花椒的提取物,含有它們的藥物和化妝品製劑的製作方法

2023-09-20 08:16:00

專利名稱：花椒的提取物,含有它們的藥物和化妝品製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種新的提取物，其可以通過使用二氧化碳對花椒的果皮進行提取而獲得。本發明還涉及含有上述提取物的藥物和化妝品製劑。該提取物具有抗炎和止痛活性，可用於治療瘙癢。
在中國，花椒的果皮作為調料被廣泛地用作調味品。進一步地，在中國和印度的草藥中，植物的這個部分被用作局部麻醉劑，並可用來治療痢疾。有報導稱，含有一系列單萜類化合物(例如1，8-傘花醇(cimol)，裡哪醇，4-萜品油，石竹烯，薴烯等)的油是一種強驅昆蟲劑。
最近，EP 568001公開了這種果實皮的抗病毒活性。
在US 5,137,912中公開了從花椒(其中simulans是bungeanum的異名)根部的樹皮中提取得到的白屈菜赤鹼具有預防血栓的活性。根據JP01294657，用有機溶劑對果皮進行提取得到了含有異丁醯胺的提取物，該提取物在應用於舌部30秒種後具有局部麻醉作用，並可持續20-80分鐘。
現人們已驚奇地發現，用處於臨界狀態的二氧化碳對花椒果皮進行提取得到的提取物具有顯著的止痛活性，而不象用溶劑得到的提取物那樣具有局部麻醉活性。在35-55℃，優選的是35-40℃的溫度下，在150-300bar，優選的是180-230bar壓力下的二氧化碳對細研磨或轉形成小丸的花椒的果皮進行提取，可以得到本發明產品。
生成的提取物即可在除去提取水後使用其本身，也可通過使之在不混溶的溶劑(例如脂肪醇和脂肪烴，優選的是正己烷或石油醚)之間分配進行進一步的純化。
當經皮應用於人類時，生成的提取物被證明具有顯著的止痛活性；因此它們在藥物和化妝品領域中具有應用價值。
在藥物領域中，它們在緩解糖尿病性微血管病的疼痛、痔疼痛、燒傷疼痛以及任何形式的局部疼痛方面具有作用。本發明提取物的進一步應用是治療瘙癢。
在化妝品領域中，根據本發明，提取物可用於脫毛霜、光浴後製劑、剃鬚液和霜以及所有需要局部止痛和抗瘙癢作用的皮膚治療。
採用大鼠坐骨神經-肌肉長趾伸肌(EDL)的實驗模型，通過電生理測量，可在體外評價本發明提取物的抗瘙癢活性。
通過心內過量使用潘索託(Penthotal)殺死成年Sprague-Dawley大鼠。解剖帶有長束坐骨神經的EDL肌肉並將其置於含有Ringer溶液用於電生理學研究的容器中，上述Ringer溶液每10分鐘替換一次。以不同濃度分散受試提取物(最好是加入了表面活性劑)，使之與神經纖維、神經肌肉結合部位以及肌肉進行接觸。為了進行電生理實驗，將填充有3M KCl的細胞內微電極置於肌肉細胞內，記錄電現象(小型終板電位、終板電位、肌肉細胞的膜電位)，其中包括自發的和由神經刺激器誘導的。為了此目的，使神經與刺激器相連接，任意地每秒刺激一次。通過與信號放大器連接的微電極檢測肌肉細胞的電現象，並通過數字示波器顯示出來。
在0.0005-0.002％這個濃度範圍內進行測試時，本發明提取物對神經肌肉突觸的傳導具有強的、暫短的活性作用，這可由小型終板電位的頻率增加以及自發終板電位的出現來證明。相反地，通過溶劑得到的提取物具有局部麻醉活性，並可以降低和抑制神經搏動的傳導。
在10名健康志願者身上，通過評價研究或皮膚熱敏感度實驗來評價受試提取物的止痛活性。
在用受試產品或相應的安慰劑處理30分鐘後，將一個進行性加熱的熱探針置於受試者的肩胛區。記錄受試者認為疼痛的溫度值。給予按照實施例VII方法製備得到的0.5ml乳劑，其中含有0.5％按照實施例I方法製備得到的花椒提取物。受試提取物的止痛活性結果列於下表中。
治療 T0 T30min安慰劑 45.7±1.0 45.3±0.4提取物 46.0±0.8 47.2±0.4本發明提取物可以配製成霜劑、洗液、泡沫劑、凝膠劑，用於皮膚和黏膜給藥，也可以配製成軟明膠膠囊、硬明膠膠囊、片劑或栓劑；優選將本發明提取物配製成用於皮膚給藥的霜劑或泡沫劑。或者是用於系統給藥軟明膠膠囊、可口嚼的片劑或栓劑。
對於系統給藥而言，製劑中提取物的劑量範圍為5-100mg/劑，對於局部製劑來說，製劑中提取物的劑量範圍為0.05-1％。
下列給出的實施例將進一步說明本發明，但並不限制它。
實施例I-花椒親脂性提取物的製備根據下述方法，在一個25L用於超臨界氣體的設備中，對10Kg花椒的果皮進行提取，上述設備配備有兩個分離器，作為分餾提取物的冷凝器。
在收穫後，將10Kg果皮在不高於60℃的溫度下進行機械乾燥，然後壓製成立方體，並在下列實驗條件下，用超臨界狀態的CO2對其進行提取。
-溫度提取器的溫度為35℃，初級分離器的溫度為30℃，次級分離器的溫度為20℃。
-壓力提取器的壓力為180bar，初級分離器的壓力為100bar，次級分離器的壓力為50Bar。
CO2的流速為10L/分鐘，持續45分鐘。提取物在次級分離器中進行濃縮，而大部分存在於植物基質中的水分在初級分離器中被濃縮。在真空且不高於40℃的溫度下，於次級分離器乾燥提取物，得到了1.5kg麵糊樣的提取物，其微帶黃色，有強烈的氣味，並含有約25％的異丁醯胺。在Hibar RT LiChrospher 100RP-18柱上進行HPLC分析，以下表中給出的洗脫條件進行洗脫(1mL/min)。進樣量為5μL，溶液濃度為2mg/mL。層析結果見圖。表
實施例II-花椒親脂性提取物的製備在收穫後，將10Kg果皮在不高於60℃的溫度下進行機械乾燥，然後壓製成立方體，並在下列實驗條件下，用超臨界狀態的CO2對其進行提取。
-溫度提取器的溫度為40℃，初級分離器的溫度為30℃，次級分離器的溫度為20℃。
-壓力提取器的壓力為205bar，初級分離器的壓力為100bar，次級分離器的壓力為50Bar。
CO2的流速為10L/分鐘，持續45分鐘。提取物在次級分離器中進行濃縮，而大部分存在於植物基質中的水分在初級分離器中被濃縮。在真空且不高於40℃的溫度下，於次級分離器乾燥提取物，得到了1.5kg麵糊樣的提取物，其微帶黃/綠色，並且與實施例1中的提取物具有相同的物理-化學性質，並含有約20％異丁醯胺。
實施例III-花椒親脂性提取物的製備在收穫後，將10Kg果皮在不高於60℃的溫度下進行機械乾燥，然後壓製成立方體，並在下列實驗條件下，用超臨界狀態的CO2對其進行提取提取器的溫度為40℃且壓力為230bar。提取所用CO2與被提取藥物的比例為27-45Kg/Kg藥物。提取物在50bar和20℃下於分離器中濃縮。在真空且不高於40℃的溫度下乾燥後，得到1.3kg麵糊樣的提取物，其微帶黃/綠色，並且與實施例1中的提取物具有相同的物理-化學性質。實施例IV-純化的花椒親脂性提取物的製備將實施例1中得到的0.5kg花椒果皮親脂性提取物溶於2.5L 95％的甲醇水溶液中，並用正己烷提取三次，每次0.5L。用甲醇對上述己烷相進行反洗滌，採用異丁醯胺作為指示劑，其應該保留在甲醇相中。除去非活性的己烷相，合併甲醇相，用0.6L水進行稀釋，再用0.6L正己烷進行反提取兩次。合併己烷相，用0.3％活性碳脫色，硫酸鈉乾燥，在真空且不高於40℃的溫度下將其濃縮成油狀物，得到0.22Kg油狀提取物，其具有蜜樣稠性，並含有約50％異丁醯胺。實施例V-花椒醇溶液100ml含有20％花椒的油醇溶液 0.50g環(二)甲基矽酮 20.00g醇 100.0ml實施例VI-花椒無醇溶液100ml含有20％花椒的油醇溶液 0.50gPPG-26 Buteth和PEG-40氫化蓖麻油5.00g甲基氯代異噻唑啉酮和甲基異噻唑啉酮 0.10g純水適量至100.0ml
生育酚 0.10gEDTA二鈉 0.10g水 適量至100.0g實施例VIII-花椒流質乳液100g含有20％花椒的油醇溶液 0.50gPEG-20硬脂酸甘油酯和硬脂酸甘油酯 10.00gC10-18甘油三酯10.00g甘油 5.00g玉米胚油 2.00g聚二甲基矽氧烷(Dimethicone)2.00gPEG-25 Laureth-25 2.00g鯨蠟醇 1.00g氫化羊毛脂 0.50g咪唑烷基尿素 0.30g鋰蒙脫石(e)羥乙基苯氧乙醇以及對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸乙酯和對羥基苯甲酸丙酯和對羥基苯甲酸丁酯 0.50g生育酚 0.10g水 適量至100.0g
權利要求
1.使用超臨界CO2對花椒果皮進行提取所獲得的花椒提取物。
2.權利要求1中所述的提取物，其是在35-55℃及150-300bar下，用二氧化碳進行提取而獲得。
3.權利要求1和2中所述的含有異丁醯胺20-50重量％的提取物。
4.含有作為活性成分的權利要求1-3中提取物及合適的賦形劑的藥物組合物。
5.含有作為活性成分的權利要求1-3中提取物及合適的賦形劑的化妝品組合物。
全文摘要
通過使用超臨界CO
文檔編號A61K8/00GK1308541SQ99808222
公開日2001年8月15日 申請日期1999年4月7日 優先權日1998年7月7日
發明者E·邦巴德裡, B·蓋貝塔 申請人:因迪納有限公司