDCl3 400MHz δ7.84(dd，J＝8.8和2.2Hz，2H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，7.30(t，J＝4.4Hz，1H)，7.00(m，1H)，6.54(m，1H)，4.99(d，J＝4.4Hz，2H)。
經由類似的三步驟線路在步驟2應用三氟甲基苯基硫化物(4-trifluoromethylphenylsulfide)，製備了以下化合物(64B)
1HNMR(CDCl3)δ8.03(d，2H)，7.81(d，2H)，7.38(m，1H)，7.01(m，1H)，6.54(m，1H)，5.01(d，2H) 方案16
步驟1 在-40℃向8.25mL(58.3mmol)二異丙胺於100mL THF中的溶液中，加入23.3 mL(58.3mmol)2.5M正丁基鋰的己烷溶液。將混合物攪拌20分鐘並冷卻至-78℃。滴加入5.84g(58.35mmol)δ-戊內酯於10mL THF中的溶液。將形成的粘稠混合物在-78℃攪拌45分鐘的時期，隨後滴加入10.0g(29.177mmol)烯烴64A於40mL THF中的溶液。將混合物在冷卻中攪拌15分鐘，用50％飽和的NH4Cl淬火，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，和濃縮。將粗製產品通過120g矽膠柱，應用0％～40％乙酸乙酯/己烷的梯度，得到11.53g產品65A，為非對映體混合物。1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，7.10-7.01(ser.m.，1H)，6.59-6.47(ser.m.，1H)，5.09(s，0.5H)，4.95(dd，J＝12.3，8.6Hz，0.5H)，4.81(dd，J＝12.6，2.6Hz，0.5H)，4.60(dt，J＝12.3，1.8Hz，0.5H)，4.47(dt，J＝12.6，1.8Hz，0.5H)，4.46(s，0.5H)，4.29-4.14(ser.m.，2H)，3.34(m，0.5H)，3.08(dm，J＝9.8Hz，0.5H)，2.64-2.52(ser.m，0.5H)，2.39-2.29(m，0.5H)，2.28-2.19(m，0.5H)，1.96-1.87(ser m，1.5H)，1.70-1.62(ser.m.，1.5H)，1.39-1.28(m，0.5H)。
步驟2 向11.00g(24.88mmol)化合物65A於120mL甲醇中的混合物中，加入3.20g(29.86mmol)乙醇鎂。將形成的混合物攪拌過夜，用1200mL乙酸乙酯吸收。將混合物連續用600mL 1M NaOH、兩次1L水、和600mL鹽水洗滌。有機相經MgSO4乾燥，真空濃縮，得到11.0g醇66A 1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.10-7.00(m，1H)，6.53-6.40(ser.m，1H)，4.90(td，J＝12.5，3.1Hz，1H)，4.56-4.46(ser.m.，1H)，4.31-4.24(ser.m.，1H)，3.65(s，1.5H)，3.67-3.48(ser.m.，2H)，3.51(s，1.5H)，3.12(d，J＝11.5Hz，0.5H)，2.96(d，J＝9.7Hz，0.5H)，2.43-2.28(ser.m.，1H)，1.97-1.29(ser.m.，5H)。
步驟3 將先前步驟獲得的醇66A和三乙胺(10.49mL，74.65mmol)於120mL二氯甲烷中的混合物用冰/水冷卻，並用2.89mL(37.23mmol)甲烷磺醯氯滴加處理。將反應混合物攪拌1小時，用等體積的1M HCl洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮，高真空抽氣過夜，得到12.16g粗製的甲磺酸酯，將其沒有進一步純化地應用。向此物質11.16g(20.18mmol)於200mL THF中的溶液中，分部份地加入2.94g(20.18mmol)叔丁醇鉀。將反應混合物攪拌40分鐘，並用等體積的50％飽和NH4Cl溶液和乙酸乙酯淬火。分離有機相，經MgSO4乾燥，濃縮。產品經矽膠柱色譜法純化，應梯度的用0-30％乙酸乙酯/己烷作為溶劑，得到6.0g酯67A。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.12-7.04(m，1H)，6.47-6.40(m，1H)，5.19(dd，J＝12.5，2.7Hz，1H)，4.20(d，J＝12.2Hz，1H)，3.72(s，3H)，2.98(d，J＝9.9Hz，1H)，2.64(d，J＝11.2Hz，1H)，2.46(td，J＝11.9，4.2Hz，1H)，1.98-1.87(m，2H)，1.81-1.74(m，1H)，1.58-1.49(m，2H)，1.17-1.06(m，1H)。
步驟4 在0℃向2.70g(5.91mmol)酯67A於59mL THF酯的溶液中，加入6.50mL(6.50mmol)1M氫化鋁鋰的THF溶液。將反應混合物攪拌15分鐘，通過小心滴加入1M HCl淬火，直至不再放出氣體。讓混合物在1M HCl和乙酸乙酯之間分配。分離水相，並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，得到2.40g醇68A，將其沒有進一步純化地應用。δ7.62(d，J＝8.6Hz，2H)，7.49(d，J＝8.6Hz，2H)，7.09-7.02(m，1H)，6.46-6.39(m，1H)，5.17(dd，J＝12.1，2.5Hz，1H)，4.63(d，J＝12.6Hz，1H)，3.88(dd，J＝11.0，4.4Hz，1H)，3.71(dd，J＝11.2，2.9Hz，1H)，2.70(d，J＝11.0Hz，1H)，2.57(d，J＝14.6Hz，1H)，1.94-1.83(m，1H)，1.78-1.66(m，2H)，1.57-1.41(m，3H)，1.17-1.04(m，1H)。
步驟5 向於二氯甲烷(50mL)中的醇68A(1.794g，4.18mmol)中，分別地加入Et3N(1.17mL，0.846g，8.36mmol，)和MsCl(0.48mL，0.719g，6.27mmol，)，將混合物在0℃攪拌30分鐘，用水淬火。用1N HCl洗滌，並用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用飽和的NaHCO3和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，真空蒸發。將粗製的69A(2.257g，定量)直接用於下一步驟。1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.61(d，J＝9.0Hz，2H)，7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.12-7.03(m，1H)，6.50-6.40(m，1H)，5.21(d，J＝13.0Hz，1H)，4.55-4.46(m，2H)，4.20(dd，J＝2.4，10.4Hz，1H)，3.06(s，3H)，2.68(d，J＝11.6Hz，1H)，2.57(d，J＝13.2Hz，1H)，1.96-1.84(m，1H)，1.82-1.66(m，3H)，1.58-1.46(m，1H)，1.18-1.04(m，1H)。
步驟6 向於DMF中的化合物69A(0.131g，0.26mmol)中，加入0.129gKI(0.78mmol)和0.079甲烷亞磺酸鈉(0.78mmol)，讓混合物在120℃保持1小時，並用水淬火。用二氯甲烷萃取，經MgSO4乾燥，過濾，真空蒸發。粗製的7OA經製備的-TLC、隨後經反相HPLC純化。1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.62(d，J＝8.5Hz，2H)，7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15-7.03(m，1H)，6.54-6.41(m，1H)，5.27(d，J＝12.4Hz，1H)，4.44(d，J＝12.2Hz，1H)，3.36(d，J＝14.7Hz，1H)，3.02-2.88(m，1H)，2.95(s，3H)，2.57(d，J＝11.6Hz，2H)，2.27(d，J＝12.4Hz，1H)，2.10-1.95(m，1H)，1.96-1.81(m，1H)，1.79-1.66(m，1H)，1.48-1.33(m，1H)，1.17-1.02(m，1H)。LCMS[M+H]+491.3(4.44分鐘) 步驟7通過類似於製備碸7OA一般操作中所述的操作(以上步驟6，應用三氟甲基亞磺酸鈉)，獲得碸71A。通過製備的Chiracel OD柱色譜法分離外消旋形式的71A，得到兩種對映體71A(-)[α]D＝-122.6°(c＝1.00，二氯甲烷)和71A(+)[α]D＝+132.5(c＝1.00，二氯甲烷)。1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.62(d，J＝9.2Hz，2H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15-7.05(m，1H)，6.53-6.44(m，1H)，5.27(d，J＝13.2Hz，1H)，4.44-4.40(d，J＝13.0Hz，1H)，3.50(d，J＝14.0Hz，1H)，3.23(dd，J＝8.2，14.4Hz，1H)，2.72-2.52(m，2H)，2.28-2.10(m，2H)，1.98-1.85(m，1H)，1.78(d，J＝14.8Hz，1H)，1.60-1.48(m，1H)，1.20-1.04(m，1H)。LCMS[M+H]+545.3(5.08分鐘)。
步驟8 將醇68A溶於60mL二氯甲烷並用2.50g(5.91mmol)Dess-Martin試劑處理。30分鐘後，經TLC(應用30％乙酸乙酯/己烷作為溶劑)證實反應完成。用1g硫代硫酸鈉於10mL水中的溶液、隨後用10mL飽和NaHCO3將反應淬火。劇烈地攪拌二相混合物30分鐘，用二氯甲烷萃取。有機相經Na2SO4乾燥，濃縮，剩餘物經矽膠進行色譜法，用0-20％乙酸乙酯/己烷作為溶劑洗脫，得到2.356g醛72A。1H-NMR(CDCl3400MHz)δ9.67(s，1H)，7.62(d，J＝8.6Hz，2H)，7.50(d，J＝8.6Hz，2H)，7.12-7.05(m，1H)，6.49-6.41(m，1H)，5.17(dd，J＝12.3，2.7Hz，1H)，4.33(d，J＝12.1Hz，1H)，3.02(d，J＝11.7Hz，1H)，2.68(d，11.7Hz，1H)，2.53(m，1H)，1.96(m，1H)，1.92-1.81(m，2H)，1.33-1.09(ser.m.，2H)。
步驟9 在-40℃向攪拌的14.42g(40.36mmol)甲基三苯基溴化鏻於200mLTHF中的混懸液中，滴加入15.52mL(38.8mmol)2.5M正丁基鋰的己烷溶液，其後將反應在冰浴中攪拌45分鐘。向此Wittig試劑的黃色混合物中，加入6.62g(15.52mmol)醛72A於75.0mL THF中的溶液。在0℃將混合物攪拌1小時，然後除去冷卻，再繼續攪拌2小時。反應用水淬火，用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮。產品經矽膠柱色譜法純化，用梯度的0-20％乙酸乙酯/己烷作為溶劑洗脫，得到5.560g烯烴73A。1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.60(d，J＝8.6Hz，2H)，7.48(d，J＝8.6Hz，2H)，7.10-7.03(m，1H)，6.44-6.37(m，1H)，5.62(dt，J＝18.0，8.9Hz，1H)，5.18(s，1H)，5.15(d，J＝5.8Hz，1H)，5.06(dd，J＝11.8，2.8Hz，1H)，4.52(d，J＝11.7Hz，1H)，2.59(d，J＝13.2Hz，1H)，2.38(d，J＝12.2Hz，1H)，2.09-1.97(m，1H)，1.96-1.87(m，1H)，1.75-1.64(m，2H)，1.38-1.25(m，1H)，1.17-1.04(m，1H) 步驟10 在氮氣下向1.90g(4.47mmol)烯烴73A於10mL THF中的溶液中，加入17.88mL(8.94mmol)0.5M 9-BBN-THF溶液。將燒瓶裝備回流冷凝器，並置於預熱油浴中80℃保持1小時。將反應混合物冷卻至0℃，經滴加7.96g35％過氧化氫水溶液然後滴加13.4mL 2M NaOH處理。將乳白色混合物在環境溫度攪拌1小時。加入水(50mL)，混合物用3×100mL份量的乙酸乙酯萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，真空濃縮，且浴溫不超過40℃。剩餘物經矽膠柱色譜法純化，用0-40乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，得到1.8g醇74A-rac。1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48(d，J＝8.6Hz，2H)，7.09-7.02(m，1H)，6.45-6.38(m，1H)，5.17(dd，J＝12.5，2.3Hz，1H)，4.61(d，J＝12.5Hz，1H)，3.80-3.71(m，1H)，3.71-3.63(m，1H)，2.56(d，J＝13.7Hz，1H)，2.41(d，J＝10.0Hz，1H)，2.04-1.67(ser.m.，4H)，1.19-1.00(ser.m.，5H)。
步驟11
由醇74A-rac開始，應用類似於以上步驟7中所述的操作，獲得碸75A-rac。MS計算值C22H21ClF5O5S2(MH+)，m/z＝559.04.；實測值559.3。保留時間5.08分鐘。
類似地製備了以下化合物 化合物81A-rac
MS計算值C22H23ClF2O5S2(MH+)，m/z＝505.1.；實測值505.3。保留時間4.47分鐘。應用Chiralcel OD色譜法將此化合物拆分，得到 化合物81A(-)
MS計算值C22H23ClF2O5S2(MH+)，m/z＝505.1.；實測值505.3。保留時間4.47分鐘。
化合物81A(+)
MS計算值C22H24ClF2O5S2(MH+)，m/z＝505.1.；實測值505.3。保留時間4.47分鐘。
化合物75B(-)
1H NMR(CDCl3)δ7.83(d，2H)，7.78(d，2H)，7.06-7.12(m，1H)，6.41-6.47(m，1H)，5.17(dd，1H)，4.58(d，1H)，3.63(m，1H)，3.47-3.54(m，1H)，2.52(d，1H)，2.44(d，1H)，2.21-2.29(m，1H)，1.92(tt，1H)，1.67-1.84(m，3H)，1.55-1.63(m，1H)，1.02(m，2H)。
步驟12
應用類似於方案1步驟12中所述的操作將醇74A-rac進行甲苯磺醯化(tosylated)，並應用類似於方案1步驟14中所述的操作將其轉化為碸76A。76A-racMS計算值C23H26ClF2O5S2(M+1)+，m/z＝519.09；實測值519.3。保留時間4.58分鐘。在Chiralcel OD柱上應用手性色譜法，分離出76A(-)[α]D20-163.18°(c＝1，二氯甲烷)。
類似地製備了以下化合物 化合物76A(+)
MS計算值C23H26ClF2O5S2(M+1)+，m/z＝519.09；實測值519.3。保留時間4.58分鐘。
化合物76B(-)
MS計算值C24H26F5O5S2(M+1)+，m/z＝553.1；實測值553.3。保留時間4.64分鐘。
化合物82A
MS計算值C26H3OClF2O5S2(M+1)+，m/z＝559.1；實測值559.3。保留時間4.92分鐘。
化合物83A
MS計算值C26H26ClF2O6S2(M+1)+，m/z＝571.1；實測值571.3。保留時間4.81分鐘。
化合物84A
MS計算值C24H28ClF2O5S2(M+1)+，m/z＝533.1；實測值533.1。保留時間4.70分鐘。
化合物85A
MS計算值C24H28ClF2O5S2(M+1)+，m/z＝533.1；實測值533.3。保留時間4.76分鐘。
化合物85B
MS計算值C25H28F5O5S2(M+1)+，m/z＝567.1；實測值567.3。保留時間4.79分鐘。
化合物86A
MS計算值C23H23ClF5O5S2(M+1)+，m/z＝573.1；實測值573.3。保留時間4.86分鐘。
化合物87B
MS計算值C28H26F5O5S2(M+1)+，m/z＝601.1；實測值601.3。保留時間4.95分鐘。
方案17
步驟1 應用Chiracel OD柱，用30％異丙醇/己烷洗脫，將醇10拆分。第一洗脫峰74A(+)具有正旋光性，[α]D20+1.71°(c＝0.6，二氯甲烷)。第二洗脫峰74A(-)具有負旋光性，[α]D20-1.69°(C＝0.5，二氯甲烷)。為了隨後的化學，應用74(-)。
應用類似於方案16步驟8的操作將醇74(-)氧化成醛。1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ9.76(dd，J＝2.5，1.1Hz，1H)，7.61(d，J＝8.6Hz，2H)，7.49(d，J＝8.6Hz，2H)，7.13-7.05(m，1H)，6.49-6.41(m，1H)，5.21(dd，J＝12.6，2.5Hz，1H)，4.43(d，J＝12.5Hz，1H)，2.79(dd，J＝16.8，2.5Hz，1H)，2.57(d，J＝12.6Hz，1H)，2.50(d，J＝11.5Hz，1H)，2.40(ddd，J＝17.0，8.8，2.7Hz，1H)，2.02-1.67(ser.m.，4H)，1.19-1.07(m，2H)。
將形成的醛(100mg，0.227mmol)溶於2.0mL THF，冷卻至0℃，並用0.113mL(0.34mmol)3M甲基溴化鎂的乙醚溶液處理。攪拌10分鐘後，將混合物用水淬火，用乙酸乙酯萃取，得到40mg仲醇。1H-NMR(CDCl3400MHz)δ7.61(d，J＝8.6Hz，2H)，7.49(d，J＝8.6Hz，2H)，7.10-7.01(m，1H)，6.46-6.39(m，1H)，5.16(dd，J＝12.6，2.5Hz，1H)，4.61(d，J＝13.0Hz，1H)，3.89(m，1H)，2.57(d，J＝14.8Hz，1H)，2.34(d，J＝12.8Hz，1H)，1.94-1.68(ser.m.，3H)，1.30-1.19(ser.M.，2H)，1.23(d，J＝6.0Hz，3H)，1.14-1.05(ser.m.，2H)。
根據方案16步驟5的操作，將仲醇進行甲磺醯化，得到中間體甲磺酸酯77A(-)1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.61(d，J＝8.6Hz，2H)，7.49(d，J＝8.6Hz，2H)，7.10-7.01(m，1H)，6.46-6.39(m，1H)，5.16(dd，J＝12.5，2.5Hz，1H)，4.87(m，1H)，4.55(d，J＝12.1Hz，1H)，2.97(s，3H)，2.57(d，J＝13.3Hz，1H)，2.34(d，J＝12.1Hz，1H)，2.09(m，1H)，2.00-1.83(ser.m.，2H)，1.74-1.65(m，1H)，1.46(d，J＝6.2Hz，3H)，1.40-1.31(ser.m.，2H)，1.13-1.02(m，2H)。
步驟2
應用類似於方案16步驟6中所用的操作，將甲磺酸酯77A(-)轉化為碸78A(-)。MS計算值C23H26ClF2O5S2(M+1)+，m/z＝519.09.；實測值519.3。保留時間4.38分鐘。
步驟3
應用類似於方案16步驟12中所用的操作，將甲磺酸酯77A(-)轉化為碸79A(-)。MS計算值C24H28ClF2O5S2(M+1)+，m/z＝533.10；實測值533.3。保留時間4.66分鐘。
步驟4
將於1.0mL THF和1.0mL DMF的混合物中的0.088mmol甲磺酸酯77A(-)的溶液用100mg(1.19mmol)乙硫醇鈉處理。攪拌1小時後，用水和乙酸乙酯處理反應混合物。有機相經MgSO4乾燥和濃縮。將產品重溶於0.88mL丙酮和0.22mL水的混合物中，並用215mg(0.35mmol)過氧硫酸氫鉀複合鹽(oxone)處理。攪拌2小時後，濾出固體，將產品置於製備的TLC板上，用80％乙酸乙酯和20％己烷的混合物洗脫，得到9.0mg碸8OA(-)。MS計算值C26H33F2O7S3(M+1)+，m/z＝591.14；實測值591.3。保留時間4.11分鐘。
方案18
步驟1 在0℃向於300mL THF中的二異丙胺(15g，1.1當量)中，經10分鐘滴加入60mL正丁基鋰(n-BuLi)(2.5M，於甲苯中，0.15mol，1.1當量)，將反應攪拌另外的10分鐘。將反應冷卻至-78℃，經20分鐘加入於100mL THF中的甲酯88。將反應攪拌30分鐘，隨後經30分鐘滴加入於100mL THF中的21g碘甲烷(0.15mol，1.1當量)，將反應混合物攪拌1小時，同時溫度慢慢上升至室溫。反應用500mL鹽水淬火，用1L EtOAc稀釋。分離有機層，用200mL鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥和濃縮。粗製的反應混合物通過矽膠柱色譜法純化，用經45分鐘的100％己烷～25％EtOAc/己烷梯度洗脫，得到20.0g化合物89(63％產率)。1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.40-7.20(m，5H)，4.49(s，2H)，3.66(s，3H)，3.46(t，J＝6.59，2H)，2.52-2.40(m，1H)，1.78-1.46(m，4H)，1.16(d，J＝6.4Hz，2H)。
步驟2 在0℃向於200mL THF中的二異丙胺(6.1g，60mmol，3.0當量)中，滴加入於己烷中的37.5mL 1.6N n-BuLi(60.0mmol，3.0當量)。將反應攪拌10分鐘，隨後加入於60mL無水THF中的14.1g的89(60mmol，3.0當量)。將反應在0℃攪拌另外的30分鐘，然後冷卻至-78℃。將於70mL THF中的乙烯基碸64B(6.9g，20mmol，1.0當量)冷卻至-78℃，並加到以上反應混合物中。除去冷卻浴，將混合物攪拌20分鐘，用400mL水淬火，用300mLEtOAc稀釋。有機層用2份200-mL 1N HCl溶液、100mL鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥和濃縮。粗製的反應混合物通過矽膠柱色譜法純化，用經45分鐘的己烷～20％EtOAc/己烷梯度洗脫，得到9.7g化合物90(78％產率)，為非對映體混合物。將該物質直接用於下一反應。
步驟3-5 向於200mL EtOAc中的9.7g 90(16mmol，1.0當量)中加入1gPd(OH)2，並將混合物在室溫1atm H2下攪拌30分鐘。通過硅藻土墊過濾催化劑，真空中除去溶劑。將粗製的反應混合物溶於200mL二氯甲烷，隨後加入8mL Et3N和5mL甲烷磺醯氯。將反應室溫攪拌10分鐘，用200mL水淬火，用100mL二氯甲烷稀釋。分離有機層，用200mL 1N HCl溶液、200mL鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥和真空濃縮。將剩餘物溶於200mL無水THF，隨後加入40mL KOtBu(1M，於t-BuOH(叔丁醇)中)。將混合物室溫攪拌10分鐘，加入300mL EtOAc。有機層用2份200-mL鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥和濃縮。粗製的反應混合物通過矽膠柱色譜法純化，用經45分鐘的己烷～25％EtOAc/己烷梯度洗脫，得到7.3g兩種非對映體的混合物91(14.4mmol，三個步驟90％產率)。MS計算值C23H22F5O5S[M-HSO2C6H4CF3+H]+m/z＝295.2(5.01分鐘)，295.2(5.12分鐘)。
步驟6 向於200mL THF中的7.3g混合物91(14.4mmol，1.0當量)中，加入0.7g LAH(18.4mmol，1.3當量)。反應在室溫攪拌35分鐘，TLC顯示起始材料和兩個新斑點。將反應用100mL 1N HCl淬火，用300mL EtOAc稀釋。分離有機層，用200mL 1N HCl、100mL鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥和濃縮。粗製的反應混合物通過三次矽膠柱色譜法純化，用經30分鐘的己烷～40％EtOAc/己烷梯度洗脫，得到三種不同的化合物回收的反式異構體94、反式異構體93和3.5g醇92(7.3mmol)。醇921H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.82-7.66(m，4H)，7.10-7.03(m，1H)，6.42-6.32(m，1H)，5.14(dd，J＝4.8，12.8Hz，1H)，4.71(d，J＝12.4Hz，1H)，3.68(d，J＝10.8Hz，1H)，3.29(d，J＝12.0Hz，1H)，3.00(d，J＝4.8Hz，1H)，2.59(d，J＝13.2Hz，1H)，2.01-1.90(m，1H)，1.79-1.62(m，2H)，1.39-1.18(m，2H)，0.65(s，3H)。MS計算值C22H22F5O4S(M+1)+m/z＝477.1，實測值477.3，Rt＝4.69分鐘 應用類似於方案16的操作，製備了化合物95B-rac。MS計算值C24H26F5O5S2(M+1)+m/z＝553.1，實測值533.3，Rt＝4.60分鐘。在Chiralpak AS柱上將此化合物拆分，得到以下對映體 化合物95B(-)
MS計算值C24H26F5O5S2(M+1)+m/z＝553.1，實測值533.3，Rt＝4.65分鐘。
化合物95B(+)
MS計算值C24H26F5O5S2(M+1)+m/z＝553.1，實測值533.3，Rt＝4.65分鐘。
方案19


步驟1 參見以下實施例2的方法。
步驟2 向於500mL四氫呋喃中的20g(72.9mmol)化合物1和10.7g(72.9mmol)3，5-二氟苯硫酚的溶液中，加入10.1g(72.9mmol)碳酸鉀。5小時後，將其用300mL水淬火，用兩份300mL乙酸乙酯萃取。將合併後的有機提取物用鹽水洗滌，濃縮和過濾。濃縮濾液得到31g粗製的化合物96。1HNMR(CDCl3 400MHz)δ7.03(m，1H)，6.93(m，2H)，6.79(m，2H)，5.15(d，J＝12Hz，1H)，4.35(d，J＝12Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.57(s，3H)。
步驟3 在0℃向攪拌的6.5g(170mmol)氫化鋁鋰於600mL四氫呋喃中的混懸液中，經1小時的時期加入於100mL四氫呋喃中的34g(80.8mmol)化合物96的溶液。將其在室溫攪拌2小時，用15mL水(用冰水浴冷卻)淬火。加入500mL 6N HCl後，用兩份500mL乙醚、隨後用兩份500mL乙酸乙酯萃取。將合併後的有機提取物用鹽水洗滌，濃縮，剩餘物經色譜法用8％～90％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，純化得到9.1g化合物97。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.05(m，1H)，6.90(m，2H)，6.80(m，1H)，6.66(m，1H)，4.99(d，J＝12Hz，1H)，4.33(m，1H)，4.21(d，J＝11Hz，1H)，3.85(dd，J＝11，2..4Hz，1H)，3.50(m，1H)，2.46(m，1H)，2.20(br s，2H)。
步驟4 向攪拌的冷卻至0℃的9.1g(25mmol)化合物97於50mL四氫呋喃中的溶液中，加入27.5mL(27.5mmol)叔丁醇鉀(1.0M，於THF中)溶液。將其在室溫攪拌1.5小時，用100mL 1N HCl淬火。反應混合物用三份100mL二氯甲烷萃取。將合併後的有機提取物濃縮，剩餘物經色譜法用5％～40％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，純化得到6.0g化合物98。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.04(m，3H)，6.71(m，1H)，6.59(m，1H)，4.68(s，1H)，4.57(dd，J＝11，2.2Hz，1H)，4.44(d，J＝11.7Hz，1H)，3.76(m，1H)，3.58(m，1H)，2.32(m，1H)，1.62(s，1H)。
步驟5 向攪拌的6g(17.4mmol)化合物98於100mL二氯甲烷中的溶液中，加入8.9g(21mmol)Dess-Martin periodinane。將混合物在室溫攪拌2小時，真空濃縮，用100mL乙醚稀釋。將其用100mL飽和的碳酸氫鈉和100mL10％硫代硫酸鈉溶液攪拌，用乙醚萃取兩次。將合併後的有機提取物用飽和的碳酸氫鈉洗滌三次，經硫酸鎂乾燥和過濾。濃縮濾液，得到6.0g醛99。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ9.74(d，J＝1.5Hz，1H)，7.02(m，3H)，6.78(m，1H)，6.64(m，1H)，5.00(s，1H)，4.94(d，J＝11.7Hz，1H)，4.74(d，J＝11.7Hz，1H)，2.88(s，1H)。
步驟6 在-78℃向攪拌的6.0g(17.4mmol)化合物99於90mL二氯甲烷中的溶液中，加入4.31g(20.9mmol)1，2-雙(三甲基矽氧基)乙烷和0.39g(1.75mmol)三氟甲磺酸三甲基矽酯。30分鐘後，讓其升至室溫並攪拌12小時。將反應用二氯甲烷稀釋，用三份100mL飽和的碳酸氫鈉和水洗滌。濃縮有機相，得到6.1g化合物100。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.01(m，3H)，6.68(m，1H)，6.59(m，1H)，4.83(s，1H)，4.81(dd，J＝7.3，2.2Hz，1H)，4.60(dd，J＝11.7，2.2Hz，1H)，4.56(dd，J＝11.7，2.2Hz，1H)，3.94(m，5H)，2.18(d，J＝7.3Hz，1H)。
步驟7 向攪拌的6.1g(15.8mmol)化合物100於150mL二氯甲烷中的溶液中，加入7.9g(32mmol)3-氯過氧苯甲酸。2小時後，將反應混合物用200mL二氯甲烷稀釋，用四份200mL飽和的碳酸氫鈉洗滌。過濾，濃縮，剩餘物經色譜法用12％～100％二氯甲烷/己烷的梯度洗脫，純化得到4.7g化合物101。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.39(m，2H)，7.14(m，1H)，7.02(m，1H)，6.41(m，1H)，4.86(dd，J＝11.7，3.7Hz，1H)，4.73(m，2H)，4.66(dd，J＝11.7，1.5Hz，1H)，3.99-3.79(m，3H)，2.89(m，1H)。
步驟8 將4.7g(11.2mmol)化合物101、6.4g(56mmol)烯丙基三甲基矽烷和7.9g(56mmol)三氟化硼醚合物於75mL二氯甲烷中的溶液在室溫攪拌1天。加入另外的3.2g(28mmol)烯丙基三甲基矽烷和4.0g(28mmol)三氟化硼醚合物，並再將混合物回流攪拌1天。加入另外的3.2g(28mmol)烯丙基三甲基矽烷和4.0g(28mmol)三氟化硼醚合物，並再將混合物回流攪拌2天。將反應冷卻(冰浴)，滴加50mL飽和的碳酸氫鈉淬火，用兩份100mL二氯甲烷、隨後用兩份100mL乙酸乙酯萃取。將合併後的有機提取物濃縮，剩餘物經色譜法用8％～66％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，純化得到2.3g化合物102A和1.3g 102B。102A1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.39(m，2H)，7.14(m，1H)，7.07(m，1H)，6.49(m，1H)，5.82(m，1H)，5.20(d，J＝11.7Hz，1H)，4.97(s，1H)，4.86(dd，J＝12.4，2.9Hz，1H)，4.53(s，1H)，4.43(dd，J＝12.4，1.5Hz，1H)，3.67(m，3H)，3.22(m，1H)，3.13(m，1H)，2.90(m，1H)，2.54(m，1H)，1.57(m，1H)。102B1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.35(m，2H)，7.14(m，1H)，7.06(m，1H)，6.48(m，1H)，5.72(m，1H)，5.11(d，J＝10.3Hz，1H)，5.07(d，J＝16.8Hz，1H)，4.80(dd，J＝12.4，2.9Hz，1H)，4.67(d，J＝11.7Hz，1H)，4.53(s，1H)，3.67(m，3H)，3.50(m，1H)，3.30(m，1H)，2.92(m，1H)，2.35(m，1H)，1.85(m，1H)。
步驟9 向2.3g(5.37mmol)化合物102A於50mL二氯甲烷中的溶液中，加入1.04g(10.2mmol)三乙胺和0.92g(8.06mmol)甲烷磺醯氯。將混合物在室溫攪拌1小時。用80mL 1N HCl淬火，用兩份100mL二氯甲烷萃取。合併後的有機提取物用飽和的碳酸氫鈉洗滌，濃縮，將剩餘物溶於50mL四氫呋喃並冷卻至0℃。向此溶液中，加入12mL(12mmol)於THF中的1N叔丁醇鉀。將混合物在室溫攪拌15分鐘，用100mL飽和的氯化銨淬火，用兩份100mL乙酸乙酯萃取。合併後的有機提取物用鹽水洗滌，濃縮，將剩餘物經色譜法用2％～20％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，純化得到0.90g化合物103。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.24(m，2H)，7.11(m，2H)，6.47(m，1H)，5.85(m，1H)，5.11(m，3H)，4.46(d，J＝13.2Hz，1H)，3.93(m，1H)，3.37(m，1H)，3.15(dd，J＝11.6，11.6Hz，1H)，2.65(m，3H)，2.40(m，1H)，2.31(m，1H)。
步驟10 在-78℃向攪拌的900mg(2.03mmol)化合物103於20mL 1∶1二氯甲烷/甲醇中的溶液中，通入O3冒泡直至出現持續的藍色。將其用N2冒泡以除去過量的O3。向此溶液中，加入230mg(6.0mmol)硼氫化鈉，並升至0℃。在室溫攪拌混合物。30分鐘後，加入另外的300mg(7.94mmol)硼氫化鈉。14小時後，將反應混合物用20mL飽和的氯化銨淬火，濃縮。剩餘物用兩份100mL二氯甲烷萃取，合併後的提取物用飽和的碳酸氫鈉洗滌，經硫酸鎂乾燥，得到800mg化合物104-rac。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.25(m，2H)，7.16(m，2H)，6.49(m，1H)，5.11(dd，J＝12.4，2.2Hz，1H)，4.46(d，J＝12.4Hz，1H)，3.93(m，1H)，3.79(t，J＝5.9Hz，2H)，3.50(ddd，J＝12.4，9.5，2.9Hz，1H)，3.20(dd，J＝11.7，11.7Hz，1H)，2.68(d，J＝11Hz，1H)，2.55(d，J＝13.2Hz，1H)，2.34(m，3H)，2.11(m，1H)，1.83(m，2H)。
步驟11 將化合物104-rac(800mg)在Chiral OD柱上拆分，用20％異丙醇/己烷和40mL/min流速洗脫，得到兩種對映體104(+)(310mg，保留時間49-68分鐘，[α]D20+95.5°)和104(-)(310mg，保留時間71-88分鐘，[α]D20-89.9°)。
步驟12 將305mg(0.683mmol)化合物104(-)、195mg(1.02mmol)對甲苯磺醯氯和138mg(1.4mmol)三乙胺於7mL二氯甲烷中的溶液在室溫攪拌6小時。加入二甲氨基吡啶(10mg)，將反應攪拌14小時。用80mL飽和的氯化銨淬火，用兩份80mL二氯甲烷萃取。合併後的有機提取物用飽和的碳酸氫鈉洗滌，濃縮，將剩餘物經色譜法用8％～66％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，純化得到348mg化合物105(-)。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.73(dd，J＝8.8，2.2Hz，2H)，7.31(dd，J＝8.8，1.5Hz，2H)，7.23(m，2H)，7.14(m，2H)，6.51(m，1H)，5.05(dd，J＝13.2，2.9Hz，1H)，4.31(d，J＝12.4Hz，1H)，4.18(m，2H)，3.78(m，1H)，3.27(m，1H)，2.97(dd，J＝12.4，11.7Hz，1H)，2.51(d，J＝11.7Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.26(m，1H)，2.18(m，1H)，1.79(m，1H)。
步驟13 將75mg(0.124mmol)化合物105(-)和138mg(0.375mmol)四丁基碘化銨於4mL四氫呋喃中的混合物回流攪拌1.5小時。在加入50mg(0.50mmol)甲烷亞磺酸鈉後，將混合物回流攪拌18小時，用80mL飽和的氯化銨稀釋。將其用80mL乙酸乙酯萃取，有機提取物用飽和的碳酸氫鈉、鹽水洗滌，濃縮，剩餘物經色譜法用8％～66％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，純化得到54mg化合物106(-)。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.24(m，2H)，7.13(m，2H)，6.50(m，1H)，5.13(dd，J＝12.4，2.9Hz，1H)，4.48(d，J＝12.4Hz，1H)，3.94(m，1H)，3.36(m，1H)，3.28(m，1H)，3.15(dd，J＝12.4，11.7Hz，1H)，3.01(m，1H)，2.91(s，3H)，2.57(m，2H)，2.44(m，1H)，2.32(m，1H)，2.04(m，1H)。MS計算值C21H21F4O6S2(MH+)，509.6；實測值509.3。保留時間4.20分鐘。
步驟14 將50mg(0.08mmol)化合物105(-)和10.6mg(0.17mmol)乙硫醇和8mg(0.15mmol)氫氧化鉀的混合物在50℃攪拌1小時，用飽和的氯化銨稀釋。反應混合物用三份20mL二氯甲烷萃取。將合併後的有機提取物濃縮，粗製的硫化物產品溶於1mL二氯甲烷。向此溶液中加入50mg(0.29mmol)70％3-氯過氧苯甲酸。在室溫攪拌14小時後，用20mL飽和的碳酸鈉稀釋，用三份20mL乙酸乙酯萃取。合併後的有機提取物用鹽水洗滌，濃縮。剩餘物經製備薄層色譜法純化，用33％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到35.8mg化合物107(-)。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.26(m，2H)，7.16(m，2H)，6.50(m，1H)，5.16(d，J＝13.2，Hz，1H)，4.48(d，J＝12.4Hz，1H)，3.91(m，1H)，3.36(m，1H)，3.22(m，1H)，3.15(dd，J＝12.4，11.7Hz，1H)，3.01(m，3H)，2.59(d，J＝13.2Hz，2H)，2.45(m，1H)，2.32(m，1H)，2.02(m，1H)，1.40(t，J＝7.3Hz，3H)。MS計算值C22H23F4O6S2(MH+)，523.1；實測值523.3。保留時間4.29分鐘。
步驟14(替代) 將50mg(0.08mmol)化合物105(-)和105mg(0.280mmol)四丁基碘化銨於2mL四氫呋喃中的混合物回流攪拌3.5小時。將反應混合物用50mL乙醚稀釋，用1N HCl、飽和的碳酸氫鈉洗滌，乾燥和濃縮。將剩餘物溶於1mL乙醇和加入26μL(0.37mmol)β-巰基乙醇和10mg(0.18mmol)氫氧化鉀並在50℃攪拌1小時，用飽和的氯化銨稀釋。反應混合物用三份20mL二氯甲烷萃取。將合併後的有機提取物濃縮，粗製的硫化物產品溶於1mL二氯甲烷。向此溶液中加入60mg(0.35mmol)70％3-氯過氧苯甲酸。在室溫攪拌14小時後，用20mL飽和的碳酸鈉稀釋，用三份20mL二氯甲烷萃取。將合併後的有機提取物濃縮。剩餘物經製備薄層色譜法純化，用67％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到39.4mg化合物108(-)。1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.24(m，2H)，7.14(m，2H)，6.50(m，1H)，5.11(d，J＝12.4，Hz，1H)，4.49(d，J＝12.4Hz，1H)，4.11(m，2H)，3.90(d，J＝11.7Hz，1H)，3.36(m，2H)，3.21(m，2H)，3.14(m，2H)，2.57(m，2H)，2.45(m，1H)，2.31(m，1H)，2.06(m，1H)。MS計算值C22H23F4O7S2(MH+)，539.1；實測值539.3。保留時間3.88分鐘。
方案20
類似於方案16步驟1-4，以乙烯基碸64B開始並在Chiralcel OD柱上拆分，製備了化合物68B(-)。
步驟1 向0.165g醇68B(-)(0.357mmol)於二氯甲烷(10mL)中的溶液中，分別地加入0.15mL Et3N(0.1mmol，)和0.137g TsCl(0.718mmol，)。將混合物在室溫攪拌過夜。加入甲苯磺醯氯(0.14g)，並在室溫攪拌過夜。真空除去溶劑，將產品通過矽膠色譜法分離，用己烷～40％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，得到0.21g化合物109(-)。1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.80(m，6H)，7.39(d，2H)，7.08(m，1H)，6.42(m，1H)，5.03(d，1H)，4.24(d，1H)，4.18(d，1H)，4.01(d，1H)，2.65(d，1H)，2.47(s，3H)，1.86(m，1H)，1.71(m，1H)，1.51(m，4H)，1.05(m，1H)。
步驟2 在-78℃向0.18g二甲基碸(1.9mmol)於20mL THF中的溶液中，加入1.9mL LHMDS(1M的THF溶液，1.9mmol)，並將反應攪拌20分鐘。加入0.12g的109(-)(0.19mmol)於5mL THF中的溶液。讓反應混合物慢慢升至室溫並攪拌過夜。反應通過加入50mL 1N HCl溶液淬火，用二氯甲烷萃取。真空除去溶劑，將產品通過矽膠色譜法分離，用己烷～50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫，得到0.029g化合物81B(-)。1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.79(m，4H)，7.07(m，1H)，6.44(m，1H)，5.20(d，1H)，4.48(d，1H)，3.07(m，1H)，2.98(m，1H)，2.96(s，3H)，2.55(d，1H)，2.44(d，1H)，2.25(m，1H)，1.89(m，3H)，1.60(m，2H)，1.16(m，2H)。MS計算值C23H24F5O5S2(MH+)，m/z＝539.10；實測值539.3。保留時間4.56分鐘。
類似於方案16步驟8-10中的反應，由化合物68B(-)製得伯醇74B(-)。根據方案20(本方案)步驟1的操作將其進行甲苯磺醯化，得到甲苯磺酸酯110(-)1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.83(m，6H)，7.40(d，2H)，7.08(m，1H)，6.46(m，1H)，5.05(d，1H)，4.34(d，1H)，4.28(d，1H)，4.11(d，1H)，2.65(d，1H)，2.48(s，3H)，1.9(m，3H)，1.71(m，1H)，1.51(m，4H)，1.15(m，1H)。
根據步驟2(以上)中的操作將甲苯磺酸酯110(-)轉化為碸111(-)。1H-NMR(CDCl3 400MHz)δ7.79(m，4H)，7.08(m，1H)，6.43(m，1H)，5.18(d，1H)，4.58(d，1H)，3.00(m，2H)，2.98(s，3H)，2.52(d，1H)，2.43(d，1H)，1.78(m，6H)，1.45(s，1H)，1.40(m，1H)，1.05(m，2H)。MS計算值C24H26F5O5S2(MH+)，m/z＝553.11；實測值553.3。保留時間4.62分鐘。
以下實施例用於舉例說明本發明的方法。
方法實施例1
在N2下、5℃的冰和水浴器內，向4-硝基苯甲醛(3.02g，20mmol)和丙二酸二甲酯(2.77g，21mmol)於無水二氯甲烷(30ml)中的溶液中，經5分鐘加入三乙胺(4.86g，48mmol)。將反應攪拌20分鐘。在5℃經4小時加入甲烷磺醯氯(2.75g，24mmol)。將反應攪拌30分鐘。加入水(20ml)，分離液層。水層用二氯甲烷(20ml)萃取。將合併的二氯甲烷層用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。將其濃縮成固體(5.7g)，經鑑定為2-(4-硝基苯亞甲基)-丙二酸二甲酯。1H NMR(CDCl3)δ8.25(d，2H)，7.80(s，1H)，7.58(d，2H)，3.88(s，3H)，3.84(s，3H)。質量[M+1]266。
方法實施例2 2-(2，3，5-三氟苯亞甲基)-丙二酸二甲酯
在N2下、在室溫水浴器內，向2，3，5-三氟苯甲醛(1.6g，1Ommol)和丙二酸二甲酯(1.2ml，10.5mmol)於無水二氯甲烷(20ml)中的溶液中，加入三乙胺(2.1ml，15.4mmol)。在室溫加入甲烷磺醯氯(1.0ml，12.8mmol)。將反應攪拌1小時。加入另外的三乙胺(2.1ml，15.4mmol)。在室溫攪拌混合物2小時後，加入另外的甲烷磺醯氯(0.5ml，6.4mmol)和三乙胺(1.5ml，1Ommol)。將混合物攪拌1小時。加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)，分離液層。水層用乙酸乙酯(50ml)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。將其濃縮成油(3.5g)，經鑑定為2-(2，3，5-三氟苯亞甲基)-丙二酸二甲酯。1H NMR(CDCl3)δ7.20(m，1H)，6.85(m，1H)，3.88(s，3H)，3.84(s，3H)。質量[M+1]243。
方法實施例3 2-(4-氯苯亞甲基)-丙二酸二甲酯
按照類似於方法實施例1的方法，在三乙胺和甲烷磺醯氯存在下在無水二氯甲烷中將4-氯苯甲醛與丙二酸二甲酯一起反應，得到2-(4-氯苯亞甲基)-丙二酸二甲酯。
方法實施例4 2-(4-苯亞甲基)-丙二酸二甲酯
按照類似於方法實施例1的方法，在三乙胺和甲烷磺醯氯存在下在無水二氯甲烷中將苯甲醛與丙二酸二甲酯一起反應，得到2-(4-氯苯亞甲基)-丙二酸二甲酯。
測定 本發明化合物的藥理學性質可通過許多藥理學測定法進行評價。通過下文描述的測定可以確定γ-分泌酶的活性。
按照Zhang等(Biochemistry，40(16)，5049-5055，2001)所述，確定γ-分泌酶的活性，在此將該文獻引入作為參考。活性以抑制百分數或產生50％酶活性抑制的化合物濃度表示。
試劑. 抗體W02、G2-10和G2-11獲自於Dr.Konrad Beyreuther(University ofHeidelberg，Heidelberg，德國)。W02可識別Aβ肽的殘基5-8，而G2-10和G2-11分別識別Aβ40和Aβ42的特異性C-末端結構。生物素-4G8購自Senetec(St.Louis，MO)。除非另有說明，用於該工作的所有組織培養試劑來自於Life Technologies，Inc.。抑肽素A(Pepstatin A)購自RocheMolecular Biochemicals；DFK167購自Enzyme Systems Products(Livermore，CA)。
cDNA構件、組織培養和細胞系構建 構件SPC99-lon，其含有攜帶London突變的APP的起始18個殘基和C-末端99個胺基酸，已在(Zhang，L.，Song，L.，和Parker，E.(1999)J.Biol.Chem.274，8966-8972)中得到描述。插入膜後，17個胺基酸信號肽被加工，在Aβ的N-末端上留下附加的亮氨酸。將SPC99-lon克隆到pcDNA4/TO載體(Invitrogen)中並轉染到用pcDNA6/TR穩定轉染的293細胞中，pcDNA6/TR由T-REx系統(Invitrogen)提供。將轉染細胞在達爾伯克改良伊格爾培養基(DMEM)中進行選擇，該培養基補充有10％胎牛血清、100單位/mL青黴素、100g/mL鏈黴素、250g/mL博萊黴素(zeocin)和5g/mL殺稻瘟菌素(Invitrogen)。通過用0.1g/mL四環素誘導C99表達16-20小時和用夾心(sandwich)免疫測定法(見下文)分析條件培養基，篩選產生Aβ的集落。其中一個稱為pTRE.15的克隆被用於這些研究。
膜製備. 將細胞中的C99表達用0.1g/ml四環素誘導20小時。收穫前，將細胞在37℃下用1M佛波醇12-豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)和1M布雷菲德菌素A(BFA)預處理5-6小時。將細胞用冷磷酸緩衝鹽溶液(PBS)洗滌3次，並收穫到緩衝液A中，此緩衝液A中含有20mM Hepes(pH 7.5)、250mM蔗糖、50mM KCl、2mM EDTA、2mM EGTA和完全蛋白酶抑制劑片劑(Roche Molecular Biochemicals)。將細胞小片(pellet)在液氮中快速冷凍，在-70℃下保存待用。
為了製備膜，將細胞重新懸浮於緩衝液A中，在600psi氮瓶中裂解。細胞裂解物經1500g離心10分鐘，以除去細胞核和大細胞碎片。將上清液以100000g離心1小時。將膜小片重新懸浮於加有0.5M氯化鈉的緩衝液A中，以200000g離心1小時，收集膜。將鹽洗滌的膜小片用緩衝液A再次洗滌，以100000g離心1小時。用特氟龍玻璃均漿器將最終膜小片重新懸浮於少量緩衝液A中。測定蛋白質濃度，將等分部分的膜在液氮中快速冷凍，在-70℃下保存。
γ-分泌酶反應和Aβ分析. 為測量γ-分泌酶活性，於37℃將膜在含有20mM Hepes(pH 7.0)和2mM EDTA的50μL緩衝液中孵育1小時。孵育結束時，使用基於電化學發光(ECL)的免疫測定法測量Aβ40和Aβ42。用抗體對TAG-G2-10和生物素-W02鑑定Aβ40，而Aβ42用TAG-G2-11和生物素-4G8鑑定。ECL信號根據製造商的說明書用ECL-M8儀器(IGEN International，Inc.)測量。得到的數據為各個試驗進行兩次或三次測量的平均值。應用5個以上的獨立膜製備物，證實了所述γ-分泌酶活性的特徵。
化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的Aβ40IC50為約6μM～約1nM。
雖然本發明結合上述提及的具體實施方案進行了描述，但是對於本領域普通技術人員而言，其許多替代、修飾和變化是明顯的。所有這樣的替代、修飾和變化旨在落入本發明的精神與範圍內。
權利要求
1.下式化合物
或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或酯，其中
X選自N和CH2；
R1選自(1)-亞烷基-S(O)2-(C1-C6)烷基，(2)-亞烷基-S(O)2-(C1-C6)滷代烷基；(3)-亞烷基-S(O)2-R6，(4)-亞烷基-S(O)2-R8，(5)-亞烷基-S(O)2-取代的(C1-C6)烷基，(6)-亞烷基-(四氫噻吩1，1-二氧化物)，(7)-鏈烯基-S(O)2-(C1-C6)烷基，和(8)-環烷基-S(O)2-(C1-C6)烷基；
其中所述-亞烷基-S(O)2-取代的(C1-C6)烷基的R1基團被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代-OH、滷素、-CN、-CF3、-O-(C1-C6)烷基、和-O-(滷代(C1-C6)烷基)；
R2選自H和烷基；
R6選自(1)未取代的(C6-C14)芳基，(2)被一個或多個L1A基團取代的(C6-C14)芳基，(3)未取代的(C5-C14)雜芳基，(4)被一個或多個L1A基團取代的(C5-C14)雜芳基，(5)未取代的(C5-C14)雜芳基烷基-，和(5)被一個或多個L1A基團取代的(C5-C14)雜芳基烷基-；
R8選自未取代的環烷基和被一個或多個L3基團取代的環烷基(其中所述環烷基(未取代的或取代的)的實例包括C3-C10環烷基環)；
各個L3獨立地選自(1)-CN，(2)＝O，(3)-CH2OH，(4)氨基，(5)滷素，(6)-CH2NH2，(7)-CH2NH烷基，(8)-C(O)OH，(9)-亞烷基-C(O)NH(C1～C6)烷基，(10)其中各個烷基為獨立選擇的-亞烷基-C(O)N((C1～C6)烷基)2，(11)-亞烷基-C(O)NH(C1～C6)滷代烷基，和(12)其中各個烷基為獨立選擇的)-亞烷基-C(O)N((C1～C6)滷代烷基)2；
Ar選自(1)未取代的芳基，(2)被一個或多個L1A基團取代的芳基，(3)未取代的雜芳基，和(4)被一個或多個L1A基團取代的雜芳基；
各個L1獨立地選自滷素、烷基(例如C1-C6烷基)、-CN、-CF3、-O-(C1-C6)烷基、-O-(滷代(C1-C6)烷基)、-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-亞烷基-OH、滷代(C1-C6)烷基、羥基烷氧基-、烷氧基烷氧基-、和-S(O)2(C1-C6)烷基；
各個L1A獨立地選自滷素、烷基、-CN、-CF3、-O-(C1-C6)烷基、-O-(滷代(C1-C6)烷基)、-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-亞烷基-OH、滷代(C1-C6)烷基、羥基烷氧基-、烷氧基烷氧基-、和-S(O)2(C1-C6)烷基；和
n為O、1、2或3。
2.下式的權利要求1的化合物
3.下式的權利要求1的化合物
4.下式的權利要求1的化合物
5.下式的權利要求1的化合物
6.下式的權利要求1的化合物
7.下式的權利要求1的化合物
8.下式的權利要求1的化合物
9.下式的權利要求1的化合物
10.下式的權利要求1的化合物
11.權利要求1的化合物，其為選自式(Ii)～(Ivii)的化合物，其中n為2，各個L1為相同或不同的滷素，且所述L1基團如下式(IIA)中所示與苯基部分結合
12.權利要求11的化合物，其中各個L1為F。
13.權利要求1的化合物，其中所述化合物為選自式(Ii)～(Ivii)的化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合
且Ar選自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF3-苯基、p-CH3CH2SO2苯基、p-Br-苯基、m，p-二-F-苯基、m，p-二-CN-苯基、p-CH3O-苯基、p-CF3CH2O苯基、吡啶基、和被1或2個獨立地選自以下取代基取代的吡啶基滷素、烷基、-CN、-CF3、-O-(C1-C6)烷基、-O-(滷代(C1-C6)烷基)、-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-亞烷基-OH、滷代(C1-C6)烷基、羥基烷氧基-、和烷氧基烷氧基-。
14.權利要求13的化合物，其中各個L1為相同或不同的滷素。
15.權利要求的化合物14，其中所述L1基團為F。
16.下式的權利要求1的化合物
17.下式的權利要求1的化合物
18.下式的權利要求1的化合物
19.下式的權利要求1的化合物
20.下式的權利要求1的化合物
21.下式的權利要求1的化合物
22.下式的權利要求1的化合物
23.下式的權利要求1的化合物
24.權利要求1的化合物，其為選自式(I.A1a)～(I.A1h)的化合物，其中n為2，各個L1為相同或不同的滷素，且所述L1基團如下式(IIA)中所示與苯基部分結合
25.權利要求24的化合物，其中各個L1為F。
26.權利要求1的化合物，其中所述化合物為選自式(I.A1a)～(I.A1h)的化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合
且Ar選自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF3-苯基、p-CH3CH2SO2苯基、p-Br-苯基、m，p-二-F-苯基、m，p-二-CN-苯基、p-CH3O-苯基、p-CF3CH2O苯基、吡啶基、和被1或2個獨立地選自以下取代基取代的吡啶基滷素、烷基、-CN、-CF3、-O-(C1-C6)烷基、-O-(滷代(C1-C6)烷基)、-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-亞烷基-OH、滷代(C1-C6)烷基、羥基烷氧基-、和烷氧基烷氧基-。
27.權利要求26的化合物，其中各個L1為相同或不同的滷素。
28.權利要求27的化合物，其中所述L1基團為F。
29.權利要求28的化合物，其中Ar為p-Cl-苯基-。
30.權利要求28的化合物，其中Ar為p-CN-苯基-。
31.權利要求28的化合物，其中Ar為p-CF3-苯基。
32.權利要求28的化合物，其中Ar為p-CH3CH2SO2苯基。
33.權利要求28的化合物，其中Ar為p-Br-苯基。
34.權利要求28的化合物，其中Ar為m，p-二-F-苯基。
35.權利要求28的化合物，其中Ar為m，p-二-CN-苯基。
36.權利要求28的化合物，其中Ar為p-CH3O-苯基。
37.權利要求28的化合物，其中Ar為p-CF3CH2O苯基。
38.權利要求24的化合物，其中R2為H。
39.權利要求24的化合物，其中R2為烷基。
40.權利要求24的化合物，其中R2為甲基。
41.權利要求25的化合物，其中R2為H。
42.權利要求25的化合物，其中R2為烷基。
43.權利要求25的化合物，其中R2為甲基。
44.權利要求28的化合物，其中R2為H。
45.權利要求28的化合物，其中R2為烷基。
46.權利要求28的化合物，其中R2為甲基。
47.下式的權利要求1的化合物
48.下式的權利要求1的化合物
49.下式的權利要求1的化合物
50.下式的權利要求1的化合物
51.下式的權利要求1的化合物
52.下式的權利要求1的化合物
53.下式的權利要求1的化合物
54.下式的權利要求1的化合物
55.權利要求1的化合物，其為選自式(I.A2a)～(I.A2h)的化合物，其中n為2，各個L1為相同或不同的滷素，且所述L1基團如下式(IIA)中所示與苯基部分結合
56.權利要求55的化合物，其中各個L1為F。
57.權利要求1的化合物，其中所述化合物為選自式(I.A2a)～(I.A2h)的化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合
且Ar選自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF3-苯基、p-CH3CH2SO2苯基、p-Br-苯基、m，p-二-F-苯基、m，p-二-CN-苯基、p-CH3O-苯基、p-CF3CH2O苯基、吡啶基、和被1或2個獨立地選自以下取代基取代的吡啶基滷素、烷基、-CN、-CF3、-O-(C1-C6)烷基、-O-(滷代(C1-C6)烷基)、-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-亞烷基-OH、滷代(C1-C6)烷基、羥基烷氧基-、和烷氧基烷氧基-。
58.權利要求57的化合物，其中各個L1為相同或不同的滷素。
59.權利要求58的化合物，其中所述L1基團為F。
60.權利要求59的化合物，其中Ar為p-Cl-苯基-。
61.權利要求59的化合物，其中Ar為p-CN-苯基-。
62.權利要求59的化合物，其中Ar為p-CF3-苯基。
63.權利要求59的化合物，其中Ar為p-CH3CH2SO2苯基。
64.權利要求59的化合物，其中Ar為p-Br-苯基。
65.權利要求59的化合物，其中Ar為m，p-二-F-苯基。
66.權利要求59的化合物，其中Ar為m，p-二-CN-苯基。
67.權利要求59的化合物，其中Ar為p-CH3O-苯基。
68.權利要求59的化合物，其中Ar為p-CF3CH2O苯基。
69.權利要求55的化合物，其中R2為H。
70.權利要求55的化合物，其中R2為烷基。
71.權利要求55的化合物，其中R2為甲基。
72.權利要求56的化合物，其中R2為H。
73.權利要求56的化合物，其中R2為烷基。
74.權利要求56的化合物，其中R2為甲基。
75.權利要求59的化合物，其中R2為H。
76.權利要求59的化合物，其中R2為烷基。
77.權利要求59的化合物，其中R2為甲基。
78.權利要求1的化合物，其中R1選自
79.權利要求1的化合物，其中R1選自
80.權利要求79的化合物，其中式(I)化合物為選自下式的化合物式(Ii)、(Iii)、(Iiii)、(Iiv)、(I.A1b)、(I.A1c)、(I.A1d)、(I.A2b)、(I.A2c)、或(I.A1d)的化合物。
81.權利要求80的化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合
且Ar選自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF3-苯基、p-CH3CH2SO2苯基、p-Br-苯基、m，p-二-F-苯基、m，p-二-CN-苯基、p-CH3O-苯基、p-CF3CH2O苯基、吡啶基、和被1或2個獨立地選自以下取代基取代的吡啶基滷素、烷基、-CN、-CF3、-O-(C1-C6)烷基、-O-(滷代(C1-C6)烷基)、-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-亞烷基-OH、滷代(C1-C6)烷基、羥基烷氧基-、和烷氧基烷氧基-。
82.權利要求81的化合物，其中各個L1為相同或不同的滷素。
83.權利要求82的化合物，其中所述L1基團為F。
84.權利要求83的化合物，其中R2為H。
85.權利要求83的化合物，其中R2為烷基。
86.權利要求83的化合物，其中R2為甲基。
87.權利要求84的化合物，其中Ar為p-Cl-苯基-。
88.權利要求84的化合物，其中Ar為p-CN-苯基-。
89.權利要求84的化合物，其中Ar為p-CF3-苯基。
90.權利要求84的化合物，其中Ar為p-CH3CH2SO2苯基。
91.權利要求84的化合物，其中Ar為p-Br-苯基。
92.權利要求84的化合物，其中Ar為m，p-二-F-苯基。
93.權利要求84的化合物，其中Ar為m，p-二-CN-苯基。
94.權利要求84的化合物，其中Ar為p-CH3O-苯基。
95.權利要求84的化合物，其中Ar為p-CF3CH2O苯基。
96.權利要求86的化合物，其中Ar為p-Cl-苯基-。
97.權利要求86的化合物，其中Ar為p-CN-苯基-。
98.權利要求86的化合物，其中Ar為p-CF3-苯基。
99.權利要求86的化合物，其中Ar為p-S(O)2CH2CH3。
100.權利要求86的化合物，其中Ar為p-Br-苯基。
101.權利要求86的化合物，其中Ar為m，p-二-F-苯基。
102.權利要求86的化合物，其中Ar為m，p-二-CN-苯基。
103.權利要求86的化合物，其中Ar為p-CH3O-苯基。
104.權利要求86的化合物，其中Ar為p-CF3CH2O苯基。
105.權利要求1的化合物，其中R1選自
106.權利要求105的化合物，其中式(I)化合物為選自式(Iv)、(Ivi)、(Ivii)、(I.A1f)、(I.A1g)、(I.A1h)、(I.A2f)、(I.A2g)、和(I.A2h)的化合物。
107.權利要求106的化合物，其中n為2，和L1基團如(IIA)中所示與苯基部分結合
且Ar選自p-Cl-苯基-、p-CN-苯基-、p-CF3-苯基、p-CH3CH2SO2苯基、p-Br-苯基、m，p-二-F-苯基、m，p-二-CN-苯基、p-CH3O-苯基、p-CF3CH2O苯基、吡啶基、和被1或2個獨立地選自以下取代基取代的吡啶基滷素、烷基、-CN、-CF3、-O-(C1-C6)烷基、-O-(滷代(C1-C6)烷基)、-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-亞烷基-OH、滷代(C1-C6)烷基、羥基烷氧基-、和烷氧基烷氧基-。
108.權利要求107的化合物，其中各個L1為相同或不同的滷素。
109.權利要求108的化合物，其中所述L1基團為F。
110.權利要求109的化合物，其中R2為H。
111.權利要求109的化合物，其中R2為烷基。
112.權利要求109的化合物，其中R2為甲基。
113.權利要求110的化合物，其中Ar為p-Cl-苯基-。
114.權利要求110的化合物，其中Ar為p-CN-苯基-。
115.權利要求110的化合物，其中Ar為p-CF3-苯基。
116.權利要求110的化合物，其中Ar為p-CH3CH2SO2苯基。
117.權利要求110的化合物，其中Ar為p-Br-苯基。
118.權利要求110的化合物，其中Ar為m，p-二-F-苯基。
119.權利要求110的化合物，其中Ar為m，p-二-CN-苯基。
120.權利要求110的化合物，其中Ar為p-CH3O-苯基。
121.權利要求110的化合物，其中Ar為p-CF3CH2O苯基。
122.權利要求112的化合物，其中Ar為p-Cl-苯基-。
123.權利要求112的化合物，其中Ar為p-CN-苯基-。
124.權利要求112的化合物，其中Ar為p-CF3-苯基。
125.權利要求112的化合物，其中Ar為p-CH3CH2SO2苯基。
126.權利要求112的化合物，其中Ar為p-Br-苯基。
127.權利要求112的化合物，其中Ar為m，p-二-F-苯基。
128.權利要求112的化合物，其中Ar為m，p-二-CN-苯基。
129.權利要求112的化合物，其中Ar為p-CH3O-苯基。
130.權利要求112的化合物，其中Ar為p-CF3CH2O苯基。
131.權利要求1的化合物，其選自化合物12、13、22A～22N、22B-rac、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。
132.權利要求1的化合物，其選自化合物12、13、22A～22N、22B-rac、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)的溶劑化物。
133.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物12。
134.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物13。
135.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物22A。
136.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物22B。
137.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物22B-RAC。
138.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物22C。
139.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物22D。
140.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物22E。
141.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物22F。
142.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物22G。
143.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物22H。
144.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物22I。
145.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物22J。
146.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物22K。
147.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物22L。
148.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物22M。
149.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物22N。
150.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物26A。
151.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物26B。
152.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物27。
153.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物28。
154.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物31。
155.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物33(-)。
156.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物36。
157.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物37。
158.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物39。
159.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物44A。
160.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物44B。
161.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物55。
162.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物56。
163.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物57。
164.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物60。
165.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物7OA。
166.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物71A(-)。
167.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物75A-rac。
168.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物75B(-)。
169.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物76A(-)。
170.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物76A(+)。
171.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物76B(-)。
172.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物78A(-)。
173.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物79A(-)。
174.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物80A(+)。
175.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物81A-rac。
176.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物81A(-)。
177.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物81A(+)。
178.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物81B(-)。
179.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物82A。
180.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物83A。
181.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物84A。
182.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物85A。
183.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物85B(-)。
184.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物86A。
185.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物87B。
186.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物95B-rac。
187.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物95B(-)。
188.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物95B(+)。
189.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物106(-)。
190.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物107(-)。
191.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物108(-)。
192.權利要求1的化合物，其中所述化合物為化合物111(-)。
193.藥物組合物，其包含有效量的至少一種權利要求1的化合物和至少一種藥學上可接受的載體。
194.藥物組合物，其包含有效量的權利要求1的化合物和至少一種藥學上可接受的載體。
195.權利要求194的藥物組合物，其中所述化合物選自化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。
196.權利要求194的藥物組合物，其中所述化合物為選自以下化合物的溶劑化物化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。
197.抑制需要治療患者的γ-分泌酶的方法，其包括給所述患者施用治療有效量的一種或多種權利要求1的化合物。
198.抑制需要治療患者的γ-分泌酶的方法，其包括給所述患者施用治療有效量的一種或多種選自以下的化合物化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。
199.治療需要治療患者的一種或多種神經變性疾病的方法，其包括給所述患者施用治療有效量的一種或多種權利要求1的化合物。
200.治療需要治療患者的一種或多種神經變性疾病的方法，其包括給所述患者施用治療有效量的一種或多種選自以下的化合物化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。
201.抑制需要治療患者的β澱粉樣蛋白(beta amyloid protein)沉積的方法，其包括給所述患者施用治療有效量的一種或多種權利要求1的化合物。
202.抑制需要治療患者的β澱粉樣蛋白沉積的方法，其包括給所述患者施用治療有效量的一種或多種選自以下的化合物化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。
203.治療需要治療患者的阿爾茨海默氏病的方法，其包括給所述患者施用治療有效量的一種或多種權利要求1的化合物。
204.治療需要治療患者的阿爾茨海默氏病的方法，其包括給所述患者施用治療有效量的一種或多種選自以下的化合物化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。
205.抑制需要治療患者的γ-分泌酶的方法，其包括給所述患者施用治療有效量的一種或多種權利要求1的化合物，和治療有效量的一種或多種選自以下的其它藥物(a)用於治療阿爾茨海默氏病的藥物，(b)用於抑制澱粉樣蛋白在神經組織內、上或周圍沉積的藥物，(c)用於治療神經變性疾病的藥物，和(d)用於抑制γ-分泌酶的藥物。
206.抑制需要治療患者的γ-分泌酶的方法，其包括給所述患者施用治療有效量的一種或多種權利要求1的化合物，和治療有效量的一種或多種選自以下的其它藥物BACE抑制劑、毒蕈鹼拮抗劑、膽鹼酯酶抑制劑；γ-分泌酶抑制劑；γ-分泌酶調節劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；非甾體抗炎劑；N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑；抗澱粉樣蛋白抗體；維生素E；菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑；CB1受體反激動劑或CB1受體拮抗劑；抗生素；生長激素促泌素；組胺H3拮抗劑；AMPA激動劑；PDE4抑制劑；GABAA反激動劑；澱粉樣蛋白聚集抑制劑；糖原合酶激酶β抑制劑；α分泌酶活性促進劑；PDE-10抑制劑和膽固醇吸收抑制劑。
207.抑制需要治療患者的γ-分泌酶的方法，其包括給所述患者施用治療有效量的一種或多種權利要求1的化合物，和治療有效量的一種或多種BACE抑制劑。
208.權利要求205的方法，其中所述化合物選自化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。
209.權利要求206的方法，其中所述化合物選自化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。
210.權利要求207的方法，其中所述化合物選自化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。
211.治療需要治療患者的一種或多種神經變性疾病的方法，其包括給所述患者施用治療有效量的一種或多種權利要求1的化合物，和治療有效量的一種或多種選自以下的其它藥物(a)用於治療阿爾茨海默氏病的藥物，(b)用於抑制澱粉樣蛋白在神經組織內、上或周圍沉積的藥物，(c)用於治療神經變性疾病的藥物，和(d)用於抑制γ-分泌酶的藥物。
212.治療需要治療患者的一種或多種神經變性疾病的方法，其包括給所述患者施用治療有效量的一種或多種權利要求1的化合物，和治療有效量的一種或多種選自以下的其它藥物BACE抑制劑、毒蕈鹼拮抗劑、膽鹼酯酶抑制劑；γ-分泌酶抑制劑；γ-分泌酶調節劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；非甾體抗炎劑；N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑；抗澱粉樣蛋白抗體；維生素E；菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑；CB1受體反激動劑或CB1受體拮抗劑；抗生素；生長激素促泌素；組胺H3拮抗劑；AMPA激動劑；PDE4抑制劑；GABAA反激動劑；澱粉樣蛋白聚集抑制劑；糖原合酶激酶β抑制劑；α分泌酶活性促進劑；PDE-10抑制劑和膽固醇吸收抑制劑。
213.治療需要治療患者的一種或多種神經變性疾病的方法，其包括給所述患者施用治療有效量的一種或多種權利要求1的化合物，和治療有效量的一種或多種BACE抑制劑。
214.權利要求211的方法，其中所述化合物選自化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。
215.權利要求212的方法，其中所述化合物選自化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。
216.權利要求213的方法，其中所述化合物選自化合物12、13、22A～22N、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。
217.抑制需要治療患者的澱粉樣蛋白沉積的方法，其包括給所述患者施用治療有效量的一種或多種權利要求1的化合物，和治療有效量的一種或多種選自以下的其它藥物(a)用於治療阿爾茨海默氏病的藥物，(b)用於抑制澱粉樣蛋白在神經組織內、上或周圍沉積的藥物，(c)用於治療神經變性疾病的藥物，和(d)用於抑制γ-分泌酶的藥物。
218.抑制需要治療患者的澱粉樣蛋白沉積的方法，其包括給所述患者施用治療有效量的一種或多種權利要求1的化合物，和治療有效量的一種或多種選自以下的其它藥物BACE抑制劑、毒蕈鹼拮抗劑、膽鹼酯酶抑制劑；γ-分泌酶抑制劑；γ-分泌酶調節劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；非甾體抗炎劑；N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑；抗澱粉樣蛋白抗體；維生素E；菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑；CB1受體反激動劑或CB1受體拮抗劑；抗生素；生長激素促泌素；組胺H3拮抗劑；AMPA激動劑；PDE4抑制劑；GABAA反激動劑；澱粉樣蛋白聚集抑制劑；糖原合酶激酶β抑制劑；α分泌酶活性促進劑；PDE-10抑制劑和膽固醇吸收抑制劑。
219.抑制需要治療患者的澱粉樣蛋白沉積的方法，其包括給所述患者施用治療有效量的一種或多種權利要求1的化合物，和治療有效量的一種或多種BACE抑制劑。
220.權利要求217的方法，其中所述化合物選自化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。
221.權利要求218的方法，其中所述化合物選自化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。
222.權利要求219的方法，其中所述化合物選自化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。
223.治療需要治療患者的阿爾茨海默氏病的方法，其包括給所述患者施用治療有效量的一種或多種權利要求1的化合物，和治療有效量的一種或多種選自以下的其它藥物(a)用於治療阿爾茨海默氏病的藥物，(b)用於抑制澱粉樣蛋白在神經組織內、上或周圍沉積的藥物，(c)用於治療神經變性疾病的藥物，和(d)用於抑制γ-分泌酶的藥物。
224.治療需要治療患者的阿爾茨海默氏病的方法，其包括給所述患者施用治療有效量的一種或多種權利要求1的化合物，和治療有效量的一種或多種選自以下的其它藥物BACE抑制劑、毒蕈鹼拮抗劑、膽鹼酯酶抑制劑；γ-分泌酶抑制劑；γ-分泌酶調節劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；非甾體抗炎劑；N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑；抗澱粉樣蛋白抗體；維生素E；菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑；CB1受體反激動劑或CB1受體拮抗劑；抗生素；生長激素促泌素；組胺H3拮抗劑；AMPA激動劑；PDE4抑制劑；GABAA反激動劑；澱粉樣蛋白聚集抑制劑；糖原合酶激酶β抑制劑；α分泌酶活性促進劑；PDE-10抑制劑和膽固醇吸收抑制劑。
225.治療需要治療患者的阿爾茨海默氏病的方法，其包括給所述患者施用治療有效量的一種或多種權利要求1的化合物，和治療有效量的一種或多種BACE抑制劑。
226.權利要求223的方法，其中所述化合物選自化合物12、13、22A～22N、22B-RAC、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。
227.權利要求224的方法，其中所述化合物選自化合物12、13、22A～22N、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。
228.權利要求225的方法，其中所述化合物選自化合物12、13、22A～22N、26A、26B、27、28、31、33(-)、36、37、39、44A、44B、55～57、60、7OA、71A(-)、75A-rac、75B(-)、76A(-)、76A(+)、76B(-)、78A(-)、79A(-)、80A(+)、81A-rac、81A(-)、81A(+)、81B(-)、82A、83A、84A、85A、85B(-)、86A、87B、95B-rac、95B(-)、95B(+)、106(-)、107(-)、108(-)、和111(-)。
229.純化形式的權利要求1的化合物。
230.製備下式化合物的方法
所述方法包括以下(1)與(2)的反應
(1)混合物，其包括
(a)下式化合物
(b)下式化合物
(c)合適的有機溶劑；與
(2)任一
(a)鹼性胺，和下式化合物
(b)鹼性胺，和下式化合物
其中
R1A和R2A各自獨立地選自H、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、取代的烷基、取代的鏈烯基、取代的炔基、取代的環烷基、取代的雜環烷基、取代的雜烷基、取代的芳基、和取代的雜芳基；其中所述取代的基團被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代-NO2、-NO、-SO2R7B、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基、-SO2OR7B、-CN、-COOH、滷素、-CF3、-O芳基、-O雜芳基、-COOR7B、-CONH2、-CONHR7B、CON(R7B)2、-CHO、-OR7B、-COR7B、-SH、-SR7B、-OH、芳基、和雜芳基；
R3A和R4A各自獨立地選自-NO2、-NO、-SO2R7B、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基、-SO2OR7B、-CN、-COOH、滷素、-CF3、-O芳基、-O雜芳基、-COOR7B、-CONH2、-CONHR7B、CON(R7B)2、-CHO、-OR7B、-COR7B、-SH、-SR7B、-OH、芳基、和雜芳基；
R5A選自H、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、取代的烷基、取代的鏈烯基、取代的炔基、取代的環烷基、取代的雜環烷基、取代的雜烷基、取代的芳基、和取代的雜芳基；和其中
所述取代的烷基被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代滷素、-NO2、-CN、和-OR12A；和
所述取代的鏈烯基、取代的炔基、取代的環烷基、取代的雜環烷基、取代的雜烷基、取代的芳基、和取代的雜芳基被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代滷素、-NO2、-CN、和-OR12A；烷基和滷素取代的烷基(例如F取代的烷基例如-CF3)；
R6A選自滷素、和-OSO2R5A；
R7A選自未取代的芳基、被至少一個吸電子基團取代的芳基、雜芳基、和被至少一個吸電子基團取代的雜芳基；
各個R7B獨立地選自烷基、環烷基和雜烷基；
R8A選自滷素、和-0C(0)R7A；
R12A為烷基；和
R13A選自烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、烷醯基、芳基、雜芳基、芳醯基、和氨基甲醯，和優選烷基。
231.權利要求230的方法，其中所述鹼性胺為下式的化合物
其中各個R9A、R10A、和R11A獨立地選自烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、取代的烷基、取代的鏈烯基、取代的炔基、取代的環烷基、取代的雜環烷基、取代的雜烷基、取代的芳基、和取代的雜芳基；其中所述取代的基團被一個或多個各自獨立地選自以下的取代基取代滷素、烷基和烷氧基。
232.權利要求230的方法，其中所述鹼性胺為下式的化合物
其中R9A、R10A、和R11A為烷基，其中各個烷基是獨立選自的。
233.權利要求232的方法，其中所述鹼性胺為三乙胺。
234.權利要求233的方法，其中所述鹼性胺為二異丙基乙胺。
235.權利要求230的方法，其中所述有機溶劑選自(1)滷代烷，(2)芳基滷，(3)DMSO，(4)DMF，(5)THF，(6)醚，和(7)它們的混合物。
236.權利要求230的方法，其中所述溶劑選自無水的二氯甲烷、無水的二氯乙烷、無水的氯苯、無水的DMSO、無水的DMF、無水的THF、和無水的乙醚。
237.權利要求236的方法，其中所述有機溶劑為無水的二氯甲烷。
238.權利要求230的方法，其中所述化合物R7AC(O)R8A選自
239.權利要求230的方法，其中所述化合物R5AS(O)2R6A選自
240.權利要求239的方法，其中化合物為
241.權利要求230的方法，其中該方法在溫度約-40℃～約40℃下進行。
242.權利要求230的方法，其中該方法在溫度約0℃～約30℃下進行。
243.權利要求230的方法，其中該方法在溫度約0℃～約10℃下進行。
244.權利要求230的方法，其中(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應。
245.權利要求230的方法，其中(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(b)一起反應。
246.權利要求230的方法，其中化合物
選自
247.權利要求230的方法，其中化合物
為
248.權利要求230的方法，其中R1AC(O)R2A與R3ACH2R4A的摩爾比為約1∶08～約1∶1.2。
249.權利要求230的方法，其中R1AC(O)R2A與R5AS(O)2R6A的摩爾比為約1∶1～約1∶4。
250.權利要求230的方法，其中R1AC(O)R2A與R7AC(O)R8A的摩爾比為約1∶1～約1∶4。
251.權利要求230的方法，其中R5AS(O)2R6A與鹼性胺的摩爾比為約1∶2～約1∶3。
252.權利要求230的方法，其中R7AC(O)R8A與鹼性胺的摩爾比為約1∶2～約1∶3。
253.權利要求230的方法，其中R1AC(O)R2A與R3ACH2R4A的摩爾比為約1∶1。
254.權利要求230的方法，其中R1AC(O)R2A與R5AS(O)2R6A的摩爾比為約1∶1。
255.權利要求230的方法，其中R1AC(O)R2A與R7AC(O)R8A的摩爾比為約1∶1。
256.權利要求230的方法，其中R5AS(O)2R6A與鹼性胺的摩爾比為約1∶2。
257.權利要求230的方法，其中R7AC(O)R8A與鹼性胺的摩爾比為約1∶2。
258.權利要求230的方法，其中(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約0℃～約30℃下進行，鹼性胺為三烷基胺，有機溶劑為無水的二氯甲烷，R5AS(O)2R6A部分選自
R1A和R2A中的一個選自芳基和取代的芳基，以及R1A和R2A中的另一個為H，且R3A和R4A為同樣的-C(O)OR12A部分，和R12A為C1～C4烷基。
259.權利要求230的方法，其中(1)(a)和(1)(b)的混合物與(2)(a)一起反應，該反應在溫度約0℃～約10℃下進行，鹼性胺為三烷基胺，有機溶劑為無水的二氯甲烷，R5AS(O)2R6A部分選自
R1A和R2A中的一個選自芳基和取代的芳基，以及R1A和R2A中的另一個為H，且R3A和R4A為同樣的-C(O)OR12A部分，和R12A為C1～C4烷基。
260.權利要求230的方法，其中R5AS(O)2R6A部分為
261.權利要求260的方法，其中鹼性胺為三乙胺。
262.權利要求261的方法，其中部分
選自
部分
為
263.權利要求262的方法，其中
R1AC(O)R2A與R3ACH2R4A的摩爾比為約1∶0.8～約1∶1.2，
R1AC(O)R2A與R5AS(O)2R6A的摩爾比為約1∶1～約1∶4，和
R5AS(O)2R6A與鹼性胺的摩爾比為約1∶2～約1∶3。
264.權利要求263的方法，其中
R1AC(O)R2A與R3ACH2R4A的摩爾比為1∶1，
R1AC(O)R2A與R5AS(O)2R6A的摩爾比為1∶1，和
R5AS(O)2R6A與鹼性胺的摩爾比為約1∶2。
265.製備下式化合物的方法
所述方法包括以下(1)與(2)的反應
(1)混合物，其包括
(a)2，3，5-三氟苯甲醛，和
(b)CH2(C(O)OCH3)2；和
(c)無水的二氯甲烷；與
(2)
其中
所述方法在溫度約-40℃～約40℃下進行；
2，3，5-三氟苯甲醛與CH2(C(O)OCH3)2的摩爾比為約1∶0.8～約1∶1.2，和優選1∶1；
2，3，5-三氟苯甲醛與甲磺醯氯的摩爾比為約1∶1～約1∶4，和優選1∶1；和
甲磺醯氯與TEA的摩爾比為約1∶2～約1∶3，和優選約1∶2。
266.權利要求265的方法，其中
所述方法在溫度約0℃～約10℃下進行；
2，3，5-三氟苯甲醛與CH2(C(O)OCH3)2的摩爾比為約1∶1；
2，3，5-三氟苯甲醛與甲磺醯氯的摩爾比為約1∶1；和
甲磺醯氯與TEA的摩爾比為約1∶2。
267.製備下式化合物的方法
所述方法包括以下(1)與(2)的反應
(1)混合物，其包括
(a)4-硝基苯甲醛，和
(b)CH2(C(O)OCH3)2；和
(c)無水的二氯甲烷；與
(2)
其中
所述方法在溫度約-40℃～約40℃下進行；
4-硝基苯甲醛與CH2(C(O)OCH3)2的摩爾比為約1∶0.8～約1∶1.2；
4-硝基苯甲醛與甲磺醯氯的摩爾比為約1∶1～約1∶4；和
甲磺醯氯與TEA的摩爾比為約1∶2～約1∶3。
268.權利要求267的方法，其中
所述方法在溫度約0℃～約10℃下進行；
4-硝基苯甲醛與CH2(C(O)OCH3)2的摩爾比為約1∶1；
4-硝基苯甲醛與甲磺醯氯的摩爾比為約1∶1；和
甲磺醯氯與TEA的摩爾比為約1∶2。
269.製備下式化合物的方法
所述方法包括以下(1)與(2)的反應
(1)混合物，其包括
(a)4-氯苯甲醛，和
(b)CH2(C(O)OCH3)2；和
(c)無水的二氯甲烷；與
(2)
其中
所述方法在溫度約-40℃～約40℃下進行；
4-氯苯甲醛與CH2(C(O)OCH3)2的摩爾比為約1∶0.8～約1∶1.2；
4-氯苯甲醛與甲磺醯氯的摩爾比為約1∶1～約1∶4；和
甲磺醯氯與TEA的摩爾比為約1∶2～約1∶3。
270.權利要求269的方法，其中
所述方法在溫度約0℃～約10℃下進行；
4-氯苯甲醛與CH2(C(O)OCH3)2的摩爾比為約1∶1；
4-氯苯甲醛與甲磺醯氯的摩爾比為約1∶1；和
甲磺醯氯與TEA的摩爾比為約1∶2。
271.製備下式化合物的方法
所述方法包括以下(1)與(2)的反應
(1)混合物，其包括
(a)苯甲醛，和
(b)CH2(C(O)OCH3)2；和
(c)二氯甲烷(優選無水的)；與
(2)
其中
所述方法在溫度約-40℃～約40℃下進行；苯甲醛與CH2(C(O)OCH3)2的摩爾比為約1∶0.8～約1∶1.2；苯甲醛與甲磺醯氯的摩爾比為約1∶1～約1∶4；和甲磺醯氯與TEA的摩爾比為約1∶2～約1∶3。
272.權利要求271的方法，其中
所述方法在溫度約0℃～約10℃下進行；
苯甲醛與CH2(C(O)OCH3)2的摩爾比為約1∶1；
苯甲醛與甲磺醯氯的摩爾比為約1∶1；和
甲磺醯氯與TEA的摩爾比為約1∶2。
全文摘要
本發明公開了通式的新穎γ-分泌酶抑制劑。本發明也公開了抑制γ-分泌酶的方法、治療神經變性疾病的方法、和治療阿爾茨海默氏病的方法。本發明也公開了在一個反應步驟中製備烯烴的方法，其應用醛(或酮)與被兩個吸電子基團取代的烷基的混合物，並將混合物與以下物質反應(a)磺醯滷(例如磺醯氯)和鹼性叔胺，或(b)磺醯酐和鹼性胺，或(c)芳基-C(O)-滷化物和鹼性叔胺，或(d)芳基-C(O)-O-C(O)-芳基和鹼性叔胺，或(e)雜芳基-C(O)-滷化物和鹼性叔胺，或(f)雜芳基-C(O)-O-C(O)-雜芳基和鹼性叔胺。
文檔編號C07D493/04GK101754960SQ200880023464
公開日2010年6月23日 申請日期2008年7月1日 優先權日2007年7月5日
發明者吳文連, T·A·貝拉, D·A·伯奈特, J·W·克拉德, M·S·度瑪斯基, Y·金, H·B·喬西恩, H·李, X·梁, D·A·彼薩尼斯基, T·K·莎西庫瑪, J·K·王, R·徐, 趙志強, P·瑪克納馬拉 申請人:先靈公司