可控降解外科縫合線及其製造方法

2023-09-20 20:57:40 1

專利名稱：可控降解外科縫合線及其製造方法
技術領域：
本發明屬於醫療器械領域，具體來說是涉及一種人體可以吸收的可控降解外科縫
合線及其製造方法。
背景技術：
外科縫合線是外科手術中最基本、最重要的材料之一，主要用於各種組織縫扎止 血，殘腔閉鎖及組織對合。外科縫合線主要分為非吸收縫合線和可吸收縫合線兩大類，可吸 收縫合線與非吸收縫合線相比，其主要優越性是①無抗原性(只在吸收時產生輕微的組 織反應)；②無致熱性；③傷口癒合完整；④無需拆線，減輕了病人痛苦，減少了誘發感染的 機會；因而可吸收縫合線是外科縫合線發展的趨勢。從製作原料來分，臨床應用的可吸收縫 合線主要有①天然材料；②化學合成材料；③天然材料與化學合成材料的複合物。其中， 由於天然材料製造的外科縫合線符合綠色環保的消費理念和回歸自然的社會潮流，更多地 受到國家政策的支持。 在天然材料外科縫合線中，膠原類縫合線(如申請03102533. 1,89108465. 7， 200910013608. 7所公開)、甲殼質類縫合線(如申請CN20031029976， 20030603所公開)、 殼聚糖類縫合線(如申請03129976. 8所公開)等較具有市場前景，但是尚未在臨床上大規 模應用，其主要缺陷在於膠原縫合線在體內降解快、吸收早，不利於傷口癒合和減輕疤痕 形成(辛銀花.醫療縫合線用生物降解纖維.紡織科技進展，3 :12-13,2005 ;範堯明.醫 用縫合線的研究進展.非織造技術及產業用紡織品.紡織導報，l :58-63,2006);現有甲 殼質、殼聚糖縫合線雖具有一定抗菌能力，但降解快，尤其是脫乙醯度較低的殼聚糖分子受 酶的降解作用更為顯著(張春雪，袁曉燕，盛京.生物醫用高分子纖維材料.高分子通報， 12 :34-38,2006)，因而張力強度不夠高，特別是打結強度差，導致縫合線的降解速度與傷口 癒合速度不相匹配適應(趙靜娜.醫用手術縫合線的研究應用現狀.國外絲綢.2 :26-29， 2008;尹豔，何小維，黃強，於淑娟.殼聚糖在可吸收手術縫合線中的應用.中國甜菜糖業， 4 :28-31,2006)。產生以上缺陷的主要原因在於，這些天然材料本身的機械強度就不高，當 通過手術縫合植入體內後，在體液浸泡和酶的作用下會發生降解，使縫合線的機械強度降 低，功能減弱或過早喪失。 綜上所述，已有膠原或殼聚糖類可吸收外科縫合線具有以下缺陷(l)降解吸收 速率與傷口癒合速率不同步，現有膠原或殼聚糖類可吸收外科縫合線的最大難題是降解吸 收速率與傷口癒合速率難以同步，致使縫合線的作用打了折扣，若降解吸收速率大大快於 傷口癒合速率，則會使縫合線作用減弱；若降解吸收速率大大慢於傷口癒合速率，則會造成 傷口癒合後縫合線仍殘留在人體內，會誘發組織炎症反應和疼痛；(2)張力強度及打結強 度相對不足，由於材料本身的原因，膠原或殼聚糖類縫合線的張力強度及打結強度相對不 高(趙靜娜.醫用手術縫合線的研究應用現狀.國外絲綢.2 :26-29,2008 ;尹豔，何小維， 黃強，於淑娟.殼聚糖在可吸收手術縫合線中的應用.中國甜菜糖業，4 :28-31,2006) ;(3) 殼聚糖類外科縫合線抗菌能力相對較差(尹豔，何小維，黃強，於淑娟.殼聚糖在可吸收手術縫合線中的應用.中國甜菜糖業，4 :28-31,2006 ;Cuero R. G. Antimicrobial action ofexogenous chitosan. EXS. 87 :315-333，1999)。

發明內容
本發明的目的是為了解決已有可吸收外科縫合線的上述缺陷，提出一種由新型材 料所製作的可控降解外科縫合線及其製造方法，其具有更好的抗菌性能，大大減少了誘發 傷口感染的機會，而且傷口癒合快，沒有明顯疤痕，在臨床應用中具有廣闊的前景。
實現上述目的本發明的技術方案為，可控降解外科縫合線最外面是羧甲基殼聚糖
層，中間是膠原層，最裡面是殼聚糖纖維芯，各層厚度比例為，殼聚糖纖維芯膠原層羧 甲基殼聚糖層=2 : x : (3-X)，其中KX〈3。 x值的大小與縫合線降解速率有關x值
越大，縫合線降解速率越快，適合於縫合的傷口癒合期越短；反之，X值越小，縫合線降解速
率越慢，適合於縫合的傷口癒合期越長。 本發明的技術方案還涉及上述可控降解外科縫合線製造方法，該方法包括以下步 驟(l)製備殼聚糖纖維芯和膠原；(2)殼聚糖纖維外面包一層膠原；(3)在殼聚糖纖維的 膠原包衣外面包一層羧甲基殼聚糖；(4)將(3)步製備的縫合線進行自動無芯磨床加工拋 光後與不同型號的縫合針連接製成外科縫合線成品。 上述步驟(2)和步驟(3)中分別採用了交聯劑連接殼聚糖纖維芯與中間的膠原 層，以及中間的膠原層與最外面的羧甲基殼聚糖層，這裡的交聯劑可以是濃度為0. 25%的 戊二醛。 上述製備殼聚糖纖維芯的方法是將殼聚糖(分子量為大於1. 0X 106，脫乙醯度 為90%以上)溶解於5 6%稀乙酸溶液中，添加2 3%尿素、0. 3%乙酸鋅作為助劑，制 備成含2 6%殼聚糖的紡絲原液，將過濾、真空脫氣後的紡絲原液，經直徑為0. 2 3mm噴 絲頭噴入3 8% NaOH溶液中使其凝固，再經2 5倍拉伸、洗滌，在張力狀態下於7(TC幹 燥lh，最終獲得具有足夠機械強度的殼聚糖纖維。 上述膠原製備的方法是取新鮮哺乳動物的腱，去除筋膜、脂肪，冷凍切片，用 0. 5%胰酶37t:消化36h，將消化的腱片用0. 5mol/L醋酸溶脹，混勻，加飽和NaCl沉析膠 原，透析沉析液，提純膠原。 上述膠原製備的方法也可以是取新鮮新鮮哺乳動物的皮，洗滌、去毛、脫脂，剪 成1 3cm的小塊，加適量胃蛋白酶和醋酸溶液，4t:放置3 5天，間歇攪拌，提取液過濾 後，加NaCl至最終濃度為10% ， 1500rpm離心分離得膠原沉澱，將其用0. 5mol/L醋酸溶解， pH7. 5的Tris HC1緩衝液和蒸餾水交替透析，直至檢測不出C1—為止，得純化膠原溶液。
上述在殼聚糖纖維外面包一層膠原的方法是在室溫條件下，配製飽和膠原溶液， 放入殼聚糖纖維浸泡3min後，晾乾，用濃度0. 25%的戊二醛交聯，蒸餾水洗滌，梯度乙醇、 丙酮脫水，乾燥後，可通過重複浸泡晾乾步驟增加膠原層厚度。 上述在殼聚糖纖維膠原包衣的外面包裹一層羧甲基殼聚糖的方法是在加熱條件 下，配製飽和羧甲基殼聚糖溶液，冷卻至室溫後，放入膠原包衣的殼聚糖纖維浸泡3min後， 晾乾，用濃度為0. 25%的戊二醛交聯，蒸餾水洗滌，梯度乙醇、丙酮脫水，乾燥後，可通過反 復浸泡晾乾增加羧甲基殼聚糖厚度。 本發明的技術方案具有的優點包括①降解速度可控，本發明的外科縫合線以殼聚糖纖維為芯，通過特殊的化學反應在殼聚糖纖維表面交聯上一層膠原層，再在膠原層外 面交聯上一層羧甲基殼聚糖層，羧甲基殼聚糖層、膠原層和殼聚糖芯在人體內不同酶作用 下降解，由於這三種成分空間位置不同，酶的先後作用順序也不同，羧甲基殼聚糖和殼聚糖 降解慢，膠原降解快，通過控制三者的質量比達到控制降解速度的目的，使縫合線的降解速 率與傷口癒合速率相一致；②張力強度高、柔韌性好、打結方便，現有甲殼質、殼聚糖縫合線 的張力強度相對不足，通過包衣技術的化學交聯作用會使縫合線的張力強度大大提高，使 縫合線更容易操作，同時克服了純膠原縫合線吸收期短和溼打結強度低的缺點。本發明的 外科縫合線斷裂強力> 500N，大結斷裂強力〉300N，符合中國藥典90版二部附錄109頁的 相關規定；③改善了生物相容性及抗感染性，本發明通過增加膠原層提高了殼聚糖纖維的 生物相容性，位於縫合線最外層的羧甲基殼聚糖較殼聚糖具有更好的抗菌消炎效果，可對 某些本該二期縫合的傷口進行一期縫合； 傷口癒合快、無明顯疤痕，殼聚糖和膠原都有促
進傷口癒合、減小疤痕的作用，癒合後創面與正常組織相似，無明顯疤痕；⑤良好的生物相 容性，本發明的動物實驗表明，本發明的縫合線具有良好的生物相容性(包括組織相容性、 血液相容性和免疫性)，無過敏、剌激、溶血和炎症反應，無其他不良反應。


圖1是本發明所述可控降解外科縫合線的剖面結構圖；圖中l-l、羧甲基殼聚糖 層；l-2、膠原層；l-3、殼聚糖纖維芯； 圖2是本發明所述可控降解外科縫合線各層厚度定義圖；圖中的1-1L是羧甲基殼 聚糖層厚度(3-X) ， l-2L是膠原層厚度(X) ， l-3L是殼聚糖纖維芯厚度(2)，也即1_3的半徑。 圖3是本發明所述手術縫合線的製造流程圖。
具體實施例方式
下面對本發明的技術方案進行具體描述，如圖所示，圖1是本發明所述可控降解 外科縫合線的剖面結構圖，圖中，可控降解外科縫合線的結構從內至外，依次為，殼聚糖纖
維芯l-3，膠原層l-2和羧甲基殼聚糖層i-i，各層厚度比例為，殼聚糖纖維芯膠原層羧 甲基殼聚糖層=2 : x : (3-X)，其中KX〈3。 x值的大小與縫合線降解速率有關x值
越大，縫合線降解速率越快，適合於縫合的傷口癒合期越短；反之，X值越小，縫合線降解速 率越慢，適合於縫合的傷口癒合期越長。譬如，對於軟組織裂傷或手術切口 ，通常要進行4 層縫合，即肌肉層(可使用X二 1的型號為3#的本發明的縫合線，癒合期為12-15天)； 筋膜層(可使用乂 = 0.5的型號為3#的本發明的縫合線，癒合期為14-17天)；皮下組織 層(可使用X二 1.5的型號為1#的本發明的縫合線，癒合期為10-13天)；皮膚層(可使 用X = 2的型號為1#的本發明的縫合線，癒合期為8-11天)。 圖2是本發明所述可控降解外科縫合線各層厚度定義圖，圖中的1-1L是羧甲基殼 聚糖層厚度(3-X) ， l-2L是膠原層厚度(X) ， l-3L是殼聚糖纖維芯厚度(2)，也即1_3的半徑。 圖3是本發明所述可控降解外科縫合線的製造流程圖，如圖所示在製造本發明的
可控降解外科縫合線時，首先以高純度的殼聚糖(相對分子質量為大於i.oxioe，脫乙醯度為90%以上)為原料，採用溼法紡絲法製備殼聚糖纖維，使用定製的不同孔徑的噴絲頭制 備不同孔徑的殼聚糖纖維，作為不同型號的縫合線製作原料，具體方法是，將殼聚糖溶解於 5 6%稀乙酸溶液中，添加2 3%尿素、0. 3%乙酸鋅作為助劑，製備成含2 6%殼聚糖 的紡絲原液，將過濾、真空脫氣後的紡絲原液，經直徑為0. 2 3mm噴絲頭噴入3 8% NaOH 溶液中使其凝固，再經2 5倍拉伸、洗滌，在張力狀態下於7(TC乾燥lh，最終獲得具有足 夠機械強度的殼聚糖纖維；完成殼聚糖纖維製備後進行膠原製備，具體製備方法是取新 鮮哺乳動物的腱，去除筋膜、脂肪，冷凍切片，用0.5%胰酶37t:消化36h，將消化的腱片用 0. 5mol/L醋酸溶脹，混勻，加飽和NaCl沉析膠原，透析沉析液，提純膠原；膠原製備的方法 也可以是取新鮮新鮮哺乳動物的皮，洗滌、去毛、脫脂，剪成1 3cm的小塊，加適量胃蛋 白酶和醋酸溶液，4t:放置3 5天，間歇攪拌，提取液過濾後，加NaCl至最終濃度為10%， 1500rpm離心分離得膠原沉澱，將其用0. 5mol/L醋酸溶解，pH 7. 5的Tris HCI緩衝液和 蒸餾水交替透析，直至檢測不出C1—為止，得純化膠原溶液。 在完成殼聚糖纖維芯和膠原製備後進行在殼聚糖纖維外面包一層膠原，具體方法 為在室溫條件下，配製飽和膠原溶液，放入殼聚糖纖維浸泡3min後，晾乾，用濃度0. 25% 的戊二醛交聯，蒸餾水洗滌，梯度乙醇、丙酮脫水，乾燥後，可通過重複浸泡晾乾步驟增加膠 原層厚度。 第三步進行在殼聚糖纖維膠原包衣的外面包裹一層羧甲基殼聚糖，具體方法為 在加熱條件下，配製飽和羧甲基殼聚糖溶液，冷卻至室溫後，放入膠原包衣的殼聚糖纖維浸 泡3min後，晾乾，用濃度為0. 25%的戊二醛交聯，蒸餾水洗滌，梯度乙醇、丙酮脫水，乾燥 後，可通過反覆浸泡晾乾增加羧甲基殼聚糖厚度。 最後，將上述製造的可控降解外科縫合線進行自動無芯磨床加工拋光後與不同型 號的縫合針連接製成可控降解外科縫合線成品。 上述技術方案僅體現了本發明技術方案的優選技術方案，本技術領域的技術人員 對其中某些部分所可能做出的一些變動均體現了本發明的原理，屬於本發明的保護範圍之 內。
權利要求
可控降解外科縫合線，其特徵在於該縫合線由三層組成，最外面是羧甲基殼聚糖層(1-1)，中間是膠原層(1-2)，最裡面是殼聚糖纖維芯(1-3)。
2. 根據權利要求1所述的可控降解外科縫合線，其特徵在於，殼聚糖纖維芯，膠原層和羧甲基殼聚糖層的厚度比例為2 : x : (3-x)，其中i <x<3， x值的大小與縫合線降解速率有關X值越大，縫合線降解速率越快，適合於縫合的傷口癒合期越短；反之，X值越小，縫合線降解速率越慢，適合於縫合的傷口癒合期越長。
3. 根據權利要求1所述的可控降解外科縫合線製造方法，其特徵在於，該方法包括以 下步驟(1) 製備殼聚糖纖維芯和膠原；(2) 殼聚糖纖維外面包一層膠原；(3) 在殼聚糖纖維的膠原包衣外面再包一層羧甲基殼聚糖；(4) 將(3)步製備的縫合線進行自動無芯磨床加工拋光後與不同型號的縫合針連接制 成外科縫合線成品。
4. 根據權利要求3的可控降解外科縫合線製造方法，其特徵在於，步驟(2)和步驟(3) 中分別採用了交聯劑連接殼聚糖纖維芯與膠原層，以及膠原層與羧甲基殼聚糖層。
5. 根據權利要求4的可控降解外科縫合線製造方法，其特徵在於，交聯劑可以是濃度 為O. 25%的戊二醛。
6. 根據權利要求3的可控降解外科縫合線製造方法，其特徵在於，製備殼聚糖纖維芯 的方法是將殼聚糖溶解於5 6%稀乙酸溶液中，添加2 3%尿素、0. 3%乙酸鋅作為助 劑，製備成含2 6%殼聚糖的紡絲原液，將過濾、真空脫氣後的紡絲原液，經直徑為0. 2 3mm噴絲頭噴入3 8% NaOH溶液中使其凝固，再經2 5倍拉伸、洗滌，在張力狀態下於 7(TC乾燥lh，最終獲得具有足夠機械強度的殼聚糖纖維。
7. 根據權利要求3的可控降解外科縫合線製造方法，其特徵在於，膠原製備的方法是 取新鮮哺乳動物的腱，去除筋膜、脂肪，冷凍切片，用0.5%胰酶37t:消化36h，將消化的腱 片用0. 5mol/L醋酸溶脹，混勻，加飽和NaCl沉析膠原，透析沉析液，提純膠原。
8. 根據權利要求3的可控降解外科縫合線製造方法，其特徵在於，膠原製備的方法也 可以是取新鮮新鮮哺乳動物的皮，洗滌、去毛、脫脂，剪成1 3cm的小塊，加適量胃蛋白 酶和醋酸溶液，4t:放置3 5天，間歇攪拌，提取液過濾後，加NaCl至最終濃度為10%， 1500rpm離心分離得膠原沉澱，將其用0. 5mol/L醋酸溶解，pH 7. 5的Tris HCI緩衝液和 蒸餾水交替透析，直至檢測不出C1—為止，得純化膠原溶液。
9. 根據權利要求3的可控降解外科縫合線製造方法，其特徵在於，在殼聚糖纖維外面 包一層膠原的方法是在室溫條件下，配製飽和膠原溶液，放入殼聚糖纖維浸泡3min後，晾 幹，用濃度0. 25%的戊二醛交聯，蒸餾水洗滌，梯度乙醇、丙酮脫水，乾燥後，可通過重複浸 泡晾乾步驟增加膠原層厚度。
10. 根據權利要求3的可控降解外科縫合線製造方法，其特徵在於，在殼聚糖纖維膠原 包衣的外面包裹一層羧甲基殼聚糖的方法是在加熱條件下，配製飽和羧甲基殼聚糖溶液， 冷卻至室溫後，放入膠原包衣的殼聚糖纖維浸泡3min後，晾乾，用濃度為0. 25%的戊二醛 交聯，蒸餾水洗滌，梯度乙醇、丙酮脫水，乾燥後，可通過反覆浸泡晾乾增加羧甲基殼聚糖厚 度。
全文摘要
本發明公開了可控降解外科縫合線及其製造方法，最裡面是殼聚糖纖維芯，中間是膠原層，最外面是羧甲基殼聚糖層。從裡到外，各層厚度比例為2∶X∶(3-X)，其中1＜X＜3。X值的大小與縫合線降解速率有關X值越大，縫合線降解速率越快，適合於縫合的傷口癒合期越短；反之，X值越小，縫合線降解速率越慢，適合於縫合的傷口癒合期越長。該外科縫合線的製造方法是(1)製備殼聚糖纖維芯和膠原；(2)殼聚糖纖維外面包一層膠原；(3)在殼聚糖纖維的膠原包衣外面再包一層羧甲基殼聚糖；(4)將(3)步製備的縫合線進行自動無芯磨床加工拋光後與不同型號的縫合針連接製成外科縫合線成品。本發明的技術方案，具有①降解速度可控；②張力強度高；③改善了生物相容性及抗感染性；④傷口癒合快，沒有明顯疤痕；⑤良好的生物相容性等眾多優點。
文檔編號A61L17/10GK101703794SQ200910223340
公開日2010年5月12日 申請日期2009年11月18日 優先權日2009年11月18日
發明者王佃亮, 王烈明 申請人:中國人民解放軍第二炮兵總醫院