一種左旋多巴戊酯鹽酸鹽的製備方法
2023-10-17 02:13:09
專利名稱：一種左旋多巴戊酯鹽酸鹽的製備方法
技術領域：
一種左旋多巴戊酯鹽酸鹽的製備方法，涉及高純度左旋多巴戊酯鹽酸鹽的製備。
背景技術：
帕金森氏綜合症的有效治療藥物較少，左旋多巴(Levodopa)及其卡比多巴或者苄絲胼的複方製劑仍然是最有效的藥物之一。但是左旋多巴可溶性差、吸收困難，只有進入中樞轉化為多巴胺起效，而且有一些副作用。左旋多巴戊酯鹽酸鹽是左旋多巴重要的衍生物之一，它是以左旋多巴為原料，通過一步反應合成鹽酸左旋多巴戊酯。鹽酸左旋多巴戊酯克服了左旋多巴的缺點，易進入血腦屏障，易製成各種口服劑型和注射劑，吸收快，7-8 分鐘血藥濃度達到峰值，療效明顯優於左旋多巴。貓豆是廣西的特色資源，從貓豆中提取的左旋多巴的技術已日益成熟，使廣西已成為國際左旋多巴的主要生產基地，且申請者擁有的「高純度左旋多巴高效提取關鍵技術研究」已成功實施成果轉化，產品遠銷加拿大、美國、義大利等歐美地區。開展對左旋多巴衍生物的研究，將會對貓豆產業鏈的延伸具有重要意義。
發明內容
本發明目的在於提供一種製備左旋多巴戊酯鹽酸鹽及其純化的新方法。本方法採用低毒的有機溶劑更有利於工業化生產和環境的保護。本發明所採取的技術方案1、合成方法兩種左旋多巴戊酯鹽酸鹽的合成方法氯化氫法在左旋多巴、戊醇中通入飽和氯化氫氣體，加熱回流反應8 14小時， 將回流裝置改為蒸餾裝置，減壓蒸餾回收戊醇和水分，溫度低於80°C ；再加戊醇於蒸餾殘存物料中，繼續通入氯化氫氣體，重新加熱回流3 5小時，以同樣方法減壓蒸餾回收戊醇和反應產生的水分；如上方法共進行2 4次，促使酯化反應進行到終點，最後一次回流反應結束後，減壓蒸餾回收戊醇和水分，室溫冷卻自然固化得白色或類白色物即左旋多巴戊酯鹽酸鹽粗品，然後進行純化。氯化亞碸法將左旋多巴、戊醇冰浴下加入氯化亞碸，80°C下加熱回流反應8小時，將回流裝置改為蒸餾裝置，減壓蒸餾回收戊醇和水分，溫度低於80°C ；按上述方法再加戊醇和氯化亞碸於蒸餾殘存物料中，80°C下加熱回流反應3小時，以同樣方法減壓蒸餾回收戊醇和反應產生的水分；如上方法共進行2 4次，最後一次回流反應結束後，減壓蒸餾回收戊醇和水分，室溫冷卻自然固化得白色或類白色物即左旋多巴戊酯鹽酸鹽粗品，然後進行純化。2、純化方法一種左旋多巴戊酯鹽酸鹽的純化方法，其特徵在於該方法的具體步驟如下(1) 左旋多巴戊酯鹽酸鹽粗品溶解時選用良溶劑進行溶解；(2)溶解後加入適量的不良溶劑快速攪拌使析出結晶；(3)過濾；(4)洗滌；(5)真空乾燥得純品。純化方法其特徵在於該步驟1)選用於溶解左旋多巴戊酯鹽酸鹽粗品的良溶劑為醇類等有機溶劑。所述的醇類良溶劑可以是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或正丁醇。其中，左旋多巴戊酯鹽酸鹽粗品的重量(g):良溶劑的體積(ml)比可為1 30
1 Io具體而言，左旋多巴戊酯鹽酸鹽粗品的重量與甲醇(或乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇)體積比可為1 30 1 1。純化方法其特徵在於該步驟2)鹽酸左旋多巴戊酯溶解後加入適量的不良溶劑。所述的不良溶劑可以是石油醚、正己烷、環己烷、環戊烷、庚烷、異丙醚、乙醚、乙酸丁酯、乙酸乙酯等。其中，加入的不良溶劑的體積與良溶劑甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或正丁醇的體積比為40 1 1 1。具體的說，該步驟2)中石油醚(或正己烷、環己烷、環戊烷、庚烷、異丙醚、乙醚、乙酸丁酯、乙酸乙酯)與甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或正丁醇的體積比可為40 1 1 1。純化方法其特徵在於該步驟4)所用的洗滌溶劑為不良溶劑與良溶劑按比例混合的溶劑。其中，不良溶劑與良溶劑的體積比可以為40 1 1 1。具體而言，洗滌用的混合溶劑石油醚(或正己烷、環己烷、環戊烷、庚烷、異丙醚、 乙醚、乙酸丁酯、乙酸乙酯)與甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或正丁醇的體積比可為40 1
1 Io更具體說，洗滌用的混合溶劑石油醚與甲醇的體積比可為40 1 1 1。另外，該步驟4)所用的洗滌溶劑與該步驟1)和2)中加入的溶劑相同。而該步驟4)洗滌溶劑與過濾所得產品的體積重量比為30 1 1 1。本發明具有以下優點1.合成工藝的優點採用多次反應蒸餾脫水法較單次反應法，能回收反應物中的水分及酯化反應生成的水分，可省略了原料和溶劑的預脫水乾燥工序，克服了可逆性酯化反應，左旋多巴反應能進行徹底，轉化率接近100%。產物固化時採用室溫冷卻，自然固化， 降低耗能；2.純化工藝的優點重結晶左旋多巴戊酯鹽酸時，操作時間短，溶劑比小，結晶溫度高(室溫即可)，可不須冷凍結晶而降低能耗，採用低毒性溶劑，有利於環境的保護，工藝簡單，生產成本低，適合工業化大生產。3.產品質量製得的鹽酸左旋多巴戊酯純度在99%以上，產率大於95%，產品穩定，吸溼性較小。
具體實施例方式下面結合具體實施例對本發明作進一步說明，但本發明的內容不僅僅局限於所列舉的實例。實施例1
合成工藝將19. 7克左旋多巴溶於100毫升戊醇，通入飽和氯化氫氣體，加熱回流12小時， 將回流裝置改為蒸餾裝置，減壓蒸餾回收戊醇和水分，溫度低於80°C，再加入IOOml的戊醇於蒸餾殘存物料中，繼續通入飽和氯化氫氣體，重新加熱回流3小時，減壓蒸餾回收戊醇和水分，溫度低於80°C，如上方法共進行3次。反應結束後減壓蒸餾，回收戊醇和水分，室溫靜置4小時，自然固化得白色物即左旋多巴戊酯鹽酸鹽粗品32. lg(含少量戊醇和氯化氫)。實施例2 合成工藝在冰浴冷卻下加入IOOml戊醇，攪拌下滴加15ml氯化亞碸，然後加入19. 7g左旋多巴(溫度控制在0 5°C )，加熱到80°C反應8小時，將回流裝置改為蒸餾裝置，減壓蒸餾回收戊醇和水分，溫度低於80°C。冷卻後，在冰浴冷卻下加入IOOml戊醇，攪拌下滴加15ml 氯化亞碸，加熱到80°C反應3小時，如上方法共進行2次。反應結束後減壓蒸餾，室溫靜置 4小時，自然固化得白色物即左旋多巴戊酯鹽酸鹽粗品33. 2g(含少量戊醇和氯化氫)。實施例4 純化工藝取實例1的左旋多巴戊酯鹽酸鹽粗品進行純化，加入50ml乙醇，40°C加熱，溶解後加入60ml石油醚，快速攪拌，自然冷卻，析出白色結晶，過濾，用石油醚/乙醇混合溶液洗滌 3次，在40°C下真空乾燥，得到28. Sg白色產品，產率95%，HPLC法測定左旋多巴戊酯含量大於99%。實施例5 純化工藝取實例2的左旋多巴戊酯鹽酸鹽粗品進行純化，加入50ml乙醇，40°C加熱，溶解後加入60ml石油醚，快速攪拌，自然冷卻，析出白色結晶，過濾，用石油醚/乙醇混合溶液洗滌 3次，在40°C下真空乾燥，得到29. Ig白色產品，產率96%，HPLC法測定左旋多巴戊酯含量大於99%。實施例6 純化工藝取實例2的左旋多巴戊酯鹽酸鹽粗品進行純化，加入40ml甲醇，40°C加熱，溶解後加入80ml石油醚，快速攪拌，自然冷卻，析出白色結晶，過濾，用石油醚/甲醇混合溶液洗滌 3次，在40°C下真空乾燥，得到28. 9g白色產品，產率95. 4%, HPLC法測定左旋多巴戊酯含量大於99%。實施例7 純化工藝取實例2的左旋多巴戊酯鹽酸鹽粗品進行純化，加入90ml丙醇，50°C加熱，溶解後加入180ml正己烷，快速攪拌，自然冷卻，析出白色結晶，過濾，用正己烷/丙醇混合溶液洗滌3次，在50°C下真空乾燥，得到29. 2g白色產品，產率96. 4%，HPLC法測定左旋多巴戊酯含量大於99%。實施例8 純化工藝
取實例2的左旋多巴戊酯鹽酸鹽粗品進行純化，加入IlOml異丙醇，50°C加熱，溶解後加入240ml環己烷，快速攪拌，自然冷卻，析出白色結晶，過濾，用環己烷/異丙醇混合溶液洗滌3次，在50°C下真空乾燥，得到28. 7g白色產品，產率94. 7%，HPLC法測定左旋多巴戊酯含量大於99%。實施例9 純化工藝取實例2的左旋多巴戊酯鹽酸鹽粗品進行純化，加入80ml正丁醇，50°C加熱，溶解後加入160ml環戊烷，快速攪拌，自然冷卻，析出白色結晶，過濾，用環戊烷/正丁醇混合溶液洗滌3次，在60°C下真空乾燥，得到29. 5g白色產品，產率98. 3%，HPLC法測定左旋多巴戊酯含量大於99%。實施例10 純化工藝取實例2的左旋多巴戊酯鹽酸鹽粗品進行純化，加入50ml乙醇，40°C加熱，溶解後加入70ml乙醚，快速攪拌，自然冷卻，析出白色結晶，過濾，用乙醚/乙醇混合溶液洗滌3 次，在40°C下真空乾燥，得到29. Ig白色產品，產率96%，HPLC法測定左旋多巴戊酯含量大於 99%。實施例11 純化工藝取實例2的左旋多巴戊酯鹽酸鹽粗品進行純化，加入50ml乙醇，40°C加熱，溶解後加入50ml異丙醚，快速攪拌，自然冷卻，析出白色結晶，過濾，用異丙醚/乙醇混合溶液洗滌 3次，在40°C下真空乾燥，得到29. 4g白色產品，產率97%，HPLC法測定左旋多巴戊酯含量大於99%。實施例12 純化工藝取實例2的左旋多巴戊酯鹽酸鹽粗品進行純化，加入40ml甲醇，40°C加熱，溶解後加入180ml乙酸乙酯，快速攪拌，自然冷卻，析出白色結晶，過濾，用乙酸乙酯/甲醇混合溶液洗滌3次，在40°C下真空乾燥，得到28. 3g白色產品，產率93. 4%，HPLC法測定左旋多巴戊酯含量大於99%。實施例13 純化工藝取實例2的左旋多巴戊酯鹽酸鹽粗品進行純化，加入50ml乙醇，40°C加熱，溶解後加入150ml乙酸丁酯，快速攪拌，自然冷卻，析出白色結晶，過濾，用乙酸丁酯/乙醇混合溶液洗滌3次，在40°C下真空乾燥，得到29. Og白色產品，產率95. 7%，HPLC法測定左旋多巴戊酯含量大於99%。實施例14 純化工藝取實例2的左旋多巴戊酯鹽酸鹽粗品進行純化，加入50ml乙醇，40°C加熱，溶解後加入120ml庚烷，快速攪拌，自然冷卻，析出白色結晶，過濾，用庚烷/乙醇混合溶液洗滌3次，在 40°C下真空乾燥，得到29. 8g白色產品，產率98. 3%,HPLC法測定左旋多巴戊酯含量大於99%。
權利要求
1.一種左旋多巴戊酯鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於將左旋多巴與戊醇進行酯化反應，採用多次反應蒸餾脫水方法，除去反應原料中原有的水分及酯化反應生產的水分，促使酯化反應進行到終點，其方法如下方法1 在左旋多巴、戊醇中通入飽和氯化氫氣體，加熱回流反應8 14小時，將回流裝置改為蒸餾裝置，減壓蒸餾回收戊醇和水分，溫度低於80°C ；再加戊醇於蒸餾殘存物料中，繼續通入氯化氫氣體，重新加熱回流3 5小時，減壓蒸餾回收戊醇和水分；如上方法共進行2 4次，促使酯化反應進行到終點，最後一次回流反應結束後，減壓蒸餾回收戊醇和水分，室溫冷卻自然固化得白色或類白色物即左旋多巴戊酯鹽酸鹽粗品，然後進行純化；方法2 將左旋多巴、戊醇冰浴下加入氯化亞碸，80°C下加熱回流反應8小時，將回流裝置改為蒸餾裝置，減壓蒸餾回收戊醇和水分，溫度低於80°C ；按上述方法再加戊醇和氯化亞碸於蒸餾殘存物料中，80°C下加熱回流反應3小時，減壓蒸餾回收戊醇和水分；如上方法共進行2 4次，最後一次回流反應結束後，減壓蒸餾回收戊醇和水分，室溫冷卻自然固化得白色或類白色物即左旋多巴戊酯鹽酸鹽粗品，然後進行純化。
2.如權利要求1所述的左旋多巴戊酯鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於酯化反應的原料為(1)不含水分的化合物；(2)含有水分的化合物；(3)含有結晶水的化合物；加熱回流溫度為40 IOO0C0
3.一種左旋多巴戊酯鹽酸鹽的純化方法，其特徵在於該方法的具體步驟如下(1)左旋多巴戊酯鹽酸鹽粗品溶解時選用良溶劑進行溶解；(2)溶解後加入適量的不良溶劑快速攪拌使析出結晶；(3)過濾；(4)洗滌；(5)真空乾燥得純品。
4.如權利要求3所述的方法，其特徵在於溶解選用的良溶劑為醇類有機溶劑。
5.如權利要求4所述的方法，其特徵在於溶解選用的醇類有機溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或正丁醇。
6.如權利要求3或4所述的方法，其特徵在於該步驟1)中粗品的重量(g)良溶劑的體積(ml)比為1 30 1 1。
7.如權利要求3所述的方法，其特徵在於加入適量的不良溶劑為石油醚、正己烷、環己烷、環戊烷、庚烷、異丙醚、乙醚、乙酸丁酯、乙酸乙酯等。
8.如權利要求7所述的方法，其特徵在於加入的不良溶劑的體積與良溶劑的體積比為 40 1 1 1。
9.如權利要求3所述的方法，其特徵在於所用的洗滌溶劑為不良溶劑與良溶劑按權利要求8中的比例混合的混合溶劑。
10.如權利要求3所述的方法，其特徵在於所用的洗滌溶劑與該步驟1)和2)中加入的溶劑相同。
11.如權利要求10所述的方法，其特徵在於所用的洗滌溶劑與過濾所得產品的體積 重量比為30 1 1 1。
全文摘要
本發明屬藥物合成及純化技術領域，涉及一種高純度鹽酸左旋多巴戊酯的製備及純化方法。該方法以左旋多巴和戊醇為原料，採用多次反應蒸餾脫水法，除去反應物中的水分及酯化反應生成的水分，促使酯化反應進行到終點。再採用醇類溶劑溶解，選用石油醚、正己烷、環己烷、環戊烷、庚烷、異丙醚等低毒性溶劑進行純化。本方法簡單易行，適合工業化大生產，且製得的鹽酸左旋多巴戊酯純度在99％以上，產率大於95％。
文檔編號C07C227/18GK102491916SQ20111037803
公開日2012年6月13日 申請日期2011年11月24日 優先權日2011年11月24日
發明者付書婕, 呂立, 呂聰, 蔣偉哲, 許崇搖, 邱卓, 黃興振, 黃靜 申請人:蔣偉哲