天然產物桑皮苷的新用途的製作方法

2023-09-15 12:40:20 1

專利名稱：天然產物桑皮苷的新用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，首次公開了桑皮苷(mulberroside A)在製藥領域的新用途。它是一種由天然植物、中藥材或中藥飲片中提取出來的具有顯著鎮咳作用和一定平喘作用的二苯乙烯苷類成分。具體地說該天然產物的化學結構為3-[2-[4-(β-D-葡萄吡喃糖基-氧-2-羥苯基)-(E)-乙烯基]-5-羥苯基-β-D-葡萄吡喃糖苷。
背景技術：
由於人類生存環境的日益變化，由人類自身敏感性及環境汙染所造成的呼吸系統疾病的發病率不斷上升，其中咳嗽是呼吸系統疾病的常見症狀之一。目前臨床上所使用的鎮咳藥大多是化學藥品，及中藥的複方製劑。化學藥品按鎮咳作用機理可分為中樞性和外周性鎮咳藥兩類。中樞性鎮咳藥，大多是嗎啡類生物鹼及其衍生物，如可待因(甲基嗎啡)。這類藥物發現早、鎮咳效應也較好，但具有依賴性，因此目前臨床上應用較少。儘管在分析嗎啡類生物鹼構效關係的基礎上經過改構或合成開發出一些依賴性較小的中樞鎮咳藥如右美沙芬(右甲嗎啡)，但在使用上也需要對其副作用給予充分的注意。外周性鎮咳藥，如那可丁等，多數也是生物鹼類藥物，服用時會產生噁心、心悸、頭暈等不良反應。而一些中藥，如貝母、麻黃、甘草、紫蘇、杜鵑、秦皮等，被證實了具有良好的鎮咳作用，這些中藥多數是以複方製劑的形式應用於臨床，從這些中藥中開發出的單體鎮咳藥寥寥無幾，目前進入臨床應用的僅有麻黃鹼、巖白菜素等少數幾種。
桑白皮(Cortex Mori Albae)又名桑根白皮、桑皮、桑根皮、白桑皮，為桑科植物Morus alba L.的根皮。桑白皮味甘、辛，性寒，歸肺、脾經。桑白皮自古以來就在民間用於鎮咳、平喘、祛痰、消炎、利尿等病症的治療，在方劑中廣泛應用。

發明內容
本發明的目的是提供一種天然產物桑皮苷在製藥領域的新用途。具體地說，桑皮苷對多種引咳動物模型表現出顯著的鎮咳作用，對引喘動物模型表現出一定的平喘作用。表明該化合物可用作製備咳嗽和哮喘的預防和治療藥物。我們採用體內藥物代謝研究法對桑白皮的水提物大鼠灌胃後體內吸收成分進行了研究，發現多個二苯乙烯類成分(Natural Medicines 50(2)，103-108)，並通過進一步研究證明了這些成分主要來自於桑白皮中的桑皮苷(Mulberroside A)(Biol.Pharm.Bull.1996，19，1463-1467)。在此基礎上利用分離色譜手段製備足量桑皮苷進行相關藥效學實驗，首次發現了桑皮苷具有很強的鎮咳作用和一定的平喘作用，從而闡明了桑白皮發揮鎮咳平喘作用的藥效成分，為其臨床應用提供了科學依據。
所述的鎮咳平喘天然產物桑皮苷，其化學結構為3-[2-[4-(β-D-葡萄吡喃糖基-氧-2-羥苯基)-(E)-乙烯基]-5-羥苯基-β-D-葡萄吡喃糖苷，用該化合物作為藥效成分來製備止咳平喘的藥物製劑，可單獨或與適宜的賦形劑等結合，按照常規方法製成口服給藥、鼻腔給藥、肌肉和靜脈給藥劑型等。
所述的鎮咳平喘天然產物桑皮苷，它是從桑白皮、桑根皮、桑樹皮、桑枝以及藜蘆的地上部分或種子中提取出來的；提取和分離方法均為本專業中常見的方法。
所述的具有鎮咳平喘藥效天然產物桑皮苷，採用高效液相色譜法(紫外檢測器)測得桑皮苷的含量為98.6％。
所述的具有鎮咳平喘藥效的天然產物桑皮苷，桑皮苷對小鼠、豚鼠的多種實驗動物模型表現出顯著的鎮咳作用和一定的平喘作用。
本發明的優點是本發明發現了桑白皮發揮鎮咳平喘作用的藥效成分，為其臨床應用提供了科學依據。桑皮苷作為一個天然的鎮咳劑，具有無成癮性和毒副作用、服用量較小的特點。


圖1為桑皮苷的高效液相色譜分析圖譜(檢測波長為325nm)圖2為桑皮苷的三維高效液相色譜分析圖譜。
圖3為桑皮苷提取的紫外吸收光譜。
具體實施例方式實施例1小鼠氨水鎮咳試驗桑皮苷(MUL)以0.04g/kg，0.08g/kg，0.16g/kg ig給藥，4L鐘罩，恆壓噴入濃氨水(25％)8次，觀察咳嗽潛伏期和3min內的咳嗽次數。空白對照為1％羧甲基纖維素鈉，陽性藥為依刻(pentoxyverine)。實驗結果顯示(見表1)桑皮苷(MUL)0.08g/kg，0.16g/kg可延長咳嗽潛伏期，中劑量組(0.08g/kg)與空白組比較有顯著性差異，高劑量組(0.16mg/kg)與空白組比較有極顯著性差異。中劑量組(0.08g/kg)和高劑量組(0.16g/kg)可減少小鼠咳嗽次數，與空白組比較均有極顯著性差異。
表1 桑皮苷對氨水引咳小鼠的作用(x±s)


*p＜0.05，**p＜0.01 VS Control實施例2小鼠二氧化硫引咳法桑皮苷(MUL)以0.01g/kg，0.02g/kg，0.04g/kg ig給藥，給藥後1.5h後將小鼠放入注有5ml二氧化硫的250ml廣口瓶內，觀察咳嗽潛伏期及3min內的咳嗽次數。空白對照為1％羧甲基纖維素鈉，陽性藥為依刻(pentoxyverine)混懸液。實驗結果顯示(見表2)桑皮苷(MUL)高劑量組(0.04g/kg)，中劑量組(0.02g/kg)，低劑量組(0.01g/kg)均可減少小鼠3min內的咳嗽次數，低劑量組和中劑量組與空白組比較有顯著性差異，高劑量組與空白組比較有極顯著性差異。
表2 桑皮苷對二氧化硫引咳小鼠的作用(x±s)

*p＜0.05，**p＜0.01 VS Control實施例3豚鼠枸櫞酸引咳法桑皮苷(MUL)以0.02g/kg，0.10g/kg，0.20g/kg ig給藥，給藥後1.5h後放入實驗容器中，用喉頭噴霧器噴入40％的枸櫞酸溶液，記錄豚鼠咳嗽的潛伏期，及5min內的咳嗽次數。空白對照為1％羧甲基纖維素鈉，陽性藥為依刻(pentoxyverine)混懸液0.01g/kg。結果顯示(見表3)桑皮苷(MUL)高劑量組(0.20g/kg)，中劑量組(0.10g/kg)，均可延長廠豚鼠的咳嗽潛伏期，中劑量組與空白組比較有顯著性差異，高劑量組與空白組比較有極顯著性差異。
表3 桑皮苷對枸櫞酸引咳豚鼠的作用(n＝8，x±s)

*p＜0.05，**p＜0.01 VS Control實施例4
*p＜0.05，**p＜0.01 VS Control實施例4豚鼠磷酸組胺引喘試驗桑皮苷(MUL)以0.02g/kg，0.10g/kg，0.20g/kg ig給藥，空白對照給1％羧甲基纖維素鈉，陽性組給氨茶鹼(Aminophlline)混懸液(0.01g/kg)。給藥後1.5h，分別放入噴霧裝置內按預選時的同樣條件分別噴磷酸組胺，記錄噴霧開始至症狀出現的時間(以抽搐跌到)作為潛伏時間，潛伏期延長一倍為有效。觀察6min。結果以引喘潛伏期差值為指標與空白組進行統計學處理，組間t檢驗。試驗結果顯示(見表4)桑皮苷MUL高劑量組(0.04g/kg)，中劑量組(0.02g/kg)，低劑量組(0.01g/kg)隨著劑量的增加，有效率從37.5％增加到87.5％。低劑量組、中劑量組，高劑量組與空白對照組比較差異非常顯著。
表.4 桑皮苷對組胺引喘豚鼠的作用(x±s)

*p＜0.05，**p＜0.01***P＜0.001 VS Control實施例5取桑皮苷100g，加入澱粉細粉160g，用等量遞增法混勻，用80％的乙醇，製成顆粒，乾燥，整粒，混勻，加入化石粉4g，硬脂酸鎂1.6g，壓片即得(1000片)，每日兩次，每次兩片。
實施例6取桑皮苷200g，加入澱粉細粉200g，化石粉10g，硬脂酸鎂5g，製成顆粒，乾燥，裝入膠囊(1000粒)，每日兩次，每次一粒。
實施例7取桑皮苷100g，微晶纖維素250g，交聯聚乙烯吡咯烷酮70g，混勻，加入適量乙醇制粒，乾燥，整粒，在加入羧甲基澱粉鈉8g，硬脂酸鎂4g，混勻，壓片(1000片)，每日兩次，每次兩片。
權利要求
1.天然產物桑皮苷的新用途，其特徵在於化學結構為3-[2-[4-(β-D-葡萄吡喃糖基-氧-2-羥苯基)-(E)-乙烯基]-5-羥苯基-β-D-葡萄吡喃糖苷的化合物桑皮苷在製備治療咳嗽和哮喘藥物中的應用。
2.根據權利要求1所述的天然產物桑皮苷的新用途，其特徵在於所述的天然產物桑皮苷，是從含有該成分的植物、中藥材及中藥飲片中提取出來的。
3.根據權利要求1所述的天然產物桑皮苷的新用途，其特徵在於用該化合物作為藥效成分來製備止咳平喘的藥物製劑，可單獨或與製藥可接受的賦形劑結合，按照常規方法製成口服給藥、鼻腔給藥、肌肉和靜脈給藥劑型。
4.根據權利要求2所述的天然產物桑皮苷的新用途，其特徵在於桑皮苷是從桑白皮、桑根皮、桑樹皮、桑枝以及藜蘆地上部分或種子中提取出來的。
5.根據權利要求1所述的天然產物桑皮苷的新用途，其特徵在於所述桑皮苷的含量在98％以上。
全文摘要
本發明公開了化合物桑皮苷的新用途。使化學結構為3－[2－[4－(β－D－葡萄吡喃糖基－氧－2－羥苯基)－(E)－乙烯基]－5－羥苯基－β－D－葡萄吡喃糖苷的化合物桑皮苷可以在製備治療咳嗽和哮喘藥物中應用。所述的天然產物桑皮苷，是從含有該成分的植物、中藥材及中藥飲片中提取出來的。用該化合物作為藥效成分來製備止咳平喘的藥物製劑，可單獨或與製藥可接受的賦形劑結合，按照常規方法製成口服給藥、鼻腔給藥、肌肉和靜脈給藥劑型。所述桑皮苷的含量在98％以上。本發明發現了桑白皮發揮鎮咳平喘作用的藥效成分，為其臨床應用提供了科學依據，使桑皮苷可作為一個天然的鎮咳劑，具有無成癮性和毒副作用、服用量較小的特點。
文檔編號A61P11/14GK1679597SQ200510045760
公開日2005年10月12日 申請日期2005年1月25日 優先權日2005年1月25日
發明者邱峰 申請人:瀋陽藥科大學