無環核苷膦酸的前體藥物的製作方法

2023-09-15 10:57:50 1

專利名稱：無環核苷膦酸的前體藥物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的(R)-9-[2-(膦醯甲氧基)丙基]-腺嘌呤及(R)-9-[2-(膦醯甲氧基)丙基]-2，6-二氨基嘌呤的前體藥物及其非毒性藥學上可接受的鹽。
背景技術：
病毒性肝炎和愛滋病等由病毒感染所致的疾病是威脅人類健康的重大疾病。雖然抗病毒藥物的研究已經取得重要進展，發現了一些臨床有效的抗病毒藥物。如幹擾素、拉米夫定、阿德福韋酯和恩替卡韋等用於治療B肝，齊多夫定、司他夫定、奈韋拉平、茚地那韋等用於治療愛滋病。但是，這些化合物還具有不少副作用；而且長期應用時，病毒會變異產生抗藥性。因此，還需要新的藥理學性質更好的抗病毒藥物。
(R)-9-[2-(膦醯甲氧基)丙基]-腺嘌呤{(R)-9-[2-(Phosphonomethoxy)propyl]-adenine，(R)-PMPA}及(R)-9-[2-(膦醯甲氧基)丙基]-2，6-二氨基嘌呤{(R)-9-[2-(Phosphonomethoxy)propyl]-2，6-diamino-purine，(R)-PMPDAP}是無環核苷膦酸類化合物，具有較強的抗HIV和抗HBV活性，而且細胞毒性較低。但是由於極性太大，(R)-PMPA及(R)-PMPDAP口服生物利用度低，口服給藥難以達到有效治療濃度。
中國發明專利CN1244200公開了一系列碳酸酯結構的(R)-PMPA的前體藥物，其中的一個化合物(R)-雙-[(異丙氧基羰基-氧基)-甲氧基]-PMPA((R)-(POC)2-PMPA)在臨床已用於治療愛滋病。與(R)-PMPA相比，前體藥物(R)-(POC)2-PMPA的生物利用度顯著提高，狗口服給藥PMPA的生物利用度可以達到30％；但是人口服(R)-(POC)2-PMPA的生物利用度(25％)遠低於類似藥物阿德福韋酯(59％)，而且(R)-(POC)2-PMPA的生物利用度受食物影響。
美國專利US5663159公開了一系列雙(烷醯氧甲氧基)無環核苷膦酸酯類的前體藥物，但是該專利未涉及包括(R)-PMPA和(R)-PMPDAP在內的手性異構體。
文獻(Shaw JP，et al.Pharmaceutical Research 1997；141824-1829.)報導，(R)-雙-[(特戊醯氧基)-甲氧基]-PMPA((R)-(POM)2-PMPA)具有比(R)-(POC)2-PMPA更高的口服生物利用度；但是，由於(R)-(POM)2-PMPA在體內的水解產物特戊酸與輔酶A的結合物不能通過氧化途徑代謝，易蓄積在細胞內，產生毒性(Brass EP.Pharmacological Review，2002；54589-598.)，因此，(R)-(POM)2-PMPA的細胞毒性顯著高於(R)-(POC)2-PMPA(Robbins BL，et al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1998；42612-617.)，長期服用含特戊酸的前藥將造成血漿中肉鹼水平低下(Abrahamson K，et al.Biochem.Med.Metab.Biol.1994；5218-21.)。

發明內容
本發明的目的是提供式I所代表的新的(R)-PMPA或(R)-PMPDAP的前體藥物
其中，R1為H或NH2，R2代表異丙基，異丁基，1-甲基丙基，1-乙基丙基，環丁基，環戊基、環己基或苯基。
本發明還提供式I所示的無環核苷膦酸酯及其非毒性藥學上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物。
本發明還提供式I所示的無環核苷膦酸酯及其非毒性藥學上可接受的鹽，以及包含式I所示的無環核苷膦酸酯及其非毒性藥學上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物作為抗病毒藥物特別是抗B肝和抗愛滋病毒藥物的用途。
具體實施例方式
下面的實施例可以對本發明進行進一步的描述，然而，這些實施例不應作為對本發明的範圍的限制。
本發明的化合物可以按照如下合成路線製備
以(R)-乳酸甲酯為原料，與溴化苄反應成苄醚保護羥基；然後將酯鍵用四氫鋰鋁還原成醇，氯代，催化氫化脫去苄醚，得到(R)-1-氯-2-丙醇；R-1-氯-2-丙醇與多聚甲醛/HCl反應得到(R)-1-氯-2-氯甲氧基丙烷，後者與亞磷酸三異丙基酯反應，得到(R)-2-[雙-(異丙基)-膦醯基甲氧基]-丙基氯，再與腺嘌呤或2，6-二氨基嘌呤反應，製備(R)-9-{2-[雙-(異丙基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤或(R)-9-{2-[雙-(異丙基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-2，6二氨基嘌呤；然後與三甲基溴矽烷反應，得到(R)-9-[2-(膦醯基甲氧基)-丙基]-腺嘌呤((R)-PMPA)或(R)-9-[2-(膦醯基甲氧基)-丙基]-2，6二氨基嘌呤((R)-PMPDAP)；最後，(R)-PMPA或(R)-PMPDAP再與烷醯氧基甲基氯反應，製備相應的目標化合物。
實施例1(R)-9-{2-[雙-(異丁醯氧基甲氧基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤(I1)的製備1.1(R)-1-氯-2-丙醇的合成在1200毫升二甲基甲醯胺中加入208克(R)-乳酸甲酯，冰浴冷卻，攪拌下分批加入96克60％的氫化鈉，攪拌反應1小時。然後滴加408克溴化苄，滴完後在冰浴下攪拌4小時，在室溫下繼續攪拌48小時。減壓蒸去DMF，將殘留物用矽膠柱層析分離，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶9)洗脫，收集所需組分，減壓蒸乾，得191克油狀液體。
將上步產品186克溶於1200ml無水四氫呋喃，冰浴，攪拌下分批加入60克四氫鋰鋁，加完後在室溫下繼續攪拌4小時。在冰浴下緩慢滴加20ml水。滴加完畢，再滴加60ml 15％的氫氧化鉀溶液。過濾，濾渣用乙醚洗三次。合併洗濾液，減壓蒸去有機溶劑。將殘留物用乙醚萃取3次，合併乙醚萃取液，用無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸乾，將殘留物用矽膠柱層析分離，用乙酸乙酯∶石油醚∶甲醇(2∶8∶0.5)洗脫，收集所需組分，減壓蒸乾，得134克油狀液體。
在240克新蒸的二氯亞碸中，攪拌下滴加上步產品120克。加完後，回流反應2小時，減壓蒸去未反應的二氯亞碸，將殘留物溶於乙醚，相繼用水、10％的碳酸鈉溶液和水洗，用無水氯化鈣乾燥。減壓蒸乾，將殘留物用矽膠柱層析分離，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶9)洗脫，收集所需組分，減壓蒸乾，得93克油狀液體。
將上步產品90克加到1200毫升甲醇中，加入10克10％的鈀-炭，催化氫化。反應過夜，過濾。將濾液旋轉蒸去溶劑，將殘留物分餾，收集70-72℃/70mmHg的餾分，得(R)-1-氯-2-丙醇37克，[α]20D＝-22.3°(1％三氯甲烷溶液)。
1.2亞磷酸三異丙基酯在3L反應瓶中，加入180克異丙醇、237克吡啶及1000ml石油醚，冰浴冷卻。劇烈攪拌下滴加137.5克三氯化磷於400ml石油醚的溶液。加完後，於50℃油浴中攪拌反應1小時，濾去固體，將濾液減壓蒸去溶劑，殘留物減壓蒸餾，收集106-108℃/60mmHg的餾分，得亞磷酸三異丙基酯158克。
1.3 2-[雙-(異丙基)-膦醯基甲氧基]-丙基氯將36克(R)-1-氯-2-丙醇和18克多聚甲醛懸浮於100毫升二氯甲烷中，冰浴冷卻。攪拌下通入乾燥的氯化氫氣體，持續24小時。將反應液水洗後，以氯化鈣乾燥。過濾，減壓蒸乾，得(R)-1-氯-2-氯甲氧基丙烷33克。
將32克1-氯-2-氯甲氧基丙烷與亞50克亞磷酸三異丙基酯混合，在130℃攪拌反應5小時。減壓蒸去溶劑，分餾，收集120-124℃/2mmHg的餾分，得(R)-2-[雙-(異丙基)-膦醯基甲氧基]-丙基氯38克。1.4(R)-9-{2-[雙-(異丙基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤在300ml二甲基甲醯胺中加入10克腺嘌呤和11克無水碳酸鉀。於100℃油浴中加熱，攪拌下滴加19克(R)-2-[雙-(異丙基)-膦醯基甲氧基]-丙基氯。加完後繼續攪拌8小時，將反應液減壓蒸乾。將殘留物用矽膠柱層析分離，用氯仿/甲醇(1∶0.05)洗脫，得到(R)-9-{2-[雙-(異丙基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤8.7克。
1.5(R)-9-[2-(膦醯基甲氧基)-丙基]-腺嘌呤在氮氣下，將8.7克(R)-9-{2-[雙-(異丙基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤克懸浮於100ml無水乙氰中，加入32g三甲基溴矽烷，室溫攪拌16小時，矽膠薄層檢測原料消失(展開劑∶氯仿∶甲醇＝8.5∶1.5，原料的Rf＝0.7，產物的Rf＝0)。再真空蒸去溶劑，得殘留物，相繼加入50ml水和60ml丙酮，室溫攪拌10小時。過濾，將濾餅以15ml丙酮洗2次，用15ml無水乙醚洗1次，得(R)-9-[2-(膦醯基甲氧基)-丙基]-腺嘌呤的類白色固體6.4g，熔點270℃(分解)；[α]20D＝+21.3°(0.5％0.1M鹽酸溶液)。
1.6異丁酸氯甲酯的製備在10毫升氯仿中，分別加入8克異丁醯氯、2克氯化亞碸和0.2無水氯化鋅，在60℃加熱攪拌；然後分批加入3克多聚甲醛，加完後繼續攪拌5小時.冰浴冷卻，滴加10毫升冰水，再攪拌0.5小時.分去水層，有機層用5毫升X2水洗，飽和碳酸氫鈉洗至中性，最後再用5毫升X2水洗，無水氯化鈣乾燥，減壓分餾，得到異丁酸氯甲酯5.2克。
1.7(R)-9-{2-[雙-(異丁醯氧基甲氧基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤(I1)的製備在氮氣下，向反應器中依次加入10ml乾燥的乙腈，1.4g(R)-PMPA，2.8g N，N-二環己基-4-嗎啉脒及3.6g異丁酸氯甲酯，於室溫攪拌24小時。矽膠薄層檢測反應基本完全(展開劑二氯甲烷∶甲醇＝95∶5，Rf＝0.4)。將反應混合物用10ml乙酸乙酯稀釋，冷卻至25℃，攪拌30分鐘。濾去固體，用少量乙酸乙酯洗。合併洗濾液，用水洗(10ml/次，2次)，將有機層減壓蒸去溶劑，以矽膠柱層析分離，用含5％乙醇的二氯甲烷洗脫，得目標化合物1.2g。元素分析C19H30N5O8P計算值(％)C46.82，H6.20，N14.37；測定值(％)C46.91，H6.24，N14.04。
實施例2(R)-9-{2-[雙-(異戊醯氧基甲氧基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤(I2)的製備參照實施例1.6的方法，由異戊醯氯代替異丁醯氯與氯化亞碸及多聚甲醛反應，製備異戊酸氯甲酯。
參照實施例1.7的方法，(R)-PMPA與異戊酸氯甲酯反應，製得目標化合物I2。元素分析C21H34N5O8P計算值(％)C48.93，H6.65，N13.59；測定值(％)C49.03，H6.42，N13.41。
實施例3(R)-9-{2-[雙-(2-甲基丁醯氧基甲氧基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤(I3)的製備參照實施例1.6的方法，由2-甲基丁醯氯代替異丁醯氯與氯化亞碸及多聚甲醛反應，製備2-甲基丁酸氯甲酯。
參照實施例1.7的方法，(R)-PMPA與2-甲基丁酸氯甲酯反應，製得目標化合物I3。元素分析C21H34N5O8P計算值(％)C48.93，H6.65，N13.59；測定值(％)C48.79，H6.20，N13.85。
實施例4(R)-9-{2-[雙-(2-乙基丁醯氧基甲氧基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤(I4)的製備參照實施例1.6的方法，由2-乙基丁醯氯代替異丁醯氯與氯化亞碸及多聚甲醛反應，製備2-乙基丁酸氯甲酯。
參照實施例1.7的方法，(R)-PMPA與2-乙基丁酸氯甲酯反應，製得目標化合物I4。元素分析C23H38N5O8P計算值(％)C50.82，H7.05，N12.88；測定值(％)C50.98，H7.26，N12.51。
實施例5(R)-9-{2-[雙-(環丙甲醯氧基甲氧基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤(I5)的製備參照實施例1.6的方法，由環丙甲醯氯代替異丁醯氯與氯化亞碸及多聚甲醛反應，製備環丙甲酸氯甲酯。
參照實施例1.7的方法，(R)-PMPA與環丙甲酸氯甲酯反應，製得目標化合物I5。元素分析C19H26N5O8P計算值(％)C47.21，H5.42，N14.49；測定值(％)C47.18，H5.17，N14.82。
實施例6(R)-9-{2-[雙-(環丁甲醯氧基甲氧基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤(I6)的製備參照實施例1.6的方法，由環丁甲醯氯代替異丁醯氯與氯化亞碸及多聚甲醛反應，製備環丁甲酸氯甲酯。
參照實施例1.7的方法，(R)-PMPA與環丁甲酸氯甲酯反應，製得目標化合物I6。元素分析C21H30N5O8P計算值(％)C49.31，H5.91，N13.69；測定值(％)C49.45，H5.73，N13.86。
實施例7(R)-9-{2-[雙-(環戊甲醯氧基甲氧基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤(I7)的製備參照實施例1.6的方法，由環戊甲醯氯代替異丁醯氯與氯化亞碸及多聚甲醛反應，製備環丁甲酸氯甲酯。
參照實施例1.7的方法，(R)-PMPA與環戊甲酸氯甲酯反應，製得目標化合物I7。元素分析C23H34N5O8P計算值(％)C51.20，H6.35，N12.98；測定值(％)C51.41，H7.70，N12.69。
實施例8(R)-9-{2-[雙-(環己醯氧基甲氧基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤(I8)的製備參照實施例1.6的方法，由環己甲醯氯代替異丁醯氯與氯化亞碸及多聚甲醛反應，製備環丁甲酸氯甲酯。
參照實施例1.7的方法，(R)-PMPA與環己甲酸氯甲酯反應，製得目標化合物I8。元素分析C25H38N5O8P計算值(％)C52.90，H6.75，N12.34；測定值(％)C52.68，H6.94，N12.17。
實施例9(R)-9-{2-[雙-(苯甲醯氧基甲氧基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤(I8)的製備參照實施例1.6的方法，由苯甲甲醯氯代替異丁醯氯與氯化亞碸及多聚甲醛反應，製備苯甲酸氯甲酯。
參照實施例1.7的方法，(R)-PMPA與苯甲酸氯甲酯反應，製得目標化合物I9。元素分析C25H26N5O8P計算值(％)C54.06，H4.72，N12.61；測定值(％)C54.21，H4.46，N12.72。
實施例10{R)-9-{2-[雙-(異丁醯氧基甲氧基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-2，6-二氨基嘌呤(I10)的製備
10.1(R)-9-[2-(膦醯基甲氧基)-丙基]-2，6二氨基嘌呤((R)-PMPDAP)的製備按照實施例1.4的方法，用2，6-二氨基嘌呤代替腺嘌呤，與(R)-2-[雙-(異丙基)-膦醯基甲氧基]-丙基氯，製得(R)-9-{2-[雙-(異丙基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-2，6二氨基嘌呤。
按照實施例1.5的方法，(R)-9-{2-[雙-(異丙基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-2，6二氨基嘌呤與三甲基溴矽烷反應，製得(R)-9-[2-(膦醯基甲氧基)-丙基]-2，6二氨基嘌呤((R)-PMPDAP)。熔點282℃(分解)；[α]20D＝-26.2°(0.5％0.1M鹽酸溶液)。
10.2(R)-9-{2-[雙-(異丁醯氧基甲氧基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-2，6-二氨基嘌呤(I10)的製備參照實施例1.7的方法，(R)-PMPDAP與異丁酸氯甲酯反應，製得目標化合物I10。C19H31N6O8P計算值(％)C45.42，H6.22，N16.73；測定值(％)C45.28，H6.14，N16.55。
實施例11(R)-9-{2-[雙-(異戊醯氧基甲氧基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-2，6-二氨基嘌呤(I11)的製備參照實施例1.7的方法，(R)-PMPDAP與異戊酸氯甲酯反應，製得目標化合物I11元素分析C21H35N6O8P計算值(％)C47.54，H6.65，N15.84；測定值(％)C47.32，H6.47，N15.58。
實施例12(R)-9-{2-[雙-(2-甲基丁醯氧基甲氧基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-2，6-二氨基嘌呤(I12)的製備參照實施例1.7的方法，(R)-PMPDAP與2-甲基丁酸氯甲酯反應，製得目標化合物I12。元素分析C21H35N6O8P計算值(％)C47.54，H6.65，N15.84；測定值(％)C47.49，H6.53，N15.74。
實施例13(R)-9-{2-[雙-(2-乙基丁醯氧基甲氧基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-2，6-二氨基嘌呤(I13)的製備參照實施例1.7的方法，(R)-PMPDAP與2-乙基丁酸氯甲酯反應，製得目標化合物I13。元素分析C23H39N6O8P計算值(％)C49.46，H7.04，N15.05；測定值(％)C49.40，H7.81，N15.37。
實施例14(R)-9-{2-[雙-(環丙甲醯氧基甲氧基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-2，6-二氨基嘌呤(I14)的製備參照實施例1.7的方法，(R)-PMPDAP與環丙甲酸氯甲酯反應，製得目標化合物I14。元素分析C19H27N6O8P計算值(％)C45.79，H5.46，N16.86；測定值(％)C45.83，H5.72，N16.80。
實施例15(R)-9-{2-[雙-(環丁甲醯氧基甲氧基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-2，6-二氨基嘌呤(I15)的製備參照實施例1.7的方法，(R)-PMPDAP與環丁甲酸氯甲酯反應，製得目標化合物I15。元素分析C21H31N6O8P計算值(％)C47.91，H5.93，N15.96；測定值(％)C47.66，H5.84，N15.75。
實施例16(R)-9-{2-[雙-(環戊甲醯氧基甲氧基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-2，6-二氨基嘌呤(I16)的製備參照實施例1.7的方法，(R)-PMPDAP與環戊甲酸氯甲酯反應，製得目標化合物I16。元素分析C23H35N6O8P計算值(％)C49.82，H6.36，N15.15；測定值(％)C49.76，H6.48，N15.34。
實施例17(R)-9-{2-[雙-(環己醯氧基甲氧基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-2，6-二氨基嘌呤(I17)的製備參照實施例1.7的方法，(R)-PMPDAP與環己甲酸氯甲酯反應，製得目標化合物I17。元素分析C25H39N6O8P計算值(％)C51.54，H6.75，N14.43；測定值(％)C51.62，H6.37，N14.35。
實施例18(R)-9-{2-[雙-(苯甲醯氧基甲氧基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-2，6-二氨基嘌呤(I18)的製備參照實施例1.7的方法，(R)-PMPDAP與苯甲酸氯甲酯反應，製得目標化合物I18。元素分析C25H27N6O8P計算值(％)C52.63，H4.77，N14.73；測定值(％)C52.38，H4.54，N14.83。
參考例1(R)-9-{2-[雙-(特戊醯氧基甲氧基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤((R)-(POM)2-PMPA)的製備參照實施例1.7的方法，(R)-PMPA與特戊酸氯甲酯反應，製得(R)-(POM)2-PMPA。
生物活性的測定1體外抗B肝病毒活性及細胞毒性的測定將Hep G 2.2.15細胞培養於含10％小牛血清的DMEM培養液中，接種於96孔板中，細胞數3×104/孔，在5％CO2培養箱中孵育，當細胞密度達到80％時，棄舊培養液，加入含不同濃度待測藥物的新培養液，200μl/孔，設置3個平行孔；每隔2天更換培養液。在給藥後第10天，取100μl上清，用定量PCR的方法測定HBV DNA的含量，計算50％抑制濃度，即為IC50值。
在取完100μl上清的96孔板中，加入7.5mg/ml的MTT，30μl/孔，繼續培養3小時，棄上清後，加入含10％吐溫X-100的酸性異丙醇溶液，120μl/孔，用酶聯儀測定540nm處的吸收，計算50％抑制濃度，即為CC50值。
實驗結果見表1
表1體外抗B肝病毒活性及細胞毒性

2口服生物利用度的比較參考文獻(Starrett JE，et al.Jmed Chem 1994；371857-1864.)的方法，通過測定大鼠口服給藥後尿液中活性藥物(R)-PMPA或(R)-PMPDAP的含量，與(R)-PMPA或(R)-PMPDAP靜脈給藥後尿液中的含量進行比較，考察藥物的生物利用度。
所有動物給藥前禁食12小時，每組3隻大鼠。靜脈注射藥物配成15毫克/毫升的生理鹽水溶液，通過尾靜脈注射給藥；口服藥物配成濃度為3毫克/毫升含5％二甲亞碸的水溶液。給藥劑量相當於30毫克/公斤的(R)-PMPA或(R)-PMPDAP。收集給藥後48小時的尿液，參考文獻(Naesens L，et al.Clin Chem 1992；38480-485。)的方法，測定尿液中(R)-PMPA或(R)-PMPDAP的含量。根據下式計算口服給藥的生物利用度
生物利用度＝[M1]0→48h/[M2]0→48×100％[M1]0→48h為口服給藥後48小時內尿排洩藥物的總量，[M2]0→48h為靜注給藥後48小時內尿排洩藥物的總量。實驗結果見表2表2大鼠口服生物利用度比較

權利要求
1.式I所代表的(R)-PMPA或(R)-PMPDAP的前體藥物 其中，R1為H或NH2，R2代表異丙基，異丁基，1-甲基丙基，1-乙基丙基，環丁基，環戊基或環己基。
2.根據權利要求1，其特徵在於所述前體藥物為(R)-9-{2-[雙-(異丁醯氧基甲氧基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤(I1)；(R)-9-{2-[雙-(異戊醯氧基甲氧基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤(I2)；(R)-9-{2-[雙-(2-甲基丁醯氧基甲氧基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤(I3)；(R)-9-{2-[雙-(2-乙基丁醯氧基甲氧基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤(I4)；(R)-9-{2-[雙-(環丙甲醯氧基甲氧基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤(I5)；(R)-9-{2-[雙-(環丁甲醯氧基甲氧基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤(I6)；(R)-9-{2-[雙-(環戊甲醯氧基甲氧基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤(I7)；(R)-9-{2-[雙-(環己醯氧基甲氧基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤(I8)；(R)-9-{2-[雙-(苯甲醯氧基甲氧基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤(I9)(R)-9-{2-[雙-(異丁醯氧基甲氧基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-2，6-二氨基嘌呤(I10)；(R)-9-{2-[雙-(異戊醯氧基甲氧基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-2，6-二氨基嘌呤(I11)；(R)-9-{2-[雙-(2-甲基丁醯氧基甲氧基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-2，6-二氨基嘌呤(I12)；(R)-9-{2-[雙-(2-乙基丁醯氧基甲氧基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-2，6-二氨基嘌呤(I13)；(R)-9-{2-[雙-(環丙甲醯氧基甲氧基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-2，6-二氨基嘌呤(I14)；(R)-9-{2-[雙-(環丁甲醯氧基甲氧基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-2，6-二氨基嘌呤(I15)；(R)-9-{2-[雙-(環戊甲醯氧基甲氧基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-2，6-二氨基嘌呤(I16)；(R)-9-{2-[雙-(環己醯氧基甲氧基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-2，6-二氨基嘌呤(I17)。(R)-9-{2-[雙-(苯甲醯氧基甲氧基)-膦醯基甲氧基]-丙基}-2，6-二氨基嘌呤(I18)。
3.權利要求2所述的前體藥物的非毒性藥學上可接受的鹽。
4.權利要求2和3所述的前體藥物及其非毒性藥學上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物。
5.權利要求2、3和4所述的前體藥物及其非毒性藥學上可接受的鹽以及包含所述前體藥物及其非毒性藥學上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物作為抗病毒藥物特別是抗B肝和抗愛滋病毒藥物的用途。
全文摘要
本發明的目的是提供式I所代表的新的(R)－PMPA或(R)－PMPDAP的前體藥物，其中，R
文檔編號A61P31/12GK1986553SQ20051013473
公開日2007年6月27日 申請日期2005年12月19日 優先權日2005年12月19日
發明者楊兆新, 房建山 申請人:北京美倍他藥物研究有限公司