一種中藥組合物、其製備方法與用途及含有該中藥組合的藥物與流程
2023-10-08 09:01:59
本發明屬於用於治療子宮肌瘤的中藥技術領域，具體為一種中藥組合物、其製備方法與用途及含有該中藥組合的藥物。
背景技術：
子宮肌瘤是女性生殖器官中最常見的良性腫瘤，主要由子宮平滑肌細胞增生而成，少量結締組織纖維作為支持組織而存在，多發於卵巢功能旺盛的育齡婦女，尤其是近年來呈上升趨勢,且發病年齡趨於年輕化。而中醫理論認為，子宮肌瘤為經期或產後調攝失宜、六淫外邪、七情損傷等造成氣機阻滯，瘀血內停，氣滯為瘕，血結為癥，瘀血內停是主要病機。採用活血化瘀、理氣散結的治療原則。流行病學研究表明，美國黑人患子宮肌瘤的機率高於白人的3.4倍，而東方人患子宮肌瘤的機率又低於西方人，但有人發現中國人的單一纖維肌瘤發病率比美洲黑人和白人都高，並表明子宮肌瘤遺傳度為25.84％。我國育齡期婦女發病率為20％-25％，總發病人群中40-50歲發生率最高，約為52％-60％，極少數子宮肌瘤可惡變。
子宮肌瘤臨床表現有月經不調、腹部腫塊、下腹墜痛、乳房脹痛等軀體症狀以及抑鬱、焦慮等情志症狀，還可以繼發貧血等。由於肌瘤的類型、大小及部位的不同，不僅會引起月經變化、腹部腫塊、疼痛，還可以產生膀胱或直腸的壓迫症狀，甚至不孕與流產，它也是女性子宮切除的主要原因之一。子宮肌瘤手術剔除是目前臨床的主要治療手段之一，約佔一半，但復發率高，5年累積復發率高達46.2％-52.9％。子宮切除術僅適合於無生育要求，或是圍絕經期的疑有惡變的患者。子宮肌瘤的高發生率和高復發率，嚴重危害婦女的身心健康。
因此，臨床有大半的女性患者以及未生育女性，仍然需要選擇藥物治療。臨床常用的治療藥物包括雌激素、孕激素和許多類生長因子以及中藥、中成藥。雌、孕激素、類成長因子等，具有一旦停藥，隨即復發的特點；且不良反應較多，如骨質疏鬆，誘發子宮內膜癌，肝損害，潮熱、出汗、體重增加、痤瘡、多毛等；而中藥則具有臨床治療效果好，不良反應相對少，安全可靠等優勢，被很多子宮肌瘤患者所接受，然而天天熬煮湯藥，比較費時，容易倦怠，因此，在治療子宮肌瘤藥物技術領域中，積極探索出更多類型的藥物可大力促進該領域的發展。
技術實現要素：
為解決現有技術中採用切除子宮治療子宮肌瘤的方法不適於有生育需求的患者，西藥不能徹底治癒子宮肌瘤、副作用大，服用中藥費時費力的技術缺陷，本發明公開了一種中藥組合物、其製備方法與用途及含有該中藥組合的藥物，實現的目的為對治療子宮肌瘤具有顯著的療效，服用方便，安全性高，無副作用，既保全了子宮，又恢復了健康。
為了實現上述目的，本發明公開的技術方案為：本發明提供了一種中藥組合物，包括水蛭、鬱金。
水蛭出自《神農本草經》,也稱蛭蝚、玉掌。是螞蝗的乾燥全體,味苦,屬痰瘀同治之品,入肝經血分,有破瘀利水功效。《本草經百種錄》論述了水蛭攻堅破積之效：「水蛭最喜食人之血，性又遲緩善入，遲緩則生血不傷，善入則堅積易破，借其力以攻積久之滯，自有利而無害也。」《本經》載:「味鹹平,主惡血、瘀血、月閉,破血症。」張錫純稱讚:「破瘀血而不傷新血，純系水之精華生成，於氣分絲毫無損，而瘀血默消於無形，真良藥也」。
根據多年臨床應用，水蛭無毒性反應，破瘀血消痰水而不傷陰，乃「血肉有情」之品，有補血之功，善治多種婦科疾病。為治療婦科瘀血經閉、產後瘀阻腹痛和腹內瘀血腫塊之要藥，化瘀血而不傷新血，亦不傷氣分，為治療瘀血而不傷正氣之藥，優於一般的活血化瘀藥。
現代研究,水蛭含有水蛭素，多肽類,肝素,抗血栓素等多種成分,其中主要成分為水蛭素,有抗凝血、降血脂、抑制血小板黏附聚集、擴血管等作用。水蛭素是迄今發現最強的凝血酶特效抑制劑，是水蛭破血、逐瘀、通經的物質基礎。
鬱金始載於《藥性論》。味辛、苦，寒，歸肝、膽、心經。有行氣、化瘀、、解鬱、利膽退黃之功效，主要治療經閉，痛經，胸腹脹痛、刺痛，熱病神昏，癲癇發狂，黃疸，尿赤等症。《本草備要》述：「行氣，解鬱，洩血，破瘀。涼心熱，散肝鬱，治婦人經脈逆行」。《本草綱目》曰「治血氣心腹痛，產後敗血衝心欲死，失心癲狂」。
瘀血既是疾病過程中的病理產物，又是繼發性的致病因素，故有「瘀生百病」之說，血為氣之母，血能載氣，瘀血一旦形成，必會影響、加重氣機鬱滯，即「血瘀必兼氣滯」；氣為血之帥，氣機鬱滯，又可引起血液運行不暢，造成血瘀氣滯，氣滯血瘀的惡性循環。鬱金功效活血止痛、行氣解鬱。既可活血化瘀，達到祛瘀生新的目的；又能行氣解鬱,氣行則血行,促進活血化瘀。
鬱金含揮髮油、澱粉及薑黃素等成分。研究表明，鬱金能促進膽汁分泌和排洩，保護肝臟，還有抗真菌、降血脂、抗腫瘤、抗輻射等作用。鬱金抑制aon的研究表明：鬱金可治療aon誘導的小鼠結腸上皮過度增生，達到抑制小鼠結腸上皮腫物。研究鬱金煎劑對家兔紅細胞功能的影響，發現鬱金能降低全血粘度、改善紅細胞的功能，其機制是明顯降低紅細胞壓積，減弱紅細胞的聚集性，提高紅細胞的變形能力，抑制血小板聚集，維持了血液正常粘度，達到活血化瘀、通利血脈的效果。
本發明提供的這種中藥組合物，重用水蛭、鬱金，該方一蟲一草,配伍精妙。主攻血瘀而又能全面兼顧解鬱、行氣、活血、祛痰、化溼、清火。該複方通過行氣活血、開鬱化痰、消癥散結的作用,共奏化瘀消癥，理氣化滯之功，最終達到化瘀血而不傷正氣，消散癥積的目的。
進一步的，水蛭與鬱金的配伍比例為3-5:2-6，所述配伍比例為重量份數比例，在該比例下，既節省成本，又不會影響藥效的發揮。
本發明還公開了製備上述中藥組合物的方法，包括如下步驟，(1)採用乙醇提取水蛭粗粉中的藥性成分，提取後分離出乙醇，得到含有水蛭中藥性成分的溶液a；
(2)將鬱金溶解於水中，提取鬱金中的藥性成分，在提取液中加入澄清劑，攪拌至攪拌均勻，靜置12h後過濾再進行濃縮，得到含有鬱金中藥性成分的液體b；
(3)將步驟(1)得到的溶液a、步驟(2)得到的液體b混合，得到中藥組合物。
本發明根據處方中各味藥物化學成分的性質,採用正交試驗方法，選擇與質量相關的指標利用正交實驗進行了最佳工藝篩選。
進一步的，所述步驟(1)中乙醇的質量濃度為80％，水蛭粗粉與乙醇的質量比為1：6-10。
進一步的，所述步驟(1)中採用乙醇提取水蛭粗粉中的藥性成分的方法為，採用溫度為60℃水浴回流提取3次，每次提取的時間為1h。
進一步的，所述步驟(2)中鬱金與水的質量比為1:8-12，提取鬱金中藥性成分的方法為，用水提取2次，每次提取的時間為1h。
進一步的，述步驟(2)中所添加的澄清劑質量濃度為5％。
進一步的，所述步驟(2)中澄清劑加入的量為，澄清劑與提取液的體積百分比為10％。
進一步的，所述步驟(2)中澄清劑為殼聚糖、ztc1+1、101果汁澄清劑中任意一種或一種以上。
進一步的，所述步驟(3)中混合的溫度為60-80℃。
本發明還公開了上述中藥組合物的用途，作為治療子宮肌瘤藥物的應用。
本發明中藥組合物可降低患者抑鬱、焦慮和強迫指標的水平，明顯改善情緒。子宮肌瘤患者在抑鬱、焦慮、強迫項目分子值高於標準值，反映了子宮肌瘤患者普遍存有抑鬱、焦慮等心理失調，經本發明藥物治療後，分值下降，並且恢復到正常值範圍。說明該實驗在緩解患者的疾病體徵時，也明顯改善患者的心理症狀。
本發明還公開了包含上述中藥組合物的藥物，其還包括藥學可接受的載體。
優選的，述藥物的劑型為顆粒劑，其製備方法包括上述方法步驟，最後，將含有鬱金藥性成分的液體b濃縮至相對密度為1.10的清膏，噴霧乾燥成浸膏粉末，噴霧乾燥成幹浸膏粉末；將水蛭中藥性成分的溶液a噴霧乾燥得到乾粉，取所述兩種中藥乾粉與輔料按1:l的比例混合，再加入質量濃度為95％的乙醇，與輔料混合進行溼法制粒，60℃乾燥，整粒，加入揮發性成分，混勻裝膠囊。
採用膠囊劑型服用方便，避免了熬煮湯藥的繁瑣，而藥物的藥性，又得到最大程度的保存，是方便實用的新藥。
本發明與現有手術和藥物相比所產生的有益效果是：
1、能顯著縮小子宮肌瘤的體積，改善子宮肌瘤患者的軀體症狀，緩解了不良情緒，治療的有效率大大提高。
2、中藥的使用，減少了手術對患者的損傷，尤其是避免了子宮的切除，從現代健康角度來看，具有很大的社會價值。
3、本發明藥物是純中藥製劑，選取的中藥很安全，幾乎沒有副作用；臨床應用也很廣泛，安全性很高，不良反應小。
4、優化了製備工藝，對藥物的有效成分進行提純，精確了藥物劑量，減少了對原藥材的浪費，又保證了藥效的最大發揮，經濟實惠，又是對傳統中醫藥發展的有益探索。
具體實施方式
下面通過具體的實施例對本發明做進一步的詳細描述。
實施例一：本發明公開的一種中藥組合物，其成分包括水蛭、鬱金。本發明的中藥組合物可作為治療子宮肌瘤藥物使用。
研究發現，水蛭有抗腫瘤作用,用mtt法檢測nk細胞活性實驗時發現：水蛭可通過誘導腫瘤細胞凋亡,提高細胞免疫功能，達到抑制腫瘤生長。水蛭還有抗高凝作用,有利於抗癌藥及免疫活性細胞侵入癌組織而殺傷癌細胞。通過實驗發現，水蛭對體外血小板聚集的抑制效果良好,對血小板聚集功能亢進的頭頸部惡性腫瘤的轉移可能有抑制作用。水蛭提取物還可通過對纖溶系統的影響,使纖溶增加而發揮其破血逐瘀的效用，達到抗腫瘤的目的。
鬱金對化學致癌物也有抑制作用，試驗結果發現，鬱金水提物有抗化學誘變作用，水提物和非水提物均有抗苯並芘的誘變作用，且有量效關係，提示鬱金及其提取物有保護染色體突變的作用。此外，鬱金的提取物抑制多種腫瘤細胞系的生長、減少腫瘤數目、縮小腫瘤體積，並且具有抗焦慮、抗抑鬱的作用。
本發明提供的這種中藥組合物，重用水蛭、鬱金，該方一蟲一草,配伍精妙。主攻血瘀而又能全面兼顧解鬱、行氣、活血、祛痰、化溼、清火。該複方通過行氣活血、開鬱化痰、消癥散結的作用,共奏化瘀消癥，理氣化滯之功，最終達到化瘀血而不傷正氣，消散癥積的目的，可作為治療子宮肌瘤藥物使用。
實施例二：本發明提供的一種中藥組合物，包括水蛭、鬱金，水蛭與鬱金的配伍比例為3:2，所述配比為重量份數比例。
製備所述中藥組合物的方法，包括如下步驟，(1)採用乙醇提取水蛭粗粉中的藥性成分，提取後分離出乙醇，得到含有水蛭中藥性成分的溶液a；
(2)將鬱金溶解於水中，提取鬱金中的藥性成分，在提取液中加入澄清劑，攪拌至攪拌均勻，靜置12h後過濾再進行濃縮，得到含有鬱金中藥性成分的液體b；
(3)將步驟(1)得到的溶液a、步驟(2)得到的液體b混合，得到中藥組合物。
所述步驟(1)中乙醇的質量濃度為80％，水蛭粗粉與乙醇的質量比為1：6。
所述步驟(1)中採用乙醇提取水蛭粗粉中的藥性成分的方法為，採用溫度為60℃水浴回流提取3次，每次提取的時間為1h。
所述步驟(2)中鬱金與水的質量比為1:8，提取鬱金中藥性成分的方法為，用水提取2次，每次提取的時間為1h。
所述步驟(2)中所添加的澄清劑質量濃度為5％。
所述步驟(2)中澄清劑加入的量為，澄清劑與提取液的體積百分比為10％。澄清劑為殼聚糖。
所述步驟(3)中混合的溫度為80℃。
本發明還提供了包含上述中藥組合物的藥物，其成分包括藥物可接受的載體。例如，所述藥物的劑型為顆粒劑，經上述製備方法後，將含有鬱金藥性成分的液體b濃縮至相對密度為1.10的清膏，噴霧乾燥成浸膏粉末，噴霧乾燥成幹浸膏粉末；將水蛭中藥性成分的溶液a噴霧乾燥得到乾粉，取所述兩種中藥乾粉與輔料按1:l的比例混合，再加入質量濃度為95％的乙醇，與輔料混合進行溼法制粒，60℃乾燥，整粒，加入揮發性成分，混勻裝膠囊。
所述輔料為制膠囊中現有技術常用的輔料，例如微粉矽膠、氫氧化鋁等。
本發明的中藥組合物可抑制大鼠子宮平滑肌細胞增生,具有消減子宮肌瘤的作用。氣滯血瘀型子宮肌瘤的治療原則為活血祛瘀、消癥散結。本發明膠囊可行氣解鬱、活血祛瘀。因氣滯、肝氣鬱結,多有不同程度的焦慮、抑鬱,「木鬱不達」而致氣血鬱滯,氣血運行失調則易生癥瘕。氣滯與雌、孕激素有關，該實驗證實本發明中藥膠囊有拮抗大鼠孕激素和雌激素的作用；血瘀與凝血功能有關，凝血酶是能引起血小板聚集的激活劑之一，凝血酶原和凝血酶時間延長可能與服用抗凝劑有關,時間縮短可能與高凝狀態有關。本發明中藥膠囊的可延長凝血酶原和凝血酶時間，延緩血小板聚集，改善凝血功能。
子宮肌瘤多為經期產後調攝失宜、六淫外邪與七情過激，造成氣機不暢，臟腑氣血功能失調，導致瘀血內停，故有「七情過盛，邪氣往來，日積月聚，所以成癥」之說。故而氣滯血瘀型是最多見的類型。臨床研究發現：本發明中藥組合物，對氣滯血瘀型子宮肌瘤治療的總有效率為80.00％，可明顯縮小子宮肌瘤的體積，改善臨床症狀和體徵，降低患者外周血中雌激素、孕激素水平，緩解心理狀態。
本發明中藥組合物可降低外周血液中e2、p激素水平，有效調節人體內分泌。子宮肌瘤患者外周血e2、p含量與正常婦女比較，有顯著性差異(p<0.05)，提示子宮肌瘤存在局部的高雌激素環境，說明子宮肌瘤是雌激素依賴性腫瘤。近年來研究發現，子宮肌瘤組織中的e2、p受體陽性率明顯高於正常肌組織，高濃度的e2、p，可使其生物學效應增強。機體激素同一水平時，激素的生物學效應，取決於受體與激素的親和力，以及靶細胞中受體的含量；肌瘤組織中e2、p受體的含量高於正常肌瘤組織，因而肌瘤組織中e2、p的生物學效應大於正常的子宮肌組織。臨床研究發現本發明中藥組合物在治療前後，外周血清中e2、p含量變化有顯著性差異，說明本發明膠囊治療子宮肌瘤的作用機理，可能與降低血清中e2、p水平及其受體數量有關。
子宮肌瘤患者外周血prl激素含量與正常婦女比較，無顯著性差異(p<0.05)。說明子宮肌瘤不是在外周血清高水平催乳素作用下發生的。有報導，催乳素可刺激子宮肌瘤細胞活性增強，活化促有絲分裂活性蛋白激酶，促進子宮肌瘤的生長。由於催乳素在肌瘤組織局部濃度較高，瘤體存在著較高濃度催乳素受體，且可不受卵巢類固酮激素影響，推測催乳素可能是通過自分泌或旁分泌途徑與局部因子相互作用，導致肌瘤發生、發展。研究發現在本發明中藥組合物治療前後，外周血清中prl含量變化無顯著性差異，說明本發明中藥組合物不是通過降低外周血清中prl水平來實現縮瘤作用的。
有研究發現：心理失調與雌激素水平的變化有著重大的相關性，而雌激素的水平與子宮肌瘤的生長呈正相關。當患者心情抑鬱、焦慮時，會導致內分泌的變化，進而影響雌激素水平，而當雌激素水平增高時，就較易發生肌瘤，患者的肌瘤生長速度也加快。研究顯示，腫瘤患者存有明顯的功能失調性心理症狀。子宮肌瘤與雌激素水平的變化有著重大的相關性，而雌激素水平與子宮肌瘤的生長呈正相關。當患者心情抑鬱、焦慮時，會導致內分泌的變化，進而影響雌激素水平，而當雌激素水平增高時，就較易發生肌瘤，患者的肌瘤生長速度也加快。
本發明中藥組合物可降低患者抑鬱、焦慮和強迫指標的水平，明顯改善情緒。子宮肌瘤患者在抑鬱、焦慮、強迫項目分子值高於標準值，反映了子宮肌瘤患者普遍存有抑鬱、焦慮等心理失調，經本發明藥物治療後，分值下降，並且恢復到正常值範圍。說明該實驗在緩解患者的疾病體徵時，也明顯改善患者的心理症狀。
實施例三：本發明提供的一種中藥組合物，包括水蛭、鬱金，水蛭與鬱金的配伍比例為5:6，所述配比為重量份數比例。
製備所述中藥組合物的方法，包括如下步驟，(1)採用乙醇提取水蛭粗粉中的藥性成分，提取後分離出乙醇，得到含有水蛭中藥性成分的溶液a；
(2)將鬱金溶解於水中，提取鬱金中的藥性成分，在提取液中加入澄清劑，攪拌至攪拌均勻，靜置12h後過濾再進行濃縮，得到含有鬱金中藥性成分的液體b；
(3)將步驟(1)得到的溶液a、步驟(2)得到的液體b混合，得到中藥組合物。
所述步驟(1)中乙醇的質量濃度為80％，水蛭粗粉與乙醇的質量比為1：10。
所述步驟(1)中採用乙醇提取水蛭粗粉中的藥性成分的方法為，採用溫度為60℃水浴回流提取3次，每次提取的時間為1h。
所述步驟(2)中鬱金與水的質量比為1:12，提取鬱金中藥性成分的方法為，用水提取2次，每次提取的時間為1h。
所述步驟(2)中所添加的澄清劑質量濃度為5％。
所述步驟(2)中澄清劑加入的量為，澄清劑與提取液的體積百分比為10％。澄清劑101果汁澄清劑。
所述步驟(3)中混合的溫度為60℃。
本發明還提供了包含上述中藥組合物的藥物，其成分包括藥物可接受的載體。例如，所述藥物的劑型為顆粒劑，經上述製備方法後，將含有鬱金藥性成分的液體b濃縮至相對密度為1.10的清膏，噴霧乾燥成浸膏粉末，噴霧乾燥成幹浸膏粉末；將水蛭中藥性成分的溶液a噴霧乾燥得到乾粉，取所述兩種中藥乾粉與輔料按1:l的比例混合，再加入質量濃度為95％的乙醇，與輔料混合進行溼法制粒，60℃乾燥，整粒，加入揮發性成分，混勻裝膠囊。
所述輔料為制膠囊中現有技術常用的輔料，例如微粉矽膠、氫氧化鋁等。
實施例四：本發明提供的一種中藥組合物，包括水蛭、鬱金，水蛭與鬱金的配伍比例為1:1，所述配比為重量份數比例。
製備所述中藥組合物的方法，包括如下步驟，(1)採用乙醇提取水蛭粗粉中的藥性成分，提取後分離出乙醇，得到含有水蛭中藥性成分的溶液a；
(2)將鬱金溶解於水中，提取鬱金中的藥性成分，在提取液中加入澄清劑，攪拌至攪拌均勻，靜置12h後過濾再進行濃縮，得到含有鬱金中藥性成分的液體b；
(3)將步驟(1)得到的溶液a、步驟(2)得到的液體b混合，得到中藥組合物。
所述步驟(1)中乙醇的質量濃度為80％，水蛭粗粉與乙醇的質量比為1：8。
所述步驟(1)中採用乙醇提取水蛭粗粉中的藥性成分的方法為，採用溫度為60℃水浴回流提取3次，每次提取的時間為1h。
所述步驟(2)中鬱金與水的質量比為1:10，提取鬱金中藥性成分的方法為，用水提取2次，每次提取的時間為1h。
所述步驟(2)中所添加的澄清劑質量濃度為5％。
所述步驟(2)中澄清劑加入的量為，澄清劑與提取液的體積百分比為10％。澄清劑為ztc1+1。
所述步驟(3)中混合的溫度為70℃。
本發明還提供了包含上述中藥組合物的藥物，其成分包括藥物可接受的載體。例如，所述藥物的劑型為顆粒劑，經上述製備方法後，將含有鬱金藥性成分的液體b濃縮至相對密度為1.10的清膏，噴霧乾燥成浸膏粉末，噴霧乾燥成幹浸膏粉末；將水蛭中藥性成分的溶液a噴霧乾燥得到乾粉，取所述兩種中藥乾粉與輔料按1:l的比例混合，再加入質量濃度為95％的乙醇，與輔料混合進行溼法制粒，60℃乾燥，整粒，加入揮發性成分，混勻裝膠囊。
所述輔料為制膠囊中現有技術常用的輔料，例如微粉矽膠、氫氧化鋁等。
以上所述僅為本發明的優選實施例而已，並不用於限制本發明，對於本領域的技術人員來說，本發明可以有各種更改和變化。凡在本發明的精神和原則之內，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護範圍之內。