用作治療愛滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶抑制劑的製作方法

2023-09-20 16:17:25 2

專利名稱：用作治療愛滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶抑制劑的製作方法
技術領域：
本發明是關於下述式Ⅰ化合物及其藥學上適用的鹽，它們可抑制由人免疫缺陷病毒(HIV)1型(HIV-1)或2型(HIV-2)編碼的蛋白酶。所述化合物可用於治療或預防HIV感染或者治療或預防產生的獲得性免疫缺陷症候群(AIDS)，即愛滋病。本發明化合物、它們的藥學上適用的鹽及本發明的藥用組合物可以單獨地應用，或者與其他的抗病毒劑、免疫調節劑、抗菌素或疫苗合併使用。本發明公開了治療或預防愛滋病的方法、治療或預防HIV感染的方法以及抑制HIV複製的方法。
一種稱為人免疫缺陷病毒(HIV)的逆轉錄病毒是名為獲得性免疫缺陷症候群的複雜疾病的致病因子，並且它是逆轉錄病毒慢病毒家族的一個成員。M.A.Gonda，F.Wong-Staal，R.C.Gallo，「Sequence Homology and Morphological Similarity of HTLV Ⅲ and Visna Virus，A Pathogenic Lentivirus」，Science，227，173，(1985);P.Sonigo，N.Alizon等，「Nucleotide Sequence of the Visna Lentivirus:Relationship to the AIDS Virus」，Cell，42，369，(1985)。複雜疾病愛滋病包括進行性的免疫系統的破壞和中樞及外周神經系統的變性。HIV病毒早先稱為或被認為是LAV、HTLV-Ⅲ或ARV。
逆轉錄病毒複製的一般特徵是，由病毒編碼的蛋白酶對前體聚蛋白進行翻譯後加工生成病毒裝配和作用所需要的成熟的病毒蛋白。打斷該過程看來可以阻止通常具有傳染性的病毒的產生。在從病人分離出的無傳染性的HIV株的克隆中也觀察到未加工的結構蛋白。該結果提示，抑制HIV蛋白酶能為愛滋病的治療或預防，和/或治療或預防HIV感染提供一種可行的方法。
HIV基因組編碼稱為gag和pol的結構蛋白前體，它們經加工提供蛋白酶、逆轉錄酶和核酸內切酶/剪接酶。這些蛋白酶進一步切割gag和gag-pol聚蛋白，得到病毒核成熟的結構蛋白。
人們盡了相當大的努力用結構蛋白前體控制HIV，結構蛋白前體經加工得到逆轉錄病毒蛋白酶、逆轉錄酶和核酸內切酶/剪接酶。例如，現今應用的治療藥AZT是病毒逆轉錄酶的抑制劑。H.Mitsuya，NS.Broder，「Inhibition of the In Vitro Infectivity in Cytopathic Effects of HTLV Ⅲ」，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，83，1911(1986)。
人們的研究工作還針對HIV蛋白酶抑制劑方面。例如歐洲專利申請346847公開了一些化合物，據說這些化合物可用作HIV蛋白酶抑制劑。
不幸的是許多已知化合物存在毒性問題、缺乏生物利用度或在體內半衰期短。因此，儘管已認識到治療作用與蛋白酶抑制劑有關，並且研究工作迄今還在進行，但是仍未找到可用的治療藥物。
因此，本發明的主要目的是提供可用於治療或預防HIV感染和/或治療或預防產生的獲得性免疫缺陷症候群(即愛滋病)的新的HIV蛋白酶抑制劑。
本發明涉及式Ⅰ化合物及其可藥用的鹽:
其中Z是氫、甲醯基、氨甲醯基、C2-C6烷醯基、C1-C4烷氧羰基、-C(O)CF3或-S(O)2-R，其中R是C1-C6烷基、氨基、三氟甲基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、雜環基、不飽和雜環基或C5-C7環烷基;
R1是芳基、C5-C7環烷基或-S-R1x，其中R1x是芳基或C5-C7環烷基;
R2是胺基酸側鏈、-(CH2)Y-X-R2a、氰基(C1-C4)烷基或-(CH2)Y-S(O)W-[1-N(R2c)-四唑-5-基]，其中Y是0、1、2或3，X是一個鍵、二價的(C2-C4)烯基、二價的(C2-C4)炔基、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-C(O)-NR2b-、-NR2b-C(O)-、-NR2b-、-C(O)-、-O-、-S(O)W-，
W是0、1或2，R2a是C1-C6烷基、芳基、不飽和雜環基、雜環基、芳基(C1-C4)烷基、不飽和的雜環基(C1-C4)烷基或雜環基(C1-C4)烷基，R2b是氫或C1-C4烷基，R2c是氫、C1-C6烷基、芳基、不飽和的雜環基、芳基(C1-C4)烷基或不飽和的雜環基(C1-C4)烷基;
Y是芳基或不飽和的雜環基;
R3是具有下式結構的基團:
1)-C(O)-NR4R4，
其中P是4或5;
l是3、4或5;
各個R4獨立地為氫、C1-C6烷基或羥基-(C1-C4)烷基;和R5和R6系獨立地選自氫、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C4烷氨基、羥基(C1-C4)烷基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基甲醯基、N-(C1-C4)烷基氨基甲醯基、芳基、雜環基或不飽和的雜環基;
條件是:當Z是氫、甲醯基、氨基甲醯基、C2-C6烷醯基或C1-C4烷氧羰基時，R2是胺基酸側鏈或-(CH2)Y-X-R2a，其中Y是0、1、2或3;X是一化學鍵、-C(O)-O-或-C(O)-NR2b，R2b是氫;和R2a是芳基、雜環基或不飽和雜環基;而且R1必須是芳基或C5-C7環烷基。
本文中敘述的所有溫度是指攝氏度(℃)。除了液體以體積單位表示外，本申請中應用的所有度量單位均以重量單位表示。
本文所應用的術語「C1-C6」烷基是指有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基。常用的C1-C6烷基實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、已基等。在術語「C1-C6」烷基的定義中包括術語「C1-C4」烷基。
「二價(C2-C4)鏈烯基」表示具有2至4個碳原子的直鏈或支鏈二價烯基鏈。常用的二價(C-C4)烯基實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
「二價(C2-C4)炔基」表示具有2至4個碳原子的直鏈或支鏈二價炔基鏈。常用的二價(C2-C4)炔基實例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。
「滷素」是指氯、氟、溴或碘。
「滷素(C1-C4)烷基」是指有1-4個碳原子並有1-3個滷原子與其連接的直鏈或支鏈烷基。常用的滷素(C1-C4)烷基實例包括氯甲基、2-溴甲基、1-氯異丙基、3-氟丙基、2，3-二溴丁基、3-氯異丁基、碘-叔丁基、三氟甲基等。
「羥基(C1-C4)烷基」是指有1-4個碳原子並有一羥基與其連接的直鏈或支鏈的烷基。常用的羥基(C1-C4)烷基實例包括羥甲基、2-羥基乙基、1-羥基異丙基、2-羥基丙基、2-羥基丁基、3-羥基異丁基、羥基叔丁基等。
「氰基(C1-C4)烷基」代表具有1至4個碳原子並與一個氰基相連的直鏈或支鏈烷基鏈。常用的氰基(C1-C4)烷基實例包括氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基異丙基、2-氰基丙基、2-氰基丁基、3-氰基異丁基、氰基叔丁基等。
「C1-C4烷硫基」是指有1-4個碳原子並有一硫原子與其連接的直鏈或支鏈的烷基。常用的C1-C4烷硫基包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、已硫基等。
「C1-C4烷硫基(C1-C4)烷基」是指含有1-4個碳原子並與C1-C4烷硫基相連的直鏈或支鏈烷基鏈。常用的C1-C4烷硫基(C1-C4)烷基實例包括甲硫基乙基、乙硫基丁基、丙硫基異丙基、異丙硫基甲基、丁硫基乙基等。
「C1-C4烷氨基」是指有1-4個碳原子並有一氨基與其連接的直鏈或支鏈的烷基。常用的C1-C4烷氨基包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、仲丁氨基等。
「二(C1-C4)烷氨基」是指有兩個烷基的直鏈或支鏈的二烷氨基，各個烷基獨立地有1-4個碳原子並與一公用氨基相連。常用的二(C1-C4)烷氨基實例包括二甲氨基、乙基甲基氨基、甲基異丙基氨基、叔丁基異丙基氨基、二叔丁基氨基等。
「C1-C6烷氧基」是指有1-6個碳原子並有一氧原子與其連接的直鏈或支鏈的烷基。常用的C1-C6烷氧基實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。在術語「C1-C6烷氧基」定義中包括術語「C1-C4烷氧基」。
「C2-C6鏈烷醯基」是指有1-5個碳原子並有一羰基與其連接的直鏈或支鏈的烷基。常用的C2-C6鏈烷醯基實例包括乙醯基、丙醯基、異丙醯基、丁醯基、叔丁醯基、戊醯基、已醯基、3-甲基戊醯基等。
「C1-C4烷氧基羰基」是指有1-4個碳原子並有一羰基與其連接的直鏈或支鏈的烷氧基。常用的C1-C4烷氧基羰基實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
「氨基甲醯基(C1-C4)烷基」是指有1-4個碳原子並有一氨基甲醯基與其相連的直鏈或支鏈的烷基。常用的氨基甲醯基(C1-C4)烷基實例包括氨基甲醯基甲基、氨基甲醯基乙基、氨基甲醯基丙基、氨基甲醯基異丙基、氨基甲醯基丁基和氨基甲醯基叔丁基等。
「N-(C1-C4)烷基氨基甲醯基」是指有1-4個碳原子並有氨基甲醯基的氮原子與其連接的直鏈或支鏈的烷基。常用的N-(C1-C4)烷基氨基甲醯基實例包括N-甲基氨基甲醯基、N-乙基氨基甲醯基、N-丙基氨基甲醯基、N-異丙基氨基甲醯基、N-丁基氨基甲醯基和N-叔丁基氨基甲醯基等。
C5-C7環烷基」是指含5-7個碳原子的飽和烴環結構，它可以是未被取代的，或者由1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代:滷素、滷素(C1-C4)烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基甲醯基、N-(C1-C4)烷基氨基甲醯基、氨基C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基或具有-(CH2)a-R7結構的基團，這裡a為1、2、3或4;R7為羥基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、氨基甲醯基、C1-C4烷氨基或二(C1-C4)烷氨基。常用的環烷基包括環戊基、環已基、環庚基、3-甲基環戊基、4-乙氧基環已基、5-羧基環庚基、6-氯環已基等。
術語「雜環」是指穩定的未被取代或取代的五至七元單環或七至十元雙環雜環，它們可以是飽和的，並且由碳原子和1-3個選自氮、氧或硫的雜原子組成，這裡雜原子氮和硫可以任意地被氧化，雜原子氮也可以任意地被季銨化，並且所述雜環還包括其中以上定義的任一雜環與苯環稠合的雙環基。所述雜環可以連接在任一能提供穩定結構的雜原子或碳原子上。所述雜環可以是未被取代的、或者由1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代:滷素、滷素(C1-C4)烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基甲醯基、N-(C1-C4)烷基氨基甲醯基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基或具有-(CH2)a-R7結構的基團，這裡a為1、2、3或4，R7為羥基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基氨基甲醯基、C1-C4烷氨基、 或二(C1-C4)烷氨基。
術語「不飽和的雜環」是指有1或多個雙鍵並且由碳原子和選自以下1至3個雜原子組成的穩定的未被取代或取代的五至七元單環或七至十元雙環雜環，雜原子系選自氮、氧或硫，並且其中雜原子氮和硫可以任意地被氧化，雜原子氮也可以任意地被季銨化，所述不飽和的雜環還包括其中以上定義的任一雜環與苯環稠合的雙環基。不飽和的雜環可以與能提供穩定結構的任一雜原子或碳原子相連。該不飽和的雜環是未被取代的，或由獨立地選自以下1、2或3個取代基取代:滷素、滷素(C1-C4)烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基甲醯基、N-(C1-C4)烷基氨基甲醯基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基或具有結構式-(CH2)a-R7的基團，這裡a為1、2、3或4，R7為羥基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、氨基甲醯基、C1-C4烷氨基或二(C1-C4)烷氨基。
上述雜環和不飽和的雜環的實例包括:哌啶基、哌嗪基、氮雜 基、吡咯基、4-哌啶基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、奎寧環基、異噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、噻二唑基、苯並吡喃基、苯並噻唑基、苯並吡咯基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻吩基、苯並噻吩基、硫雜嗎啉基、硫雜嗎啉基-亞碸、硫雜嗎啉基-碸、噁二唑基、三唑基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、3-甲基咪唑基、3-甲氧基吡啶基、4-氯喹啉基、4-氨基噻唑基、8-甲基喹啉基、6-氯喹喔啉基、3-乙基吡啶基、6-甲氧基苯並咪唑基、4-羥基呋喃基、4-甲基異喹啉基、6，8-二溴喹啉基、4，8-二甲基萘基、2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉基、N-甲基-喹啉-2-基、2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基、4-甲基哌嗪基等。
「不飽和的雜環(C1-C4)烷基」是指與不飽和的雜環基相連的有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基。常用的不飽和的雜環(C1-C4)烷基有吡咯基甲基、喹啉基甲基、1-吲哚基乙基、2-呋喃基乙基、3-噻吩-2-基丙基、1-咪唑基異丙基、4-噻唑基丁基等。
「芳基」是指由獨立地選自以下的1、2或3個取代基任意取代的苯基或萘基環，取代基系選自滷素、嗎啉代(C1-C4)烷氧基、吡啶基(C1-C4)烷氧基羰基、滷素(C1-C4)烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基甲醯基、N-(C1-C4)烷基氨基甲醯基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基或式-(CH2)a-R7結構的基團，這裡a為1、2、3或4，R7為羥基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、氨基甲醯基、C1-C4烷氨基或二(C1-C4)烷氨基。常用的芳基實例包括4-甲基苯基、3-乙基萘基、2，5-二甲基苯基、8-氯萘基、3-氨基萘基、4-羧基苯基等。
「芳基(C1-C4)烷基」是指有1-4個碳原子並有一芳基與其相連的直鏈或支鏈烷基。常用的芳基(C1-C4)烷基實例包括苯基甲基、2-苯基乙基、3-萘基丙基、1-萘基異丙基、4-苯基丁基等。
術語「胺基酸側鏈」是指與連有一個羧基和一個氨基的α-碳原子相連的不同的原子或基團。所述側鏈選自下列胺基酸:
丙氨酸-Ala精氨酸-Arg天冬醯胺-Asn天冬氨酸-Asp半胱氨酸-Cys
穀氨醯胺-Gln穀氨酸-Glu甘氨酸-Gly組氨酸-His異亮氨酸-Ile亮氨酸-Leu賴氨酸-Lys蛋氨酸-Met苯丙氨酸-Phe脯氨酸-Pro絲氨酸-Ser蘇氨酸-Thr色氨酸-Trp酪氨酸-Tyr纈氨酸-Val本文中所用的術語「氨基保護基」是指當化合物上的其他官能團進行反應時，通常用於屏蔽或保護氨基官能團的氨基取代基。所述氨基保護基的實例包括甲醯基、三苯甲基、苯二甲醯亞氨基、三氯乙醯基、氯乙醯基、溴乙醯基、碘乙醯基、或氨基甲酸乙酯類型的保護基團，如苄氧基羰基、4-苯基苄氧基羰基、2-甲基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、4-氟苄氧基羰基、4-氯苄氧基羰基、3-氯苄氧基羰基、2-氯苄氧基羰基、2，4-二氯苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、3-溴苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-氰基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、2-(4-聯苯基)異丙氧基羰基、1，1-二苯基乙-1-基氧羰基、1，1-二苯基丙-1-基氧羰基、2-苯基丙-2-基氧羰基、2-(對甲苯甲醯基)丙-2-基氧羰基、環戊烷基氧羰基、1-甲基環戊烷基氧羰基、環已烷基氧羰基、1-甲基環已烷基氧羰基、2-甲基環已烷基氧羰基、2-(4-甲苯甲醯基磺醯基)乙氧基羰基、2-(甲基磺醯基)乙氧基羰基、2-(三苯膦)乙氧基羰基、芴基甲氧基羰基(「FMOC」)、2-(三甲基矽烷基)乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-(三甲基矽烷基甲基)丙-1-烯基氧羰基、5-苯並異唑基甲氧基羰基、4-乙醯氧基苄氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-乙炔基-2-丙氧基羰基、環丙基甲氧基羰基、4-(癸氧基)苄氧基羰基、異冰片基氧羰基、1-哌啶基氧羰基等，或者為苯甲醯基甲基磺醯基、2-硝基苯基亞磺醯基、氧化二苯基膦以及類似的氨基保護基。應用的氨基保護基的種類並不嚴格，只要該衍生的氨基對中間體分子其他位置的反應條件是穩定的，並且在適當的時候能夠有選擇地脫去而不破壞分子的其餘部分(包括任何其他的氨基保護基)即可。優選的氨基保護基有叔丁氧基羰基(t-Boc)、烯丙氧基羰基和苄氧基羰基(CbZ)。適用於上述術語的其他基團的實例見J.W.Barton，「Protective Groups in Organic Chemistry」，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，Chapter 2，and T.W.Greene，「Protective Groups in Organic Synthesis」，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1981，Chapter 7。
本文中所用的術語「羧基保護基」是指當化合物上的其他官能團進行反應時，通常用於屏蔽或保護羧基官能團的羧基的取代基。所述羧基保護基的實例包括甲基、對硝基苄基、對甲基苄基、對甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、2，4，6-三甲基苄基、五甲基苄基、3，4-亞甲基-二氧苄基、二苯甲基、4，4′-二甲氧基二苯甲基、2，2′，4，4′-四甲氧基二苯甲基、叔丁基、叔戊基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、4，4′-二甲氧基三苯甲基、4，4′，4″-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基、三甲基矽烷基、叔丁基二甲基矽烷基、苯甲醯甲基、2，2，2-三氯乙基、β-(二(正丁基)甲基矽烷基)乙基、對甲苯磺醯基乙基、4-硝基苄基磺醯基乙基、烯丙基、肉桂基、1-(三甲基矽烷基甲基)丙-1-烯-3-基等。優選的羧基保護基是烯丙基、苄基和叔丁基。上述基團的其他實例可以在以下書中找到:E.Haslam，「Protective Groups in Organic Chemistry」，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，Chapter 5，and T.W.Greene，「Protective Groups in Organic Sythesis」，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1981，Chapter 5。
如下式中星號所示，本發明化合物可以有三個不對稱中心:
其中R1、R2、R3、Y和Z的定義同式Ⅰ中定義。
由於上述的不對稱中心，本發明化合物可以以非對映體混合物、外消旋體混合物和單個對映體形式存在。所有的不對稱形式、單個的對映體及它們的混合物均包括在本發明範圍內。
如以上所述，本發明包括式Ⅰ所定義化合物的可藥用的鹽。雖然本發明化合物通常為中性，但是本發明化合物具有充足的酸性基團、鹼性基團或兩性的官能團，因此它可以與許多無機鹼、無機和有機酸反應，形成可藥用的鹽。
本文中所用的術語「可藥用的鹽」是指上式化合物的鹽，該鹽對活的有機體實質上是無毒的。常用的可藥用的鹽的實例包括通過本發明化合物與無機或有機酸或者與無機鹼反應製得的鹽。該鹽稱作為酸加成鹽或鹼加成鹽。
形成酸加成鹽通常應用的酸包括無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等，有機酸，例如對甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸等。
上述的可用的鹽的實例有硫酸鹽，焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、已酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、已炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、羥基乙酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽等。優選的可藥用的酸加成鹽是與無機酸如鹽酸和氫溴酸形成的鹽，以及與有機酸如馬來酸和甲磺酸形成的鹽。
鹼加成鹽包括由無機鹼如氫氧化銨、或鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等得到的鹼加成鹽。因此用於製備本發明該類鹽的上述鹼包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈣、碳酸鈣等。尤其優選鉀和鈉鹽形式。
應該認識到，形成本發明任一鹽部分的具體相反離子不是關鍵性的，只要該鹽作為一個整體來說是藥學上適用的，以及作為一個整體來說只要該相反離子不將非所要求的性質提供給鹽。
本發明優選的化合物是下述的式Ⅰ化合物及其可藥用的鹽:
R1是苯基;
Y是苯基;和R3是-C(O)NH(叔丁基)。
在這些化合物中，有兩組更優選的化合物。第一組是式ⅠA化合物及其可藥用鹽:

其中Z是-S(O)2-R，其中R是芳基、芳基(C1-C4)烷基或C5-C7環烷基;和R2是-CH2CN、-CH(CH3)2或-CH2-C(O)NH2。
第二組包括式ⅠB化合物及其可藥用的鹽:
其中Z是-C(O)CF3、C2-C6烷醯基或-S(O)2-R，其中R是C1-C6烷基;
R2是-(CH2)Y-X-R2a，其中Y是1，X是-C(O)-O-、-C(O)-NR2b-或-S(O)W-，R2a是芳基、雜環基、芳基(C1-C4)烷基、雜環基(C1-C4)烷基或N(C1-C4)烷基四唑基;
前提是:
(1)當X是-C(O)-O-或-C(O)-NR2b-時，φ標示的不對稱中心是「R」;和(2)當X是-S(O)W-時，φ標示的不對稱中心是「S」。
更為優選的第二組化合物是下述化合物及其可藥用的鹽:
其中Z是乙醯基、-C(O)CF3或-S(O)2-CH3;和R2a是苯基、對氟苯基、苯甲基、萘基、萘甲基、吡啶基、喹啉基、喹啉甲基或N-甲基四唑基。
本發明最優選的化合物是下列化合物及其可藥用鹽:-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙醯基)氨基-7-萘-2-基磺醯基]庚基苯甲醯胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-7-萘-2-基磺醯基]庚基苯甲醯胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-7-萘-2-基磺醯基]庚基苯甲醯胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-7-苯基亞磺醯基]庚基苯甲醯胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-7-喹啉-2-基磺醯基]庚基苯甲醯胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙醯基)氨基-7-喹啉-2-基亞磺醯基]庚基苯甲醯胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙醯基)氨基-7-喹啉-2-磺醯基]庚基苯甲醯胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(萘-1-基乙磺醯基)氨基-7-氨甲醯基]庚基苯甲醯胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-7-對氟苯基亞磺醯基]庚基苯甲醯胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-7-N-(甲基)四唑基亞磺醯基]庚基苯甲醯胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(三氟甲基羰基)氨基-7-萘-2-基硫基]庚基苯甲醯胺;
提供下列化合物進一步解釋本發明範圍所包括的式Ⅰ化合物:-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯硫甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(丙醯基)氨基-7-喹啉-2-基磺醯基]庚基苯甲醯胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-萘-2-基硫基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙醯基)氨基-7-萘-2-基磺醯基]庚基苯甲醯胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-萘甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙醯基)氨基-8-萘-2-基磺醯基]辛基苯甲醯胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯硫基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-7-萘-2-基硫基]庚基苯甲醯胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-萘基硫基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-7-喹啉-2-基硫基]庚基苯甲醯胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯硫基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-7-苯基亞磺醯基]庚基苯甲醯胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-萘硫基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-8-苯基亞磺醯基]辛基苯甲醯胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(丁磺醯基)氨基-7-苯基亞磺醯基]庚基苯甲醯胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-7-苯並噻吩-2-基亞磺醯基]庚基苯甲醯胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯硫基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-8-喹啉-2-基磺醯基]辛基苯甲醯胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-7-苯並咪唑基亞磺醯基]庚基苯甲醯胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(丙磺醯基)氨基-7-吡啶-2-基亞磺醯基]庚基苯甲醯胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯硫基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙磺醯基)氨基-8-吡啶-3-基磺醯基]辛基苯甲醯胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(萘-1-基丙磺醯基)氨基-7-氨甲醯基]庚基苯甲醯胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯硫基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(萘-1-基甲磺醯基)氨基-8-氨甲醯基]辛基苯甲醯胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(喹啉-2-基甲磺醯基)氨基-7-氨甲醯基]庚基苯甲醯胺;-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(吡啶-2-基丙磺醯基)氨基-7-氨甲醯基]庚基苯甲醯胺;
及上述化合物的可藥用鹽。
本發明化合物及其前體可用本領域已知的方法製備。更具體地講，其中R3通過一個羰基鍵連(R3的定義中基團1至3)的式Ⅰ化合物可按下列反應式Ⅰ中所示方法製備。
其中R1、R2、R3、Y和Z的定義同式Ⅰ中定義;
Rb是氨基保護基;和
R3a是前面定義的R3的基團1、2或3。
依次進行上述的化學反應可以完成上述反應式Ⅰ的各步反應。在一個反應完成之後，如果需要，可通過本技術領域已知的方法將中間體化合物進行分離，例如可以將化合物結晶，然後過濾收集，或者可以通過萃取、蒸發或傾析除去反應溶劑。在進行下一步反應之前，如果需要，可以用一般的技術如結晶或在固體載體(如矽膠或氧化鋁)上進行色譜分離，將中間體化合物進一步純化。
在反應式Ⅰ.1中，反應一般進行活化，即按照本技術領域已知的方法和已知的條件，通過與亞硫醯氯、亞硫醯溴、三氯化磷、三溴化磷、五溴化磷或五氯化磷三氯氧磷反應，將適當取代的芳基、雜環或不飽和的雜環羧酸轉變為相應的醯基氯或醯基溴。合適的芳基、雜環或不飽和的雜環羧酸類化合物是市場上可以買得到的，或者可以用本技術領域已知的一般方法製得。
在反應式Ⅰ.2中，將反應式Ⅰ.1中製得的醯基氯或醯基溴於非極性的非質子傳遞溶劑或溶劑混合物中，在有酸消除劑或無酸清除存在下與氨或具有下式的伯胺或仲胺反應，得到相應的醯胺，
其中R4、R5、R6和p與上述式Ⅰ中的定義相同。反應通常在約-20℃～約25℃進行。該反應常用的溶劑包括醚類和氯代烴類，最好是乙醚、氯仿或二氯甲烷。該反應最好在酸消除劑如叔胺(三乙胺較好)存在下進行。
在反應式Ⅰ.3中，將反應Ⅰ.2中製備的醯胺與強鹼於加溶劑存在下進行反應，得到相應的陰離子，然後在反應Ⅰ.4中使其與Weinreb醯胺反應，得到酮。反應Ⅰ.3在非質子傳遞溶劑中於約-78℃～約0℃進行。反應Ⅰ.3中常用的鹼包括氨基化鋰和烷基鋰，最好是C1-C4烷基鋰和二(C1-C4)烷基氨基化鋰。反應Ⅰ.3中常用的加溶劑為四甲基(C1-C4)亞烷基二胺，最好為四甲基乙二胺。反應Ⅰ.4在非質子傳遞溶劑中於約-80℃～約-40℃進行。反應Ⅰ.3和Ⅰ.4常用的溶劑包括醚類，最好為四氫呋喃。在反應Ⅰ.4中，相對於Weinreb醯胺反應物，陰離子一般應用的量在約等摩爾比例至約過量3摩爾的範圍內，最好陰離子過量約2摩爾。
在反應式Ⅰ.5中，用合適的還原劑將反應Ⅰ.4中得到的酮還原為相應的醇。反應在質子溶劑中於約-25℃～約25℃進行。該反應常用的還原劑包括硼氫化鈉、硼氫化鋰、氫化二異丁基鋁和氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鈉鋁。較好的還原劑是硼氫化鈉。該反應常用的質子溶劑包括醇類，最好是乙醇。
反應Ⅰ.6是一般的氨基脫保護反應，可按本技術領域中已知的方法進行，得到相應的胺。
反應Ⅰ.7是通常用於合成肽的標準的偶合反應，它可以按下法進行:使反應6中製備的胺與式Z-NH-CH(R2)-COOH的化合物於非質子傳遞溶劑或溶劑混合物中反應。反應最好在偶合試劑存在下進行。該反應常用的非質子傳遞溶劑是四氫呋喃、二甲基甲醯胺或二氯甲烷，最好是二氯甲烷。反應在約-30℃至約35℃，優選在0至25℃進行。相對於反應物羧酸，通常應用等摩爾比例的反應物胺，而所用的偶合劑為等摩爾量至稍微過量。常用的偶合劑包括碳化二亞胺類，如二環已基碳化二亞胺(DCC)和N，N′-二乙基碳化二亞胺;咪唑類，如羰基二咪唑;以及試劑如雙(2-氧代-3-＊唑烷基)膦醯氯(BOP-Cl)或N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)。該反應優選的偶合劑是DCC。該反應還可以包括增進劑，優選的增進劑為羥基苯並三唑水合物(HOBT·H2O)。
其中R3是通過氮原子鍵連(R3定義中基團4至6)的式Ⅰ化合物可按反應式Ⅱ所示方法製備。
反應式Ⅱ
其中R1、R2、Y和Z的定義同上述式Ⅰ中定義;
Rb是氨基保護基;和R3b是上述定義的R3的基團4至6。
反應式Ⅱ可以按1-8反應順序完成。在一個反應完成之後，可通過本技術領域已知的方法將中間體化合物進行分離，例如可以將化合物結晶，然後過濾收集，或者可以通過萃取、蒸發或傾析除去反應溶劑。在進行下一步反應之前，如果需要，可以用常用技術如結晶或在固體載體(如矽膠或氧化鋁)上進行色譜分離，將中間體化合物進一步純化。
在反應Ⅱ.1中，可用本技術領域已知的氨基保護基，按一般的條件將合適取代的芳基、雜環或不飽和的雜環胺進行保護。反應2至6基本上按以上反應式Ⅰ.3至Ⅰ.7所述的方法進行，但在反應式Ⅱ中，需要進行另外的脫保護反應，即反應Ⅱ.7，以便脫去反應Ⅱ.1中引入的氨基保護基。這是一般的氨基脫保護反應，可用本技術領域中已知的方法進行。例如用強酸，最好是三氟乙酸，可以將反應式Ⅱ.1中舉例解釋的t-BOC基團脫去。
在反應Ⅱ.8中，舉例說明的中間體最好在酸清除劑(如叔胺，優選三乙胺)存在下，用適宜的醯滷、異氰酸酯或氯甲酸酯使其醯化。此反應在約-20℃至約25℃下進行。反應的常用溶劑包括醚類和滷代烴類，優選乙醚、氯仿或二氯甲烷。
另外，其中Z為C2-C6鏈烷醯基、C1-C4烷氧基羰基、氨基甲醯基或-S(O)2-R(其中R定義同式Ⅰ)的式Ⅰ化合物，可以按下法製備:首先使反應Ⅰ.6和Ⅱ.7製備的胺與具有下式的化合物反應，Rb-NH-CH(R2)-COOH其中R2和Rb的定義同前。然後，按照本技術領域已知的方法，由生成的化合物脫去氨基保護基，得到相應的胺。再用本技術領域已知的方法，使該胺醯化或磺醯化。例如，通過與合適的醯基滷、異氰酸酯或氯甲酸酯反應，可以將上述胺化合物醯化，反應最好在酸清除劑如叔胺，最好是三乙胺存在下進行。反應在約-20℃～約25℃進行。該反應常用的溶劑有醚類和氯代烴類，最好為乙醚、氯仿或二氯甲烷。通過與合適取代的磺醯化劑於非質子傳遞溶劑中，可以將上述胺化合物磺醯化。常用的磺化劑實例包括適宜取代的磺醯滷或磺酸酐。優選的磺化劑是R-SO2-Cl。反應一般在非質子溶劑(如四氫呋喃)中於-30℃至50℃下進行。相對於羧酸反應物，通常應用等摩爾比例的反應物胺，並且反應最好在等摩爾量的酸清除劑如三乙胺存在下進行。該反應優選的酸清除劑為N-甲基嗎啉(NMM)。
此外，其中R2為-(CH2)Y-X-R2a(這裡Y和R2a的定義同上，X為-C(O)-NR2b-)的式Ⅰ化合物可以按下法製備:首先將反應Ⅰ.6或Ⅱ.7製備的胺與下式化合物偶合:
其中Rb是氨基保護基;
Rz是羧基保護基;和Y的定義同式Ⅰ中定義。
然後脫去羧基保護基，並基本上按反應Ⅰ.7中所述的方法將得到的化合物與合適取代的反應物胺R2a-NH2反應，該反應優選的溶劑是四氫呋喃和二甲基甲醯胺的混合物。該反應優選的偶合劑是DCC。優選的增進劑是HOBT·H2O。然後按本技術領域已知的方法從得到的化合物脫去氨基保護基，得到相應的胺，再按上述的方法將其進行醯化或磺醯化。
在反應Ⅰ.4和Ⅱ.3中用作反應物的Weinreb醯胺可以按下法製備:使氨基受保護的胺基酸與N-甲氧基-N-甲基胺於增進劑、酸清除劑和偶合劑存在下，並且最好在增進劑催化劑存在下進行反應。反應在非質子傳遞溶劑或混合溶劑中，於約-25℃至25℃進行。該反應較好的增進劑是HOBT·H2O。較好的酸清除劑是叔烷基胺類，最好是三乙胺或N-甲基嗎啉。較好的偶合劑是乙基二甲氨基丙基碳化二亞胺鹽酸鹽。上述反應提供的Weinreb醯胺用於反應式Ⅰ.4和Ⅱ.3之前，最好將其進行分離。
其中R1是具有-S-R1X結構的基團的Weinreb醯胺基本上按Vederas et al.，J.Am.Chem，Soc.，107，7105-7109(1985)中描述的反應式進行製備。具體地講，該反應按下法進行:在非質子溶劑中於約-80℃至0℃下將氨基受保護的絲氨酸與三苯膦、偶氮二甲酸二甲酯或偶氮二甲酸二乙酯反應，生成相應的β-內酯化合物。完成這一反應所用的溶劑通常包括醚類，如四氫呋喃。然後將得到的內酯化合物與適宜取代的具有-S-R1結構的硫陰離子反應開環，得到下式的羧酸化合物:
其中Rb和R1的定義同前。
硫陰離子化合物最好由相應的硫醇與強鹼(如氫化鈉或氫化鉀)反應生成。該反應通常在非質子傳遞溶劑中，於約0℃至約40℃和惰性氣流(如氮氣)下進行。反應常用的溶劑包括醚類，最好是四氫呋喃。然後，將得到的羧酸與N-甲氧基-N-甲基胺在增進劑、酸消除劑和偶合劑存在下於非質子溶劑或溶劑混合物中，在約-25℃至25℃下反應。此反應優選的增進劑是HOBT·H2O。優選的酸清除劑是三烷基胺，最好是三乙胺或N-甲基嗎啉。優選的偶合劑是乙基二甲氨基丙基碳化二亞胺鹽酸鹽。此反應得到的Weinreb醯胺最好分離後用於反應Ⅰ.4和Ⅱ.3中。
在反應Ⅰ.7和Ⅱ.6中的所述的偶合反應中應用的羧酸反應物，如果買不到，可用本領域已知的方法製備。例如，具有立體化學「D」型的羧酸反應物基本上可按上面描述的Vederas反應方法進行製備。
熟悉本技術領域的專業人員在進行以上所述方法中懂得，引入化學保護基團到反應物中以防止第二種反應發生是必要的。反應物上存在的胺、烷基胺或羧基可以用一般的氨基或羧基保護基進行保護，這些氨基或羧基保護基應不會有害地影響分子中其餘基團的反應能力。優選的氨基保護基是t-BOC和Cbz。優選的羧基保護基是二苯基甲基、苄基和烯丙基。然後用本技術領域已知的方法將不同的保護基同時地或依次地脫去。
如以上所述，所有的不對稱形式、各個異構體以及它們的組合物均被認為是本發明的部分。所述異構體可以由它們各自的前體用上面所述方法製得，或者用拆分外消旋體製得，或者用分離非對映體的方法製得。拆分可以在拆分劑存在下通過層析，或通過重複結晶，或通過結合本技術領域已知的各種方法進行。有關拆分的進一步敘述見Jacques等，Enantiomers，Racemates and Resolutions，John Wiley Sons 1981。
合成本發明化合物中應用的起始物質是已知的，並且市場上買不到的起始物質可以用本技術領域通常應用的一般方法容易地進行合成。
本發明的藥學上適用的鹽通常按下法製備:使式Ⅰ化合物與等摩爾或過量摩爾的酸或鹼反應。通常將反應物於互溶劑中進行反應，對於酸加成鹽，互溶劑為例如乙醚或苯;對於鹼加成鹽，互溶劑為水或醇。鹽通常在約1小時～約10天內從溶液中析出，然後可以用過濾的方法或其他常用的方法進行分離。
下面的製備和實例進一步敘述本發明具體的情況。但是，應該明白，被包括在內的這些實例僅是為了敘述的目的，不應被認為是在任何方面限制本發明的範圍。
在下面的製備和實例中，術語熔點、核磁共振譜、電子撞擊質譜、場解吸質譜、快速原子轟擊質譜、紅外光譜、紫外光譜、元素分析、高效液相色譜和薄層層析的縮寫分別如下:m.p.;NMR;EIMS;MS(FD);MS(FAB)、IR、UV、Analysis、HPLC和TLC。此外，所列紅外光譜的最大吸收值僅是重要的部分，不是所有的最大吸收值。
有關核磁共振譜還應用以下的縮寫:S表示單峰，d表示二重峰，dd表示雙二重峰，t表示三重峰，q表示四重峰，m表示多重峰，dm表示雙多重峰，br.s、br.d、br.t和br.m分別表示寬單峰、寬雙峰、寬三重峰和寬多重峰。「J」表示偶合常數，以赫茲(Hz)表示。除非另有說明，否則NMR譜的數據是指所屬化合物的游離鹼。
NMR譜是在BruKer公司270 MHz 儀器上測得的，或是在General Electric公司QE-300型300MHz儀器上測得的。化學位移以δ值表示(以四甲基矽為內標，以百萬分之一為單位)。場解吸質譜是Varian-MAT 731質譜儀上用碳樹枝狀晶體發射體測定的。電子撞擊質譜是用Consolidated Electrodynamics公司的CEC 21-110儀測得的。快速原子轟擊質譜(FAB)是用VG ZAB-3質譜儀測得的。紅外光譜是用Perkin-Elmer 281紅外儀測得的。紫外光譜是用Cary 118紫外儀測得的。薄層層析是在E.Merck矽膠板上進行的。熔點未經校正。
製備1A.N-叔丁基-2-甲基苯甲醯胺在充氮下於25℃向冷卻的139.2g鄰甲苯甲醯氯的二氯甲烷(1200ml)溶液(0℃)中，慢慢加入180.0g(1.8mol)三乙胺，然後滴入含73.14g(1.0mol)叔丁胺的二氯甲烷(200ml)溶液，將反應混合物升溫至室溫，反應2.5小時。然後用1800ml水稀釋反應混合物，分離有機層和水層，依次用2N NaOH、1.0N HCl和鹽水洗有機層，用MgSO4乾燥，過濾，減壓蒸乾，得167.6g米色固體(m.p.77-78℃)，收率:97%。
1H NMR (CDCl3):δ1.41(s，9H)，2.41(s，3H)，5.54(br.s，1H)，7.13-7.30(m，4H).
IR (CHCl3):3430，3011，2971，2932，1661，1510，1484，1452，1393，1366，1304，1216，876cm-1.
MS (FD):m/e 191(M+)，191(100).
元素分析 C12H17NO:
計算值 C，75.35;H，8.76;N，7.32;
實測值 C，75.10;H，9.11;N，7.20.
B.(S)-N-叔丁基-2-(3-(N-苄氧羰基)氨基-2-氧代-4-苯丁基)苯甲醯胺向製備1A的產物中間體在200ml無水四氫呋喃中用注射器加入12.1ml(80.3mmol)N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(TMEDA)，得到的溶液冷卻至-78℃，然後用注射器滴入55.9ml仲丁基鋰，同時保持反應溫度低於-60℃，然後於-78℃攪拌1小時後加入含有5.00g(14.6mmol)(S)-N-甲氧基-N-甲基-2-(N-苄氧羰基)氨基-3-苯丙醯胺的50ml無水四氫呋喃溶液，同時保持反應溫度低於-65℃。將反應混合物升溫至-20℃，用20ml飽和氯化銨溶液處理，用200ml乙醚稀釋，分出有機層，用水、0.2N NaHSO4和鹽水依次洗，用Na2SO4乾燥，然後減壓至幹，得一無色油，用快速色譜法(25%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫)純化，得6.08g無色泡沫體，產率:88%。
D-289.26°(c 0.12，MeOH).
1H NMR (CDCl3)δ 1.38(s，9H)，2.99(dd，J＝15;6 Hz，1H)，3.24(dd，J＝15;6 Hz，1H)，3.89(d，J＝18 Hz，1H)，4.16(d，J＝18 Hz，1H)，4.72(dd，J＝15，6 Hz，1H)，5.00-5.09(m，2H)，5.56(d，J＝6 Hz，1H)，5.93(br.s，1H)，7.03-7.40(m，14H).
IR(CHCl3):3431，3027，3012，2973，1713，1658，1511，1454，1383，1366，1307，1231，1046 cm-1.
MS(FD):m/e 472(M+)，218(100).
元素分析 C29H32N2O4:
計算值 C，73.70;H，6.82;N，5.93;
實測值 C，73.41;H，6.98;N，5.83.
C.[2R-(2R＊，3S＊)-N-叔丁基-2-(3-(N-苄氧羰基)氨基-2-羥基-4-苯丁基)苯甲醯胺充氮下將2.78g(73.5mmol)硼氫化鈉加入6.96g(14.7mmol)製備1B的產物在200ml無水乙醇中的溶液中，當薄層色譜(TLC)表明反應基本完全時，用200ml乙酸乙酯稀釋反應混合物，並滴加20ml飽和氯化銨溶液處理，分出有機層，依次用1N HCl、飽和NaHCO3和鹽水洗，用Na2SO4乾燥，減壓蒸乾，得6.4g無色油，用快速色譜(2-10%二氯甲烷/乙酸乙酯梯度洗脫)純化，得5.12g標題化合物。產率74%。
D+10.38°(c 0.10，MeOH).
1H NMR (CDCl3):δ 1.40(s，9H)，2.79(dd，J＝12;3 Hz，1H)，2.90-2.98(m，2H)，3.04(44，J＝12，3 Hz，1H)，3.70-3.81(m，1H)，3.97(m，1H)，4.96-5.08(m，2H)，5.10(d，J＝9 Hz，1H)，5.88(d，J＝6 Hz，1H)，5.93(s，1H)，7.13-7.42(m，14H).
IR(CHCl3):3431，3028，3012，2971，1773，1643，1515，1454，1367，1229，1028 cm-1.
MS(FD):m/e 475(M+)，475(100).
元素分析 C29H34N2O4:
計算值 C，73.39;H，7.22;N，5.99;
實測值 C，73.12;H，7.48;N，5.62.
D.[2R-(2R＊，3S＊)-N-叔丁基-2-(3-氨基-2-羥基-4-苯丁基)苯甲醯胺製備含有41.0g(120mmol)製備1C產物、500mg 10%鈀/炭和150ml無水乙醇的混懸液，將該混懸液於Parr振搖裝置中於60psi氫氣壓力下振搖。然後濾去10%鈀/炭催化劑，濾液減壓至幹，得31.1g亮黃色泡沫體，不用純化，直接用於下步反應。產率:96%。
D+34.68°(c 1.0，MeOH).
1H NMR (CDCl3):δ 1.46(s，9H)，2.71(dd，J＝13.7;9.5 Hz，1H)，2.84(dd，J＝13.3;2.51 Hz，1H)，2.95-3.06(m，2H)，3.23-3.29(m，1H)，3.84-3.90(m，1H)，6.23(s，1H)，7.19-7.37(m，12H).
IR(CHCl3):3440，3382，3007，2970，2934，1643，1516，1454，1367，1213 cm-1.
MS (FD):m/e 341(M+)，341(100).
實施例1A.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(叔丁氧羰基)氨基-7-苄氧羰基]庚基苯甲醯胺在充氮下向含有1.0g(2.9mmol)製備1D產物、0.44g(3.2mmol)羥基苯並三唑水合物(HOBT·H2O)和0.95g(2.9mmol)(2R)-2-N(叔丁氧羰基)氨基-4-氧代-4-苄氧基丁酸的四氫呋喃/甲基甲醯胺(61;7ml)冷溶液(0℃)中加入0.64g(3.1mmol)二環已基碳化二亞胺(DCC)，在0℃反應約1小時，然後於室溫下過濾，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，過濾，減壓濃縮濾液，並依次用飽和NaHCO3液、水、5%檸檬酸和鹽水洗，過濾，減壓蒸乾得殘餘物，用快速色譜(2.5%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得1.9g白色固體，m.p.67-72℃，產率:87%。
元素分析 C37H47N3O7:
計算值 C，68.82;H，7.34;N，6.51;
實測值 C，69.16;H，7.50;N，6.56.
B.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-氨基-7-苄氧羰基]庚基苯甲醯胺充氮下向冷卻的1.6g(2.5mmol)實施例1A產物的5ml二氯甲烷溶液(0℃)中加入4ml三乙基甲矽烷，然後加入4ml三氟乙酸，於0℃反應30分鐘後升至室溫。當TLC表明反應基本完成後，減壓濃縮除去二氯甲烷，得2.4g期望化合物的粗品，不需純化，可直接使用。
C.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙醯基)氨基-7-苄氧羰基]庚基苯甲醯胺向1.35g(2.47mmol)實施例1B化合物的5ml二氯甲烷溶液中加入0.26ml(2.7mmol)乙酐，然後加入0.42μl(5.2mmol)吡啶。攪拌2小時，TLC表明反應基本完成後用冷卻的10N HCl液(0℃)洗反應混合物，分出有機層，用Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮，得1.5g白色固體，用快速色譜法(3-10%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得0.6g白色固體，產率:40%。
MS (FAB):計算值 588.3073實測值 588.3051.
按下面實施例6的方法，用70mg(0.090mmol)實施例1B化合物.21μl(0.10mmol)NMM和7.1μl(1.0mmol)乙醯氯，也可製得期望的標題化合物，得40mg白色固體。該固體用快速色譜法(4%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得10mg標題化合物，產率:19%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.45(s，9H)，1.90(s，3H)，2.33(dd，J＝6 Hz，1H)，2.74-3.10(m，5H)，3.75(m，1H)，4.26(m，1H)，4.68(m，1H)，5.08(s，2H)，6.10(s，1H)，6.70(d，J＝6 Hz，1H)，6.90(d，J＝8 Hz，1H)，7.10-7.40(m，14H).
13NMR (CDCl3):171.83，170.57，169.89，169.80，138.23，137.69，137.25，135.32，130.96，130.55，129.44，128.59，128.41，128.35，128.26，126.74，126.48，126.26，74.98，66.88，55.52，52.25，49.03，37.21，36.38，35.28，33.77，28.72，24.89，23.12.
MS (FAB): Calcd:588.3073;
Found:588.3051IR(CHCl3): 2976，1656，1516 cm-1.
UV(EtOH): 203 nm (E＝44，949).
元素分析 C33H41N3O7S:
計算值 C，63.54;H，6.62;N，6.74;
實測值 C，63.73;H，6.56;N，6.52.
D.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙醯基)氨基-7-羧基]庚基苯甲醯胺向實施例1C化合物的甲醇(10ml)溶液中加入100mg50%鈀/炭催化劑和0.5g甲酸銨。TLC表明反應基本完成後通過硅藻土過濾反應混合物，減壓濃縮濾液得一殘餘物，用100ml水/乙酸乙酯混合物(1∶1)稀釋，分出有機層，用Na2SO4乾燥，減壓濃縮，得100mg白色固體。用熱甲醇洗上述的硅藻土，得到的濾液減壓濃縮，用乙酸乙酯/水混合物稀釋，用飽和氯化銨液洗該混合物，分出有機層，用Na2SO4乾燥，減壓濃縮，得130mg期望的標題化合物。上述得到的水層合併，用10N HCl 酸化至pH 3，用15%異丙醇/氯仿提取標題化合物，提取液用Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮，得0.28g標題化合物，白色固體。總產量:0.51g(55%)。
實施例2[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙醯基)氨基-8-氧代-9-氮雜-10-吡啶-2-基]癸基苯甲醯胺向冷至0℃的含有0.10g(0.20mmol)實施例1D標題化合物、0.021ml(0.20mmol)2-(氨乙基)吡啶和0.030g(0.22mmol)HOBT·H2O的2.5ml四氫呋喃/二甲基甲醯胺(4∶1)溶液中加入0.043g(0.21mmol)DCC，在0℃反應約30分鐘，在室溫下過夜。TLC表明反應基本完成後，用15%異丙醇/氯仿稀釋反應混合物，依次用稀碳酸氫鈉水溶液、水、檸檬酸和鹽水洗，有機層用Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮，得0.16g固體，用快速色譜法(10%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得0.10g白色固體，產率:83%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.44(s，9H)，1.90(s，3H)，2.25(dd，J＝6，9 Hz，1H)，2.98-2.60(m，4H)，3.10(dd，J＝6，9 Hz，1H)，3.72(m，1H)，4.20(m，1H)，4.44(m，2H)，4.65(m，1H)，5.95(br.s，1H)，6.20(s，1H)，7.38-7.10(m，12H)，7.43(d，J＝8 Hz，1H)，7.62(t，J＝6 Hz，1H)，8.41(d，J＝5 Hz，1H).
IR(CHCl3): 3429，3010，1650，1601，1561，1454cm-1MS(FD):m/e 588(M+).
元素分析 C33H41N5O5:
計算值 C，67.44;H，7.03;N，11.92;
實測值 C，65.09;H，6.82;N，10.52.
實施例3[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙醯基)氨基-8-氧代-8-N(喹啉-3-基)氨基]辛基苯甲醯胺基本上按實施例2的方法，用0.13g(0.26mmol)實施例1D化合物、38mg(0.26mmol)3-氨基喹啉、39mg(0.29mmol)HOBT·H2O和56mg(0.27mmol)DCC製備了標題化合物，得0.24g殘餘物，用快速色譜法(10%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得30mg標題化合物。產率:19%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.43(s，9H)，1.98(s，3H)，2.58(m，1H)，2.70-3.12(m，5H)，3.76(m，1H)，4.30(m，1H)，4.90(m，1H)，6.19(s，1H)，7.00-7.70(m，15H)，7.99(d，J＝8 Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.95(s，1H)，9.85(br.s，1H).
MS(FD):m/e 623(M+).
元素分析 C36H41N5O5·0.5H2O:
計算值 C，68.33;H，6.69;N，11.07;
實測值 C，68.12;H，6.66;N，10.89.
實施例4[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙醯基)氨基-8-氧代-9-氮雜-10-苯基]癸基苯甲醯胺基本上按實施例2的方法，用50mg(0.10mmol)實施例1D化合物、11μl(0.10mmol)苄胺、13.5mg(0.10mmol)HOBT·H2O和21mg(0.10mmol)DCC，製得90mg白色固體的標題化合物，經快速色譜法(8%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得40mg標題化合物，產率:68%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.45(s，9H)，1.90(s，3H)，2.20(dd，J＝6，9 Hz，1H)，2.55(dd，J＝4，9 Hz，1H)，2.75-3.00(m，3H)，3.10(dd，J＝4，9 Hz，1H)，3.73(m，1H)，4.20(m，1H)，4.30(m，2H)，4.60(m，1H)，6.14(br.s，1H)，6.50(m，1H)，7.08-7.39(m，14H)，7.43(d，J＝9 Hz，1H).
IR (CHCl3):3010，1651，1516，1455 cm-1.
MS (FD):m/e 587(M+).
元素分析 C34H42N4O5:
計算值 C，69.60;H，7.21;N，9.55;
實測值 C，69.78;H，7.50;N，9.83.
實施例5[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(二甲氨基磺醯基)氨基-7-苄氧羰基]庚基苯甲醯胺充氮下向含有0.11g(0.20mmol)實施例1B標題化合物和56μl(0.40mmol)三乙胺的4ml二氯甲溶液中加入22μl(0.25mmol)二甲氨基磺醯氯，TLC表明反應基本完成後減壓蒸乾，得殘餘物，用高效液相色譜[含10%乙酸銨的乙腈/水(1∶1)溶液洗脫]純化，得50mg標題化合物，產率:38%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.47(s，9H)，2.52(dd，J＝6，12 Hz，1H)，2.67(s，6H)，2.75-3.00(m，4H)，3.09(dd，J＝5，9 Hz，1H)，3.78(m，1H)，3.98(m，1H)，4.36(m，2H)，5.06(s，2H)，5.52(d，J＝9 Hz，1H)，5.94(br.s，1H)，6.98(d，J＝10 Hz，1H)，7.10-7.41(m，14H).
IR(KBr):3292，1738，1635，1539，1455cm-1.
MS (FD):m/e 653(M+).
實施例6[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(丙醯基)氨基-7-苄氧羰基]庚基苯甲醯胺充氮下向含有0.15g(0.28mmol)實施例1B標題化合物和76μl(0.55mmol)三乙胺的4ml二氯甲烷溶液中加入24μl(0.28mmol)丙醯氯，TLC表明反應完成後將反應混合物注入50ml冷的1N.HCl溶液(0℃)中，分出有機層，用Na2SO4乾燥，過濾，減壓蒸乾，得0.17g白色固體，產率:定量。
MS(FD):m/e 602(M+).
元素分析 C35H43N3O6:
計算值 C，69.86;H，7.20;N，6.98;
實測值 C，70.12;H，7.27;N，7.23.
實施例7[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(丁醯基)氨基-7-苄氧羰基]庚基苯甲醯胺基本按實施例6的方法，用0.16g(0.29mmol)實施例1B標題化合物、80μl(0.58mmol)三乙胺和30μl(0.29mmol)丁醯氯，得到0.18g白色固體製得標題化合物。產率:定量。
MS(FD):m/e 616(M+).
元素分析 C36H45N3O6:
計算值 C，70.22;H，7.37;N，6.82;
實測值 C，70.12;H，7.37;N，6.89.
實施例8A.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-7-苄氧羰基]庚基苯甲醯胺基本按實施例6的方法，用0.75g(0.97mmol)實施例1B標題化合物、0.40ml(2.91mmol)三乙胺和75.1μl(0.970mmol)甲磺醯氯，得到0.60g米色固體，用快速色譜(20%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得0.33g標題化合物，白色固體。產率:54%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.45(s，9H)，2.42(dd，J＝6.12 Hz，1H)，2.76(s，3H)，2.63-3.10(m，5H)，3.80(m，1H)，4.13(m，1H)，4.38(m，1H)，5.05(s，2H)，5.80(d，J＝8 Hz，1H)，5.99(d，J＝6 Hz，1H)，6.10(s，1H)，7.06-7.41(m，15H).
MS (FD):m/e 623(M+).
IR (CHCl3): 3026，1660，1643，1602，1517cm-1.
UV (EtOH): 203nm(E＝44，949).
元素分析 C33H41N3O7S:
計算值 C，63.54;H，6.62;N，6.74;
實測值 C，63.73;H，6.56;N，6.52.
B.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-7-羧基]庚基苯甲醯胺基本上按實施例1D的方法，用0.13g(0.21mmol)實施例8A標題化合物、0.2g(3.2mmol)甲酸銨和50mg鈀/炭催化劑，得到0.10g白色固體，不純化，直接應用。產率:91%。
實施例9[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-8-氧代-8-N(喹啉-2-基)氨基]辛基苯甲醯胺基本上按實施例2的方法，用0.10g(0.19mmol)實施例8B標題化合物、27mg(0.19mmol)2-氨基喹啉、25mg(0.19mmol)HOBT·H2O和39mg(0.19mmol)DCC，得到一粗產物，經快速色譜(3%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得10mg標題化合物。產率:8%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.43(s，9H)，2.60(m，2H)，2.85(s，3H)，2.80-3.12(m，4H)，3.79(m，1H)，4.28(m，1H)，4.40(m，1H)，5.90(s，1H)，6.03(d，J＝6 Hz，1H)，6.22(br.s，1H)，7.10-7.30(m，11H)，7.42(t，J＝8 Hz，1H)，7.61(t，J＝8 Hz，1H)，7.75(m，2H)，8.02(d，J＝8 Hz，1H)，8.81(br.s，1H).
MS(FD):m/e 660(M+).
實施例10[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-8-氧代-8-N(苄基氨基]辛基苯甲醯胺基本上按實施例2的方法，用0.11g(0.21mmol)實施例8B標題化合物、22.5μl(0.206mmol)苄胺、0.028g(0.21mmol)HOBT·H2O和0.042g(0.21mmol)DCC，得到一粗產物，經快速色譜(4%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得70mg標題化合物，白色固體。產率:54%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.45(s，9H)，2.33(dd，J＝6.12 Hz，1H)，2.52(dd，J＝6.12 Hz，1H)，2.75(s，3H)，2.71-3.10(m，4H)，3.75(m，1H)，4.15(m，1H)，4.24(d，J＝6 Hz，2H)，4.28(m，1H)，5.92(br.s，1H)，6.06(s，1H)，6.26(d，J＝8 Hz，1H)，6.47(t，J＝6 Hz，1H)，7.10-7.41(m，15H).
MS (FD):m/e 623(M+).
IR (CHCl3): 3011，1671，1665，1517，1454 cm-1.
UV (EtOH): 204nm(E＝46，099).
元素分析 C33H42N4O6S:
計算值 C，63.64;H，6.80;N，9.00;
實測值 C，63.86;H，6.91;N，8.77.
實施例11[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-8-氧代-9-氮雜-10-喹啉-2-基]癸基苯甲醯胺基本上按實施例2的方法，用0.25g(0.47mmol)實施例8B標題化合物、200mg(1.26mmol)2-(氨甲基)喹啉、0.063g(0.47mmol)HOBT·H2O和0.096mg(0.47mmol)DCC，得到一粗產物，經快速色譜(2.5-10%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化，得0.17g標題化合物，白色固體。收率:53%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.42(s，9H)，2.50(dd，J＝6，12 Hz，1H)，2.70-2.98(m，4H)，2.77(s，3H)，3.10(dd，J＝4，9 Hz，1H)，3.78(m，1H)，4.30(m，2H)，4.58(m，2H)，5.93(d，J＝6 Hz，1H)，6.18(br.s，1H)，6.40(d，J＝9 Hz，1H)，7.10-7.32(m，9H)，7.48(m，3H)，7.67(t，J＝5 Hz，1H)，7.73(d，J＝8 Hz，1H)，8.00(m，2H).
MS (FD):m/e 674(M+).
元素分析 C36H43N5O6S:
計算值 C，64.17;H，6.43;N，10.39;
實測值 C，64.01;H，6.43;N，10.14.
實施例12[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(氨甲醯基)氨基-7-苄氧羰基]庚基苯甲醯胺將19μl(0.15mmol)異氰酸三甲基甲矽烷基酯加入55mg(0.10mmol)實施例1B化合物的2ml四氫呋喃溶液中，室溫下反應30分鐘後，再加入35μl(0.28mmol)異氰酸三甲基甲矽烷基酯，該反應混合物反應過夜。TLC表明反應完成後減壓濃縮得一殘餘物，將其溶於乙酸乙酯中，依次用稀碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗，分出有機層，用Na2SO4乾燥，過濾，減壓蒸乾，得40mg標題化合物，產率:68%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.43(s，9H)，2.43(dd，J＝6，12 Hz，1H)，2.70-3.03(m，5H)，3.75(m，1H)，4.21(m，1H)，4.55(m，1H)，4.76(s，2H)，5.01(s，2H)，5.93(br.s，1H)，6.12(d，J＝8 Hz，1H)，6.18(s，1H)，7.05(d，J＝8 Hz，1H)，7.10-7.39(m，14H).
MS (FD):m/e 589(M+).
元素分析 C33H40N4O6:
計算值 C，67.33;H，6.85;N，9.52;
實測值 C，67.38;H，6.89;N，9.31.
實施例13A.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(叔丁氧羰基)氨基-7-苄氧基]庚基苯甲醯胺基本上按實施例1A的方法製備標題化合物，用0.42g(1.23mmol)製備1D化合物、0.36g(1.23mmol)(R)-2-N(叔丁氧羰基)-3-苄氧基丙酸、0.17g(1.23mmol)HOBT·H2O和0.25g(1.23mmol)DCC，製得0.64g白色固體，用快速色譜(2.5%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得0.52g白色固體。收率:68%。
B.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-氨基-7-苄氧基]庚基苯甲醯胺將2ml三氟乙酸加入0.52g(0.84mmol)實施例13A產物的3ml二氯甲烷冷溶液(0℃)中，於0℃反應約20分鐘，然後於室溫反應1小時，TLC表明反應完成後，減壓濃縮反應縮合物得殘餘物，將其溶於乙酸乙酯中，先後用5%NH4OH和鹽水洗，Na2SO4乾燥，過濾，減壓蒸乾，得0.41g粗品，用快速色譜(4-6%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化，得0.28g白色固體，產率:64%。
MS (FD):m/e 518(M+).
元素分析 C31H39N3O4:
計算值 C，71.93;H，7.59;N，8.12;
實測值 C，72.18;H，7.46;N，8.05.
C.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙醯基)氨基-7-苄氧基]庚基苯甲醯胺基本按實施例6的方法製得標題化合物，用95mg(0.18mmol)實施例13B化合物、51μl(0.37mmol)三乙胺和13μl(0.18mmol)乙醯氯，製得100mg期望的標題化合物。產率:定量。
1H NMR (CDCl3):δ 1.47(s，9H)，1.94(s，3H)，2.70-3.05(m，4H)，3.28(m，1H)，3.70(m，2H)，4.23-4.50(m，4H)，6.04(br.s，1H)，6.34(d，J＝7 Hz，1H)，6.82(d，J＝9 Hz，1H)，7.15-7.40(m，14H).
MS (FD):m/e 560(M+).
IR (KBr):3283，1640，1549，1453cm-1.
UV (EtOH):203nm(44，370).
元素分析 C33H41N3O5:
計算值 C，70.81;H，7.38;N，7.51;
實測值 C，71.09;H，7.48;N，7.25.
實施例14[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-7-苄氧基]庚基苯甲醯胺基本按實施例6的方法製備了標題化合物。用0.15g(0.29mmol)實施例13B化合物、80μl(0.58mmol)三乙胺和22μl(0.29mmol)甲磺醯氯，製得0.15g粗產物，用快速色譜法(2-10%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化，得80mg白色固體。產率:47%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.45(s，9H)，2.78(s，3H)，2.77-3.07(m，4H)，3.40(m，1H)，3.64(m，1H)，3.78(m，1H)，3.94(m，1H)，4.35(m，1H)，4.40(q，J＝8 Hz，2H)，5.35(d，J＝7 Hz，1H)，5.98(br.s，1H)，7.10-7.40(m，15H).
MS(FD):m/e 596(M+).
IR (KBr):3365，1635，1540，1454cm-1.
元素分析 C32H41N3O6S·0.5H2O:
計算值 C，63.55;H，7.00;N，6.95;
實測值 C，63.74;H，6.91;N，6.94.
實施例15A.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(叔丁氧羰基)氨基-7-萘-2-基硫基]庚基苯甲醯胺基本按實施例1A方法製備了標題化合物。用0.37g(0.11mmol)製備1D化合物、0.38g(0.11mmol)(2S)-2-N(叔丁氧羰基)氨基-3-(萘-2-基硫基)丙酸、0.15g(0.11mmol)HOBT·H2O和0.22g(0.11mmol)DCC，製得0.67g白色固體，用快速色譜法(2.5%甲醇/二氯甲烷洗脫)分離，得0.48g白色固體，不需再純化可用於下步反應。產率:66%(約含10%不純物)。
MS (FD):m/e 669(M+).
元素分析 C39H47N3O5S:
計算值 C，69.93;H，7.07;N，6.27;
實測值 C，70.21;H，7.05;N，6.36.
B.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-氨基-7-萘-2-基硫基]庚基苯甲醯胺基本按實施例13B的方法製得備標題化合物。用0.48g(0.72mmol)實施例15A化合物和3ml三氟乙酸製得0.39g白色固體，用快速色譜法(3.5%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得0.29g白色固體。產率:71%。
MS (FD):m/e 569(M+).
實施例16A.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯基甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙醯基)氨基-7-萘-2-基硫基]庚基苯甲醯胺基本按實施例6的方法製備了標題化合物。用0.14g(0.25mmol)實施例15B化合物、68μl(0.49mmol)三乙胺和18μl(0.25mmol)乙醯氯，製得150mg白色固體。產率:定量。
1H NMR (CDCl3):δ 1.43(s，9H)，1.80(s，3H)，2.70-3.20(m，6H)，3.77(m，1H)，4.32(m，1H)，4.55(m，1H)，6.08(br.s，1H)，6.45(d，J＝8 Hz，1H)，6.90(d，J＝9 Hz，1H)，7.11-7.45(m，12H)，7.70-7.80(m，4H).
MS (FD):m/e 611(M+).
IR (KBr):3276，1642，1547，1453 cm-1.
元素分析 C36H41N3O4S:
計算值 C，70.68;H，6.76;N，6.87;
實測值 C，70.73;H，6.93;N，6.84.
B.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙醯基)氨基-7-萘-2-基磺硫基]庚基苯甲醯胺將0.10g(0.49mmol)oxoneO的2ml水溶液慢慢加入0.10g(0.16mmol)實施例16A化合物的3ml乙醇冷溶液(0℃)中，產生白色沉澱。在室溫下反應2小時，用氯仿/水混合物稀釋，分出有機層，用鹽水洗，Na2SO4乾燥，過濾，減壓至幹，得80mg白色固體，用快速色譜法(4-6%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化，得50mg標題化合物。產率:50%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.42(s，9H)，1.80(s，3H)，2.76-3.08(m，4H)，3.18(m，1H)，3.40(m，1H)，3.79(m，1H)，4.22(m，1H)，4.81(m，1H)，6.13(br.s，1H)，6.48(d，J＝8 Hz，1H)，6.96-7.70(m，10H)，7.79(d，J＝7 Hz，1H)，7.91(d，J＝8 Hz，1H)，8.00(d，J＝9 Hz，2H)，8.45(s，1H).
MS (FD):m/e 644(M+).
元素分析 C36H41N3O6S·1.7H2O:
計算值 C，64.11;H，6.64;N，6.23;
實測值 C，64.04;H，6.32;N，6.15.
實施例17A.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-7-萘-2-基硫基]庚基苯甲醯胺基本按實施例6的方法，用0.14g(0.25mmol)實施例15B的化合物、68μl(0.49mmol)三乙胺和21μl(0.27mmol)甲磺醯氯，製得0.14g粗產物，用快速色譜法(2-5%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化，得90mg標題化合物。產率:56%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.43(s，9H)，2.72-3.10(m，6H)，2.75(s，3H)，3.80(m，1H)，3.91(q，J＝7 Hz，1H)，4.39(m，1H)，5.63(d，J＝8 Hz，1H)，5.96(br.s，1H)，6.96(d，J＝9 Hz，1H)，7.10-7.50(m，12H)，7.78(m，4H).
MS (FD):m/e 647(M+).
IR (KBr):3272，1635，1522，1454 cm-1.
元素分析 C35H41N3O5S2:
計算值 C，64.89;H，6.38;N，6.49;
實測值 C，64.60;H，6.36;N，6.38.
B.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-7-萘-2-基磺醯基]庚基苯甲醯胺基本上按實施例16B的方法，用80mg(0.12mmol)實施例17A的化合物和78mg(0.37mmol)oxoneO，製得80mg粗產物，用快速色譜法(2-3%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化，得50mg標題化合物。產率:60%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.46(s，9H)，2.70-3.33(m，6H)，2.92(s，3H)，3.81(m，1H)，4.37(m，1H)，4.53(m，1H)，5.73(d，J＝8 Hz，1H)，6.04(br.s，1H)，6.92-7.40(m，10H)，7.68(m，2H)，7.83(d，J＝7 Hz，1H)，7.93(d，J＝8 Hz，1H)，8.00(d，J＝8 Hz，12H)，8.50(s，1H).
MS (FD):m/e 680(M+).
IR (CHCl3):3349，1635，1540，1454 cm-1.
UV (EtOH):203nm(E＝47，561);230nm(E＝75，450).
元素分析 C35H41N3O7S2:
計算值 C，61.83;H，6.08;N，6.18;
實測值 C，62.05;H，6.11;N，6.14.
實施例18A.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙醯基)氨基-7-苄硫基]庚基苯甲醯胺基本上按實施例1A的方法製備標題化合物。用0.27g(0.79mmol)製備1D化合物、0.20g(0.79mmol)(2S)-2-N(乙醯基)氨基-3-苄硫基丙酸、0.11g(0.79mmol)HOBT·H2O和0.16g(0.79mmol)DCC，製得0.36g粗產物，用快速色譜法(2.5-5%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化，得0.18g白色固體。產率:40%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.45(s，9H)，1.87(s，3H)，2.38(dd，J＝6，12 Hz，1H)，2.50(dd，J＝6，9 Hz，1H)，2.70-3.10(m，4H)，3.61(d，J＝2 Hz，2H)，3.77(m，1H)，4.28(m，1H)，4.45(m，1H)，5.90(d，J＝6 Hz，1H)，6.25(br.s，1H)，6.48(d，J＝8 Hz，1H)，6.94(d，J＝9 Hz，1H)，7.10-7.38(m，14H).
MS (FD):m/e 575(M+).
IR (CHCl3):3427，3010，1654，1515，1496，1454 cm-1.
元素分析 C33H41N3O4S:
計算值 C，68.84;H，7.18;N，7.30;
實測值 C，69.12;H，7.29;N，7.38.
B.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙醯基)氨基-7-苄基磺醯基]庚基苯甲醯胺基本按實施例16B的方法製備標題化合物，用49.0mg(0.0850mmol)實施例18A化合物和53.6mg(0.255mmol)oxoneO，製得50mg白色固體。產率:96%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.46(s，9H)，1.99(s，3H)，2.70-3.13(m，5H)，3.34(dd，J＝4 Hz，10H)，3.75(m，1H)，4.32(m，1H)，4.38(q，J＝10 Hz，2H)，4.80(m，1H)，5.95(s，1H)，6.01(d，J＝6 Hz，1H)，6.74(d，J＝7 Hz，1H)，7.06(d，J＝10 Hz，1H)，7.15-7.45(m，14H).
MS (FD):m/e 608(M+).
元素分析 C35H41N3O7S2·1.5H2O:
計算值 C，62.44;H，6.99;N，6.62;
實測值 C，62.34;H，6.61;N，6.53.
實施例19A.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(丁氧羰基)氨基-7-苄硫基]庚基苯甲醯胺基本上按實施例1A的方法製得了標題化合物。用0.55g(1.61mmol)製備1D化合物、0.50g(1.61mmol)(2S)-2-N(叔丁氧羰基)氨基-3-苄硫基丙酸、0.22g(1.61mmol)HOBT·H2O和0.33g(1.61mmol)DCC，製備了1.0g白色固體，用快速色譜(2%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得0.74g白色固體。
產率:73%。
MS(FD):m/e 634(M+).
B.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-氨基-7-苄硫基]庚基苯甲醯胺基本按實施例13B的方法，用0.72g(1.14mmol)實施例19A化合物和3ml三氟乙酸，得0.55g粗產物，經快速色譜(4-6%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化，得0.47g期望的標題化合物。產率:77%。
MS (FD):m/e 534(M+).
元素分析 C31H39N3O3S:
計算值 C，69.76;H，7.36;N，7.87;
實測值 C，70.03;H，7.32;N，7.63.
C.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-7-苄硫基]庚基苯甲醯胺基本上按實施例6的方法，用0.44g(0.82mmol)實施例19B的化合物和77μl(0.99mmol)甲磺醯氯製得0.50g白色固體，經快速色譜(2.5%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得到0.47g白色固體的標題化合物。產率:94%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.50(s，9H)，2.43(dd，J=6.2，10 Hz，1H)，2.65(dd，J＝6.4，10 Hz，1H)，2.81(s，3H)，2.80-3.10(m，4H)，3.70(s，2H)，3.82(m，2H)，4.40(m，1H)，5.28(d，J＝7.7 Hz，1H)，5.95(s，1H)，6.78(d，J＝9.4 Hz，1H)，7.17-7.42(m，14H).
MS (FD):m/e 611(M+).
IR (KBr):3274，1635，1537，1454cm-1.
元素分析 C32H41N3O5S2:
計算值 C，62.82;H，6.75;N，6.87;
實測值 C，62.69;H，6.67;N，6.82.
D.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-7-苄基亞磺醯基]庚基苯甲醯胺基本按實施例16B的方法，用0.26g(0.42mmol)實施例19C的化合物和0.27g(1.27mmol)oxoneO，製得0.21g白色固體，經快速色譜(2.5%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得20mg白色固體的標題化合物。產率:7%。
MS (FD):m/e 628(M+).
E.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-7-苄基磺醯基]庚基苯甲醯胺由實施例19D敘述的反應混合物中分離到標題化合物。產量:0.10g(37%)。
1H NMR (CDCl3):δ 1.46(s，9H)，2.80(m，4H)，2.90(s，3H)，3.10(m，2H)，3.80(m，1H)，4.26(q，J＝4 Hz，2H)，4.38(m，2H)，5.81(d，J＝9 Hz，1H)，6.00(br.s，1H)，7.10-7.41(m，15H).
MS (FD):m/e 644(M+).
元素分析 C32H41N3O7S2:
計算值 C，59.70;H，6.42;N，6.53;
實測值 C，59.95;H，6.51;N，6.45.
實施例20A.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙醯基)氨基-7-苯硫基]庚基苯甲醯胺基本上按實施例1A的方法，用0.28g(0.84mmol)製備1D標題化合物、0.20g(0.84mmol)2-N(乙醯)氨基-3-苯硫基丙酸、0.11g(0.84mmol)HOBT·H2O和0.17g(0.84mmol)DCC，製得0.43g白色固體，用快速色譜(1.5-10%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)分離得到的異構體，得0.13g白色固體的標題化合物。產率:28%。
MS (FD):m/e 561(M+).
元素分析 C32H39N3O4S:
計算值 C，68.42;H，7.00;N，7.48;
實測值 C，68.38;H，7.04;N，7.46.
B.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙醯基)氨基-7-苯硫基]庚基苯甲醯胺從實施例20A所述的反應混合物中分離得到標題化合物。產率:0.13g(28%)。
MS (FD):m/e 561(M+).
元素分析 C32H39N3O4S:
計算值 C，68.42;H，7.00;N，7.48;
實測值 C，68.12;H，7.00;N，7.46.
C.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙醯基)氨基-7-苯磺醯基]庚基苯甲醯胺基本上按照實施例16B的方法，用70mg(0.12mmol)實施例20A的化合物和79mg(0.37mmol)oxoneO，製得了70mg白色固體的標題化合物。
1H NMR (CDCl3):δ 1.43(s，9H)，1.82(s，3H)，2.75-3.12(m，5H)，3.25(m，1H)，3.80(m，1H)，4.22(m，1H)，4.82(m，1H)，6.35(br.s，1H)，6.62(d，J＝8 Hz，1H)，7.00-7.38(m，11H)，7.60(m，2H)，7.85(d，J＝8 Hz，2H).
MS (FD):m/e 594(M+).
元素分析 C32H39N3O6S:
計算值 C，64.73;H，6.62;N，7.08;
實測值 C，64.59;H，6.65;N，6.78.
實施例21[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙醯基)氨基-8-甲硫基]辛基苯甲醯胺基本按實施例1A的方法，用0.20g(0.59mmol)製備1D化合物、0.11g(0.59mmol)(2S)-2-N(乙醯基)氨基-4-甲硫基丁酸、79mg(0.59mmol)HOBT·H2O和0.12g(0.59mmol)DCC.製得0.30g標題化合物，白色固體。產率:定量。
MS (FD):m/e 514(M+).
元素分析 C28H39N3O4S:
計算值 C，64.47;H，7.65;N，8.18;
實測值 C，65.15;H，7.55;N，8.15.
實施例22A.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(叔丁氧羰基)氨基-7-苯硫基]庚基苯甲醯胺基本上按實施例1A的方法，用2.0g(5.74mmol)製備1D化合物、1.9g(5.74mmol)(2S)-2-N(叔丁氧羰基)氨基-3-苯硫基丙酸、0.8g(5.74mmol)HOBT·H2O和1.2g(5.74mmol)DCC，製得3.4g白色固體，用快速色譜(2.5%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得2.5g標題化合物，白色固體。產率:69%。
元素分析 C35H45N3O5S:
計算值 C，67.82;H，7.32;N，6.78;
實測值 C，67.57;H，7.20;N，6.52.
B.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-氨基-7-苯硫基]庚基苯甲醯胺基本按實施例13B的方法，用2.4g(3.87mmol)實施例22A化合物和6ml三氟乙酸，得到2.1g白色泡沫物，用快速色譜(2.5-3.5%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化，得1.1g標題化合物。
元素分析 C30H37N3O3S:
計算值 C，69.33;H，7.18;N，8.08;
實測值 C，69.60;H，7.43;N，8.07.
C.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-7-苯硫基]庚基苯甲醯胺基本按實施例6的方法，用1.0g(1.9mmol)實施例22B化合物、0.53ml(0.39mmol)三乙胺和0.18ml(0.23mmol)甲磺醯氯，製得粗產物，經快速色譜(2%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得0.70g標題化合物，白色固體。產率:64%。
MS (FD):m/e 597(M+).
元素分析 C31H39N3O5S2·0.5H2O:
計算值 C，61.36;H，6.64;N，6.92;
實測值 C，61.41;H，6.51;N，6.88.
D.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-7-苯磺醯基]庚基苯甲醯胺基本上按實施例16B的方法，用0.51g(0.85mmol)實施例22C標題化合物和0.63g(2.99mmol)過硫酸氫鉀製劑，製得0.54g白色固體，用快速色譜(2%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得0.47g標題化合物，白色固體。
產率:87%。
MS (FD):m/e 630(M+).
元素分析 C31H39N3O7S2:
計算值 C，59.12;H，6.24;N，6.67;
實測值 C，58.89;H，6.31;N，6.81.
E.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-7-苯基亞磺醯基]庚基苯甲醯胺從實施例22D的反應混合物中分離得到標題化合物。
1H NMR (CDCl3):δ 1.42(s，9H)，1.98(t，J＝13 Hz，1H)，2.52(t，J＝12 Hz，1H)，2.83(dd，J＝3，13 Hz，1H)，2.91(s，5H)，3.25(dd，J＝4，14 Hz，1H)，3.67(q，J＝7 Hz，1H)，4.30(m，1H)，4.53(t，J＝9 Hz，1H)，5.70(d，J＝10 Hz，1H)，6.28(br.s，1H)，6.60(m，3H)，7.02(d，J＝7 Hz，2H)，7.15-7.75(m，10H)，8.30(d，J＝10 Hz，1H).
MS (FD):m/e 614(M+).
實施例23A.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(叔丁氧羰基)氨基-7-喹啉-2-基硫基]庚基苯甲醯胺基本上按實施例1A的方法，用1.8g(5.2mmol)製備1D化合物、1.8g(5.2mmol)(2S)-2-N(叔丁氧羰基)氨基-3-(喹啉-2-基硫基)丙酸、0.70g(5.2mmol)HOBT·H2O和1.1g(5.2mmol)DCC於含2ml二甲基甲醯胺的15ml四氫呋喃中，製得3.1g黃色固體，用快速色譜(35%乙酸乙酯/甲苯洗脫)純化，得1.8g標題化合物，白色固體。
產率:51%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.40(s，9H)，1.45(s，9H)，2.95(m，4H)，3.57(d，J＝4 Hz，2H)，3.65(m，1H)，4.30(m，1H)，4.52(q，J＝5 Hz，1H)，6.02(br.s，2H)，6.85(d，J＝9 Hz，1H)，7.10-7.38(m，10H)，7.46(t，J＝7 Hz，1H)，7.70(m，2H)，7.90(d，J＝9 Hz，1H)，8.04(d，J＝8 Hz，1H).
MS (FD):m/e 670(M+).
IR (KBr):3292，1715，1637，1594，1518cm-1.
UV (EtOH):210nm(E＝58，247)，257 nm(E＝23，586)，327 nm(E＝5，628)，339 nm(E＝6，082).
B.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-氨基-7-喹啉-2-基硫基]庚基苯甲醯胺基本上按實施例13B的方法，用2.4g(3.87mmol)實施例23A化合物和6ml三氟乙酸，製得1.5g白色固體，一部分固體(0.5g)用快速色譜(3-10%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化，得0.43g標題化合物。剩下的1.0g固體不必純化可用於下步反應。
產率:93%。
元素分析 C33H38N4O3S:
計算值 C，69.45;H，6.71;N，9.82;
實測值 C，69.59;H，6.58;N，9.61.
C.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-7-喹啉-2-基硫基]庚基苯甲醯胺基本按實施例6的方法，用1.0g(1.8mmol)實施例23B化合物、0.49ml(3.6mmol)三乙胺和0.16ml(0.210mmol)甲磺醯氯，製得1.1g亮黃色固體，用快速色譜(40%乙酸乙酯/甲苯洗脫)純化，得0.54g標題化合物，白色固體。
產率:49%。
MS (FD):m/e 649(M+).
元素分析 C34H40N4O5S2:
計算值 C，62.94;H，6.21;N，8.64;
實測值 C，62.67;H，6.11;N，8.42.
D.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-7-喹啉-2-基磺醯基]庚基苯甲醯胺向0.17g(0.262mmol)實施例23C化合物在5ml二氯甲烷中的冷溶液(0℃)中分兩次加入0.18g(2當量)間氯過氧苯甲酸(MCPBA)，反應混合物升溫至室溫，反應約90分鐘，用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉液/鹽水混合物(1∶9)洗，分出有機層，用Na2SO4乾燥，減壓濃縮，得0.21g白色固體，用快速色譜(40%甲苯/乙酸乙酯洗脫)純化，得110mg標題化合物，白色固體。
產率:61%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.42(s，9H)，2.80-3.00(m，3H)，2.88(s，3H)，3.12(dd，J=4.14 Hz，1H)，3.57(dd，J=3.15 Hz，1H)，3.80(m，2H)，4.33(m，1H)，4.51(m，1H)，6.06(br.s，1H)，6.82(d，J＝7 Hz，1H)，7.05-7.40(m，9H)，7.72(t，J＝8 Hz，1H)，7.90(m，2H)，7.90(m，2H)，8.10(d，J＝9 Hz，1H)，8.30(d，J＝9 Hz，1H)，8.44(d，J＝8 Hz，1H).
MS (FD):m/e 681(M+).
IR (KBr):3284，1675，1634，1531，1454cm-1.
UV (EtOH):236nm(E＝48，422)，205nm(E＝58，708).
E.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-7-喹啉-2-基亞磺醯基]庚基苯甲醯胺從實施例23D的混合物中分離到標題化合物。產率:11%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.43(s，9H)，2.70-3.21(m，6H)，2.90(s，3H)，4.38(m，1H)，4.60(m，1H)，5.66(d，J＝9 Hz，1H)，5.95(br.s，1H)，6.92-7.41(m，11H)，7.80-8.00(m，4H)，8.72(d，J＝9 Hz，1H).
實施例24A.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙醯基)氨基-7-喹啉-2-基硫基]庚基苯甲醯胺基本上按實施例6的方法，用0.36g(0.63mmol)實施例23B化合物、45μl(0.63mmol)乙醯氯和175μl(1.26mmol)三乙胺，製得0.36g白色固體，用快速色譜(3%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得0.35g標題化合物，白色固體。
產率:90%。
MS (FD):m/e 612(M+).
B.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙醯基)氨基-7-喹啉-2-亞磺醯基]庚基苯甲醯胺除反應物在-78℃合併外，基本上按實施例23D的方法，用0.15g(0.245mmol)實施例24A化合物、73mg(0.95相當量)MCPBA的5ml二氯甲烷溶液，製得0.17g白色固體，用快速色譜(3-6%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化，得70mg標題化合物，白色固體。
產率:47%。
元素分析 C35H40N4O5S:
計算值 C，66.86;H，6.41;N，8.91;
實測值 C，67.13;H，6.37;N，8.63.
C.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙醯基)氨基-7-喹啉-2-基磺醯基]庚基苯甲醯胺基本上按實施例23D的方法，用110g(0.180mmol)實施例24B的化合物、110mg(1.95相當量)MCPBA的5ml二氯甲烷溶液，製得200mg白色固體，用快速色譜(4%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得80mg標題化合物，白色固體。
產率:67%。
元素分析 C35H40N4O6S:
計算值 C，65.20;H，6.25;N，8.69;
實測值 C，65.49;H，6.26;N，8.61.
實施例25[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙醯基)氨基-7-吲哚-3-基]庚基苯甲醯胺基本上按實施例1A的方法，用0.30g(0.88mmol)製備1D化合物、0.22g(0.88mmol)2-N(乙醯基)氨基-3-吲哚-3-基丙酸(外消旋體)、0.12g(0.88mmol)HOBT·H2O和0.18g(0.88mmol)DCC，製得0.36g白色固體，用快速色譜(2%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得40mg標題化合物，白色固體。
產率:8%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.44(s，9H)，1.82(s，3H)，2.50(dd，J＝8，12 Hz，1H)，2.65-3.22(m，5H)，3.39(m，1H)，4.15(m，1H)，4.60(m，1H)，5.62(br.s，1H)，6.10(s，2H)，6.13(s，1H)，6.90(s，1H)，7.01-7.38(m，12H)，7.62(d，J＝8 Hz，1H)，8.39(br.s，1H).
MS (FD):m/e 568(M+).
元素分析 C34H40N4O4·0.33CH2Cl2:
計算值 C，69.10;H，6.87;N，9.39;
實測值 C，69.42;H，6.61;N，8.99.
實施例26[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙醯基)氨基-7-苯基]庚基苯甲醯胺基本上按實施例1A的方法，用0.13g(0.38mmol)製備1D化合物、79mg(0.38mmol)(2R)-2-N(乙醯基)氨基-3-苯基丙酸、52mg HOBT·H2O和79mg(0.38mmol)DCC，製得標題化合物，白色固體。
產率:定量。
MS (FD):m/e 530(M+).
實施例27A.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(叔丁氧羰基)氨基-7-萘-2-基羰基氧基]庚基苯甲醯胺基本上按實施例1A的方法，用374mg(1.1mmol)製備1D化合物、410mg(1.18mmol)(2R)-2-N(叔丁氧羰基)氨基-3-(萘-2-基羰基氧基)丙酸、149mg(1.1mmol)HOBT·H2O和227mg(1.1mmol)DCC，製得750mg無色泡沫體，用快速色譜(35%乙酸乙酯/甲苯洗脫)純化，得570mg標題化合物，白色泡沫物。
產率:80%。
B.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙醯基)氨基-7-萘-2-基羰基氧基]庚基苯甲醯胺將1ml三氟乙酸加入100mg(0.14mmol)實施例27A化合物的3ml二氯甲烷冷溶液(0℃)中，於0℃反應約30分鐘，室溫下反應小時。用二氯甲烷稀釋反應混合物，並減壓濃縮得殘餘物。將殘餘物再溶於二氯甲烷中，依次用20%氫氧化銨水溶液和鹽水洗，分出有機層用Na2SO4乾燥，減壓至幹得90mg玻璃狀物質，將其溶於二氯甲烷中，並與39μl(0.28mmol)三乙胺和11μl(0.14mmol)乙醯氯合併，室溫下反應90分鐘，用乙酸乙酯稀釋，依次用1N HCl、飽和NaHCO3液和鹽水洗，分出有機層，用Na2SO4乾燥，過濾，減壓至幹，得無色玻璃狀物，用快速色譜(20%甲苯/乙酸乙酯洗脫)純化，得40mg玻璃狀標題化合物。
產率:46%。
元素分析 C37H41N3O6:
計算值 C，71.25;H，6.62;N，6.74;
實測值 C，71.32;H，6.70;N，6.67.
實施例28[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-7-萘-2-基羰基氧基]庚基苯甲醯胺基本上按實施例27B的方法，用2ml三氟乙酸、350mg(0.51mmol)實施例27A的化合物、142μl(1.02mmol)三乙胺和48μl(0.61mmol)甲磺醯氯，在5ml二氯甲烷中製得標題化合物粗產物，將其用快速色譜(50%乙酸乙酯/甲苯洗脫)純化，得240mg白色粉末。
產率:71%。
實施例29A.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(苄氧羰基)氨基-7-氨甲醯基]庚基苯甲醯胺基本上按實施例1A的方法，用2.6g(10mmol)(S)-2-N(苄氧羰基)氨基-3-氨甲醯基丙酸、3.4g(10mmol)製備1D化合物、1.48g(11mmol)HOBT·H2O和2.4g(11mmol)DCC的4ml四氫呋喃溶液，此外還向反應混合物中加入1.9ml(10mmol)N-甲基嗎啉，製得期望的標題化合物4.4g。
產率:76%。
B.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-氨基-7-氨甲醯基]庚基苯甲醯胺將實施例29A化合物加入0.5g5%鈀/炭在95ml乙醇中的混懸液中，在60 psi氫氣壓力下室溫迅速攪拌反應混合物過夜，TLC監測反應完成後，過濾除去5%鈀/炭，濾液減壓蒸乾，得2.6g固體，將其混入乙醚中使其基本溶解，然後減壓濃縮，得殘餘物，於乙酸乙酯已烷混合物中重結晶，得2.4g固體。
產率:80%。
MS (FAB):m/e 455(M+1).
C.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(吡啶-2-基磺醯基)氨基-7-氨甲醯基]庚基苯甲醯胺基本上按實施例6的方法，用75mg(0.16mmol)實施例29B化合物、40ml(0.36mmol)N-甲基嗎啉(NMM)和35mg(0.20mmol)吡啶-2-基磺醯氯，製得粗產物，用快速色譜(10%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得70mg白色固體的標題化合物。
產率:71%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.45(s，9H)，2.50(dd，J＝6，12 Hz，1H)，2.70-3.05(m，5H)，3.66(m，1H)，4.18(m，1H)，4.40(m，1H)，5.80(br.s，1H)，6.04(d，J＝5 Hz，1H)，6.29(br.s，1H)，6.40(br.s，1H)，7.05(d，J＝8 Hz，1H)，7.10-7.40(m，10H)，7.80-7.92(m，3H)，8.40(d，J＝5 Hz，1H).
MS (FD):m/e 596(M+).
IR (CHCl3):3408，3025，1678，1660，1517cm-1元素分析 C30H37N5O6S:
計算值 C，60.49;H，6.26;N，11.76;
實測值 C，60.75;H，6.42;N，11.81.
實施例30[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(喹啉-8-基磺醯基)氨基-7-氨甲醯基]庚基苯甲醯胺基本上按實施例6的方法，用90mg(0.20mmol)實施例29B化合物、22μl(0.20mmol)NMM和45mg(0.20mmol)喹啉-8-基磺醯基，製得50mg粗產物，用快速色譜(10%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得20mg白色固體的標題化合物。
產率:15%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.45(s，9H)，1.82(br.s，1H)，1.95(m，1H)，2.57(m，1H)，2.70-2.90(m，3H)，3.05(m，1H)，3.58(m，1H)，4.09(m，2H)，5.00(br.s，1H)，5.60(br.s，1H)，5.88(br.s，1H)，6.10(br.s，1H)，7.04-7.40(m，9H)，7.50-7.63(m，3H)，8.05(d，J＝8 Hz，1H)，8.21(d，J＝8 Hz，1H)，8.33(d，J＝8 Hz，1H)，9.02(m，1H).
MS (FD):m/e 646(M+).
實施例31A.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(叔丁氧羰基)氨基-7-苄氧羰基]庚基苯甲醯胺基本上按實施例1A的方法，用1.0g(0.29mmol)製備1D化合物、0.95g(0.29mmol)(2S)-2-N(叔丁氧羰基)氨基-3-苄氧羰基丙酸、0.40g(0.29mmol)HOBT·H2O和0.06g(0.29mmol)DCC，制1.90g白色固體，用快速色譜(2.5%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得1.5mg標題化合物，白色泡沫物。
產率:79%。
元素分析 C37H47N3O7:
計算值 C，68.82;H，7.34;N，6.54;
實測值 C，68.65;H，7.20;N，6.77.
B.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-氨基-7-苄氧羰基]庚基苯甲醯胺向冷卻至0℃的實施例31A化合物的二氯甲烷(5ml)溶液中加入1ml三乙基甲矽烷，然後加入2ml三氟乙酸。反應約30分鐘後升溫至室溫，再反應60分鐘，TLC表明反應完成後，減壓濃縮反應混合物，得2.1g無色油，用快速色譜(3-10%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化，得0.75g標題化合物，白色固體。
產率42%。
C.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-7-苄氧羰基]庚基苯甲醯胺基本上按實施例6的方法，用0.20g(0.26mmol)實施例31B化合物、88μl(0.82mmol)NMM和22μl(0.28mmol)甲磺醯氯，製得0.20g粗產物，用快速色譜(2%甲醇/二氯甲烷)純化，得70mg標題化合物，白色固體。產率:44%。
元素分析 C33H41N3O7S:
計算值 C，63.54;H，6.62;N，6.74;
實測值 C，63.80;H，6.68;N，6.73.
實施例32[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙醯基)氨基-7-苄硫基]庚基苯甲醯胺基本上按實施例1A的方法，用0.43g(1.3mmol)製備1D的化合物、0.32g(1.3mmol)(R)-2-N(乙醯基)氨基-3-苄硫基丙酸、0.17g(1.3mmol)HOBT·H2O和0.26g(1.3mmol)DCC，製得0.65g白色固體，用快速色譜(2.5%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得70mg標題化合物，白色固體。
產率:44%。
MS (FD):m/e 575(M+)元素分析 C33H41N3O4S:
計算值 C，68.84;H，7.18;N，7.30;
實測值 C，69.09;H，7.45;N，7.42.
實施例33[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(萘-1-磺醯基)氨基-7-氨甲醯基]庚基苯甲醯胺向含有200mg(0.44mmol)實施例29B化合物和0.053ml(0.485mmol)NMM和8ml無水四氫呋喃溶液中加入105mg(0.462mmol)萘-1-磺醯氯，室溫下攪拌反應混合物過夜，TLC(用10%甲醇/氯仿為溶劑)表明反應完成後，將反應混合物減壓蒸乾，得殘餘物，用乙酸乙酯稀釋，然後依次用飽和KHSO4、鹽水和NaHCO3溶液洗，用MgSO4乾燥，過濾，減壓蒸發，得300mg白色泡沫物，用快速色譜(二氧化矽，5%甲醇/氯仿)純化，得190mg，標題化合物，白色泡沫物。
產率:67%。
MS (FD):m/e 645(M+1).
元素分析 C35H40N4O6S:
計算值 C，65.20;H，6.25;N，8.69;
實測值 C，65.49;H，6.29;N，8.48.
實施例34[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(萘-2-磺醯基)氨基-7-氨甲醯基]庚基苯甲醯胺基本上按實施例33的方法，用200mg(0.440mmol)實施例29B化合物、0.053ml(0.485mmol)NMM和105mg(0.462mmol)萘-2-磺醯氯，製得標題化合物，經快速色譜(二氧化矽，3%甲醇/氯仿)純化，得217mg白色泡沫物。
產率:77%。
MS (FD):m/e 645(M+1).
元素分析 C35H40N4O6S:
計算值 C，65.20;H，6.25;N，8.69;
實測值 C，65.50;H，6.42;N，8.82.
實施例35[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(萘-1-基乙磺醯基)氨基-7-氨甲醯基]庚基苯甲醯胺將118mg(0.462mmol)萘-1-基乙磺醯氯的8ml四氫呋喃溶液慢慢加入冷卻至0℃的含有200mg(0.440mmol)實施例29B化合物和0.053ml(0.485mmol)NMM的8ml四氫呋喃中，攪拌過夜。TLC表明反應基本完成後，將反應混合物減壓蒸乾，得殘餘物，用乙酸乙酯稀釋，依次用飽和KHSO4、鹽水和NaHCO3溶液洗，用MgSO4乾燥，過濾，減壓蒸乾得殘餘物，用快速色譜(二氧化矽，3%甲醇/氯仿)純化，得126mg標題化合物，白色泡沫物。
產率:42.5%。
MS (FD):m/e 673(M+1).
元素分析 C37H44N4O6S:
計算值 C，66.05;H，6.59;N，8.33;
實測值 C，66.30;H，6.72;N，8.22.
實施例36[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(萘-2-基甲磺醯基)氨基-7-氨甲醯基]庚基苯甲醯胺基本上按實施例33的方法，用1.36g(6mmol)實施例29B化合物、0.033mlNMM和1.26g(6mmol)萘-2-基甲磺醯氯，於50ml二氯甲烷中充氮下製得400mg標題化合物，白色泡沫物。
產率:77%。
元素分析 C37H42N3O6S:
計算值 C，65.63;H，6.43;N，8.50;
實測值 C，65.52;H，6.45;N，8.43.
實施例37A.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(叔丁氧羰基)氨基-7-對氟苯硫基]庚基苯甲醯胺基本上按實施例1A的方法，用1.2g(3.49mmol)製備1D化合物、1.1g(3.49mmol)(2S)-2-N(叔丁氧羰基)氨基-3-對氟苯硫基丙酸、0.47g(3.49mmol)HOBT·H2O和0.72g(3.49mmol)DCC，製得2.1g白色固體，用快速色譜(3%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得1.7g標題化合物，白色固體。
產率:77%。
MS (FD):m/e 637(M+)元素分析 C35H44FN3O5S:
計算值 C，65.91;H，6.95;N，6.59;
實測值 C，65.71;H，6.92;N，6.50.
B.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-氨基-7-對氟苯硫基]庚基苯甲醯胺基本上按實施例13B的方法，用1.7g(2.67mmol)實施例37A化合物和5ml三氟乙酸，製得1.4g白色固體，用快速色譜(2.5-3%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化，得0.83g標題化合物，白色固體，m.p.63-65℃。
產率:59%。
MS (FD):m/e 538(M+)元素分析 C30H36FN3O3S:
計算值 C，67.01;H，6.75;N，7.81;
實測值 C，67.24;H，6.84;N，7.73.
C.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-7-對氟苯硫基]庚基苯甲醯胺基本上按實施例6的方法，用0.50g(0.93mmol)實施例37B化合物、258μl(1.12mmol)三乙胺和86.4μl甲磺醯氯，製得粗產物。用快速色譜(2%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得0.46g標題化合物，白色固體。
產率:81%。
MS (FD):m/e 615(M+)元素分析 C31H38FN3O5S2:
計算值 C，60.47;H，6.22;N，6.82;
實測值 C，60.73;H，6.26;N，6.88.
D.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-7-對氟苯基亞磺醯基]庚基苯甲醯胺基本上按實施例23D的方法，用0.22g(0.375mmol)實施例37C化合物和0.11g(1當量)MCPBA，製得0.23g白色固體，用快速色譜(2.5-3%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化，得0.13g標題化合物，白色固體。
產率:57%。
MS (FD):m/e 632(M+).
元素分析 C31H38FN3O6S2:
計算值 C，58.94;H，6.06;N，6.65;
實測值 C，59.12;H，6.03;N，6.81.
E.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-7-對氟苯磺醯基]庚基苯甲醯胺基本上按實施例23D的方法，用0.19g(0.309mmol)實施例37C化合物和0.19g(2當量)MCPBA，製得0.22g粗產物，用快速色譜(2.5%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得0.15g標題化合物，白色固體。
產率:75%。
從實施例37D所述的反應混合物中也分離到標題化合物。產量:60mg。元素分析 C31H38FN3O7S2:
計算值 C，57.48;H，5.91;N，6.49;
實測值 C，57.19;H，5.86;N，6.23.
實施例38A.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(叔丁氧羰基)氨基-7-吡啶-4-基硫基]庚基苯甲醯胺基本上按實施例1A的方法，用0.20g(0.587mmol)製備1D化合物、0.18g(0.587mmol)(2S)-2-N(叔丁氧羰基)氨基-3-吡啶-4-基硫基丙酸、0.79g(0.587mmol)HOBT·H2O和0.12g(0.587mmol)DCC，製得0.39g亮黃色固體，用快速色譜(4%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得0.19g標題化合物，白色固體。
產率:53%。
MS (FD):621(M+).
B.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-氨基-7-吡啶-4-基硫基]庚基苯甲醯胺基本上按實施例13B的方法，用0.16g(0.258mmol)實施例38A化合物和3ml三氟乙酸製得0.14g標題化合物，白色固體。產率:59%。MS (FD): 521(M+).
C.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-7-吡啶-4-基硫基]庚基苯甲醯胺基本上按實施例6的方法，用0.14g(0.27mmol)實施例38B化合物、75μl(0.54mmol)三乙胺和25μl(0.32mmol)甲磺醯氯，製得130mg粗產物，用快速色譜(4-6%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化，得90mg標題化合物，白色固體。
產率:56%。
MS (FD):m/e 598(M+)元素分析 C30H38N4O5S2:
計算值 C，60.18;H，6.40;N，9.36;
實測值 C，60.43;H，6.31;N，9.07.
D.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-7-吡啶-4-基亞磺醯基]庚基苯甲醯胺基本上按實施例23D的方法，用80mg(0.134mmol)實施例38C化合物和40mg(0.95當量)MCPBA，製得0.80g白色固體，用快速色譜(4%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得到30mg標題化合物，無色油。
產率:36%。
E.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-7-吡啶-4-基磺醯基]庚基苯甲醯胺從實施例38D中所述的反應混合物中分離得到標題化合物。
實施例39A.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(叔丁氧羰基)氨基-7-N-(甲基)四唑基硫基]庚基苯甲醯胺基本上按實施例1A的方法，用1.12g(3.3mmol)製備1D化合物、1.0g(3.3mmol)(2S)-2-N(叔丁氧羰基)氨基-3-N-(甲基)四唑基硫基丙酸、0.45g(3.3mmol)HOBT·H2O和0.68g(3.3mmol)DCC，製得1.9g白色固體，用快速色譜(3%甲醇/二氯甲烷洗脫)，得1.1g標題化合物，白色固體。
產率:52%。
MS (FD): 626(M+).
元素分析 C31H43N7O5S:
計算值 C，59.50;H，6.93;N，15.67;
實測值 C，59.79;H，7.03;N，15.38.
B.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-氨基-7-N-(甲基)四唑基硫基]庚基苯甲醯胺基本上按權利要求13B的方法，用1.1g(1.76mmol)實施例39A的化合物和5ml三氟乙酸製得0.87g粗產物，用快速色譜(4-6%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化，得0.58g標題化合物。
產率:63%。
MS (FD): 526(M+).
C.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-7-N-(甲基)四唑基硫基]庚基苯甲醯胺基本上按實施例6的方法，用0.58g(1.10mmol)實施例39B化合物、305μl(2.20mmol)三乙胺和102μl(1.32mmol)甲磺醯氯，製得0.61g粗產物，用快速色譜(3%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得0.48g標題化合物，白色固體。
產率:73%。
MS (FD):m/e 604(M+).
元素分析 C27H37N7O5S2:
計算值 C，53.71;H，6.18;N，16.24;
實測值 C，53.64;H，6.18;N，16.09.
D.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-7-N-(甲基)四唑基亞磺醯基]庚基苯甲醯胺基本上按實施例23D的方法，用0.15g(0.248mmol)實施例39C化合物和0.078g(1當量)MCPBA，製得0.17g粗產物，用快速色譜(2.5-3%甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化，得0.70g標題化合物。
產率:47%。
MS (FD):m/e 620(M+).
實施例40[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲醯基)氨基-7-苯基]庚基苯甲醯胺基本上按實施例1A的方法，用0.18g(0.5mmol)製備1D化合物、0.10g(0.52mmol)(2S)-2-N(甲醯基)氨基-3-苯基丙酸、0.07g(0.52mmol)HOBT·H2O和0.11g(0.52mmol)DCC，製得0.26g白色固體，用快速色譜(2%甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得0.17g標題化合物，白色固體。
產率:63%。
MS (FD): 516(M+).
實施例41[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(三氟甲基羰基)氨基-7-苄氧羰基]庚基苯甲醯胺將46ml(0.375mmol)三氟硫羥乙酸乙酯加入0.13g(0.24mmol)實施例1B化合物在3ml無水乙醇中的溶液中，室溫下反應約2小時，再加入3ml乙醇和0.5ml三氟硫羥乙酸乙酯，NMR表明反應基本完成後減壓濃縮反應混合物，得0.13g白色固體。用柱色譜(Rainin C18 柱，二氯甲烷洗脫)進一步純化，得80mg標題化合物，白色固體。
產率:53%。
實施例42[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(三氟甲基羰基)氨基-7-萘-2-基硫基]庚基苯甲醯胺基本上按實施例41的方法，用0.12g(0.21mmol)實施例15B化合物和三氟硫羥乙酸乙酯，於4ml乙醇中，製得0.13g白色固體，用製備性HPLC(用乙腈和含乙酸銨的水洗脫)純化，得70mg標題化合物。
產率:50%。
MS (FD): 516(M+).
如以上所述，本發明化合物可用於抑制HIV蛋白酶，HIV蛋白酶是與病毒成分產生和裝配有關的酶。本發明的一個具體實施例是提供治療或預防HIV感染的方法，該方法包括給需要的靈長類動物服用有效劑量的式Ⅰ化合物或其藥學上適用的鹽。本發明的另一具體實施例是提供治療或預防愛滋病的方法，該方法包括給需要的靈長類動物服用的效劑量的式Ⅰ化合物或其藥學上適用的鹽。本發明的又一具體實施例是提供抑制HIV複製的方法，該方法包括給受HIV感染的細胞、對HIV感染敏感的細胞或需要的靈長類動物服用有效劑量的式Ⅰ化合物或其藥學上適用的鹽。
本文中所用的術語「有效劑量」是指能夠抑制引起病毒成分產生和裝配的HIV蛋白酶的本發明化合物的一定量。本發明方法所涉及的HIV蛋白酶抑制作用包括治療或者預防處理，當然為了獲得治療或預防作用，需服用本發明化合物的具體劑量將取決於有關病例的具體情況，例如包括服用的化合物、給藥途徑、需治療的病情以及需治療的個體的具體情況。通常每天的劑量約0.01mg/kg體重至約50mg/kg體重本發明有效化合物。每天的優選劑量一般為約0.05mg/kg至約20mg/kg，理想的劑量範圍為約0.1mg/至約10mg/kg。
本發明化合物可以通過多種途徑服用，包括口服、直腸給藥、經皮給藥、皮下給藥、靜脈給藥、肌內給藥和經鼻給藥。本發明化合物最好在服用之前配製。因此，本發明的另一具體實施例是提供藥用組合物，該組合物包括有效劑量的式Ⅰ化合物或其藥學上適用的鹽，以及藥學上適用的載體、稀釋劑或賦形劑。
在所述組合物中，有效成分佔組合物重量的0.1%～99.9%。「藥學上適用的」是指所述載體、稀釋劑或賦形劑與組合物的其它成分是可配伍的，並且對接受者是無害的。
本發明藥用組合物可以按已知的方法，應用已知的和容易得到的成分配製。在配製本發明組合物中，通常將有效成分與載體混合，或者用載體進行稀釋，或者將有效成分包括在膠囊、小藥囊、紙或其它包裝物形式的載體內。當所述載體作為稀釋劑用時，該稀釋劑可以是固體、半固體或液體物質，它們可作為有效成分的媒介物、賦形劑或介質。因此，所述組合物可以是片劑、小藥丸劑、粉劑、錠劑、小藥囊劑、扁囊劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑(作為固體或在液體介質中)、含有例如直到10%重量有效成分的軟膏劑、軟或硬膠囊劑、栓劑、無菌注射溶液劑、無菌包裝的粉劑等形式。
下述製劑實施例僅是為了詳細敘述本發明，無論如何不是限制本發明的範圍。術語「有效成分」是指式Ⅰ化合物或其藥學上適用的鹽。
製劑1用下述成分製備硬膠囊劑:
量(mg/膠囊)有效成分250經乾燥的澱粉200硬脂酸鎂10總計460mg製劑2用下述成分製備片劑:
量(mg/片)有效成分250微晶纖維素400二氧化矽(煙燻的) 10
硬脂酸5總計665mg將上述成分混合併壓製成片劑，每片重665mg。
製劑3製備含有以下成分的氣霧劑:
重量有效成分0.25乙醇25.75推進劑22(氯二氟甲烷)74.00總計100.00將有效成分與乙醇混合，混合物加到部分推進劑22中，冷至-30℃，並移至裝填裝置中。將所需要的量裝入不鏽鋼容器內，並加入剩餘量的推進劑進行稀釋。再將閥門裝配到該容器上。
製劑4按下法製備每片含有60mg有效成分的片劑:
量(mg/片)有效成分60澱粉45微晶纖維素35聚乙稀吡咯烷酮(為10%水溶液)4羧甲基澱粉鈉4.5硬脂酸鎂0.5
滑石粉1總計150mg將有效成分、澱粉和纖維素通過美國標號45目篩，並充分地混合。使含有聚乙烯吡咯烷酮的水溶液與得到的粉末狀物混合，然後將混合物過美國標號14目篩。得到的顆粒於50℃乾燥，並通過美國標號18目篩。羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂和滑石粉預先通過美國標號60目篩，然後將其加到上述顆粒中，混合之後在壓片機上壓製成片劑，得到每片重150mg的片劑。
製劑5每粒含80mg有效成分的膠囊劑製備如下:
量(mg/膠囊)有效成分80mg澱粉59mg微晶纖維素59mg硬脂酸鎂2mg總計200mg將有效成分、纖維素、澱粉和硬脂酸鎂混合，通過美國標號45目篩，以200mg的量裝入硬明膠膠囊中。
製劑6每粒含225mg有效成分的栓劑製備如下:
有效成分225mg
飽和脂肪酸甘油酯2，000mg總計2，225mg將有效成分通過美國標號60目篩，並將其混懸於預先用最小需要的熱使其熔融的飽和脂肪酸甘油酯中。然後將混合物注入標定的2g容量的栓劑模中，並使其冷卻。
製劑7每5ml劑量含50mg有效成分的混懸劑製備如下:
有效成分50mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿1.25ml苯甲酸溶液0.10ml調味香料適量色素適量純化水至5ml將有效成分通過美國標號45目篩，並與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合，生成調勻的糊劑。苯甲酸溶液、調味香料和著色劑用部分水稀釋，並於攪拌下加入。然後加入足夠量的水至所需體積。
製劑8靜脈注射劑配製如下:
有效成分100mg等滲鹽水1000ml通常以每分鐘1ml的速度給受試者靜脈注射上述成分構成的溶液。
進行下面的試驗(螢光HIV-1蛋白酶抑制試驗)，以說明本發明化合物抑制HIV蛋白酶的能力。
本文所用的縮寫定義如下:
BSA-牛血清白蛋白BOC-叔丁氧基羰基Brz-2-溴苄氧基羰基2-Clz-2-氯苄氧基羰基DCC-二環已基碳化二亞胺DIEA-二異丙基乙胺DTT-二硫蘇糖醇EDTA-乙二胺四乙酸FITC-異硫代氨基甲醯螢光素HEPES-4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸MES-4-嗎啉乙磺酸PAM-苯基乙醯亞氨基甲基TAPS-3-[三(羥甲基)甲基]氨基-1-磺酸TRIS-三(羥甲基)氨基甲烷TOS-對甲苯磺醯基(tosyl)Ⅰ.蛋白酶和Gag組份的製備A.大腸桿菌K12 L507/pHP10D的培養大腸桿菌K12 L507/pHP10D的凍幹製劑獲自Northern Regional Research Laboratory(伊利諾斯州，Peoria 61604)，登記號為NRRL B-18560(凍存日期:1989，11，14)。將此凍幹製劑轉種至含有10ml LB培養基(含10g Bacto-胰蛋白酶水解產生的腖、5gBacto-酵母提取物、NaCl 10g/L)的試管內，pH調至7.5，32℃培養過夜。
取小量經過夜培養的菌液置於含有12.5μg/ml四環素的LB瓊脂(LB培養基加15g/L Bacto-瓊脂)平板上，以便獲得大腸桿菌K12 L507/pHP10D的單個菌落。將得到的單個菌落種入含四環素(12.5μg/ml)的10ml LB培養基內，於32℃強烈振蕩培養過夜。將此10ml過夜培養物再轉種到含四環素(12.5μg/ml)的LB培養基內，並於32℃強烈振蕩培養，直至細菌生長繁殖至半對數期為止。
B.大腸桿菌K12 L507/pHGAG的培養凍幹的大腸桿菌K12 L507/pHGAG獲自NRRL.登記號為NRRL B-18561(凍存日期1989，11，14)。分離經純化的大腸桿菌K12 L507/pHGAG菌落，並基本上按上述步驟A培養大腸桿菌K12 L507/pHP10D的方法，將細菌培養至半對數生長繁殖期用作接種物。
C.蛋白酶組份的製備大腸桿菌K12 L507/pHP10D，用含四環素(12.5μg/ml)的LB培養基於32℃培養至半對數繁殖期後，將培養溫度快速升至40℃誘發基因表達，在將培養物置冰上迅速冷卻之前，使細胞於40℃保溫2.5小時。離心細胞，並使細胞重新懸浮於20ml 50mmol MES緩衝液(pH 6.0，含1 mmol EDTA，1 mmol DTT，1 mmol PMSF 和10%甘油-緩衝液A)中。用Fischer 300型粉碎儀和一小探頭，通過超聲使細胞破碎溶解。隨後，以27，000×g離心，上清液用緩衝液A稀釋至總體積為60ml，並加入經緩衝液A平衡的2.0×19cm QAE-Sepharose 柱中(1ml/分鐘，4℃)。等濃度地洗柱180分鐘，然後在120分鐘內用0-1.0M氯化鈉在緩衝液A中的水溶液進行梯度洗脫。用合成多肽SQNYPIV.通過HPLC法測定酶活性(Margolin等，Biochem.Biophys.Res.Commun.167，554-560(1990));同時測定生成的多肽P1(SQNY)。
合併活性組份，配製1.2M硫酸銨溶液，並加到經緩衝液A(含1.2M硫酸銨)平衡的2.0×18cm已基瓊脂糖柱中。於4℃以1ml/分鐘的流速裝填樣品，隨後用平衡緩衝液洗滌240分鐘(1ml/分鐘)，再用1.2～0M硫酸銨在緩衝液A中的溶液以相同的流速反相線性梯度洗脫120分鐘。用緩衝液A等濃度洗柱120分鐘。
合併活性組份，用帶有YM-10膜的Amicon攪拌容器濃縮至10ml，然後加到經緩衝液A平衡的MonoS陽離子交換柱(1.0×10cm)中。於25℃以1ml/分鐘的流速裝填樣品。等濃度洗滌30分鐘後，在40分鐘內用0～0.45M氯化鈉在緩衝液A中的水溶液進行線性梯度洗脫，使蛋白酶洗脫下來。最後，用0.45M氯化鈉在緩衝液A中的水溶液等濃度地洗柱30分鐘。
合併活性組份，並用Amicon攪拌器和YM-10膜濃縮至200μl，然後將蛋白酶加到經緩衝液A(含0.1M氯化鈉水溶液)平衡的Superese 6號篩析柱中。用上述緩衝液以0.5ml/分鐘的流速等濃度地洗滌柱子，隨後HIV蛋白酶被洗脫下來，呈一單峰。
QAE-Sepharose和己基瓊脂糖購自Sigma化學公司。Superose 6和MonoS購自Pharmacia。緩衝液和試劑獲自Sigma。
D. Gag組份的製備按類似方法將大腸桿菌K12 507/pHGAG於32℃培養至半對數繁殖期，然後移至40℃處培養約4-5小時。隨後在冰上冷卻，離心，沉積細菌重新懸浮於含5mg/ml溶菌酶的8ml溶胞緩衝液中。該溶胞緩衝液的組成為:50mM Tris-HCl(pH 7.8)、5mM EDTA、1mM DTT、100mM NaCl、1μg/ml E64和2μg/ml抑肽酶。培養物置於4℃保溫約30-60分鐘後，用BransonO細胞粉碎儀進行短暫的超聲波破碎(用60%功率)，每次20秒鐘，共3次，每次破碎之間均需冷卻。然後將培養物以15，000×g離心。含未處理gag蛋白的上清液在Sephadex G-50柱上篩析層析後而部分純化，純化物於-20℃在50%甘油和溶胞緩衝液中貯藏。
Ⅱ.底物的製備:Nα-生物素-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys(N -FITC)-OHA.製備Nα-生物素-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys-OH在Advanced Chemtech 200型多肽合成儀上用標準的雙偶合程序以1.5mmol的規模合成受保護的多肽-樹脂Nα-Boc-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr(Brz)-Pro-Ile-Val-Gly-Lys(2-ClZ)-OCH2PAM-樹脂SEQ ID NO:2。氨基末端的Boc基團用50%三氟乙酸的二氯甲烷溶液脫去，所得的樹脂用5%二(異丙基)乙胺(DIEA)的二氯甲烷溶液中和。然後向多肽樹脂中加入1.1g(4.5mmol)生物素的20ml二甲亞碸溶液，接著加入4.5mmol二環已基碳二亞胺(DCC)的9ml二氯甲烷溶液。用11ml二氯甲烷將所得的反應混合物稀釋至40ml總體積，並使其反應約5小時。濃縮反應溶液，樹脂依次用二甲基亞碸、二甲基甲醯胺和二氯甲烷洗滌，然後用5%DIEA的二氯甲烷溶液中和。該反應再重複2次，每次反應時間延長至12小時。樹脂的茚三酮分析結果表明，生物素和甘氨酸胺基反應完全。最後的多肽樹脂用二甲基甲醯胺和二氯甲烷充分洗滌並乾燥，得4.3g(98%)。
B.脫保護將上述多肽用50ml氫氟酸/間甲酚溶液於0℃用1小時脫保護並從樹脂上裂解下來。經真空蒸餾除去氫氟酸後，用100ml乙醚將間甲酚從反應混合物中萃取出來。然後使多肽溶於50%乙酸水溶液中，經冷凍和冷凍乾燥得到2.14g。
C.純化將Nα-生物素-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys-OH SEQ ID NO:3粗品溶於200ml5%乙腈的水溶液(含0.1%三氟乙酸)中，然後經0.22μ濾膜過濾。得到的溶液置於先用相同緩衝液平衡過的2.2×25cm十八烷基矽(Vydac C-18)反相柱上。多肽用7.5-25%乙腈以2ml/分鐘的流速進行線性梯度洗脫，時間為855分鐘，收集各組份。各組份用相同的緩衝條件在4.6×250mm Vydac C-18柱上進行HPLC分析。將含有所需物質的各組份合併，經冷凍和凍幹得到1.206g多肽產物(62%)。
分離的Nα-生物素-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys-OH SEQ ID NO:3經胺基酸分析得到如下比例:Asn 1.1;Ser 0.96;Gln 1.1;Pro 1.1;Gly 2.1;Val 0.80;Ile 0.78;Tyr 1.1;Lys 1.1;與理論值一致。快速原子轟擊質譜分析得到分子離子質譜峰為1288，與理論值一致。
D.標記純化的多肽在C-末端用螢光素標記，以便用於Pandex試驗。將Nα-生物素-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys-OH SEQ ID NO:3(1.206g，0.936mmol)溶於100ml 0.1M硼酸鈉溶液(pH 9.5)中。然後，向反應混合物中加入3g(7.7mmol)異硫氰酸螢光素的15ml二甲基亞碸溶液，螢光素溶液分10等份，在2小時內加完。加完螢光素溶液後，使生成的混合物反應1小時。用5N鹽酸將溶液調至pH 3，產生的沉澱通過離心除去。
然後，用5N氫氧化鈉將上述多肽溶液調至pH 7.8，再用0.1M乙酸銨(pH為7.5)稀釋至200ml總體積。得到的溶液經0.22μ濾膜過濾，並置於經含5%乙腈的0.1M乙酸銨溶液(pH 7.5)平衡過的2.2×25cm Vydac C-18柱上。用5-25%乙腈以2ml/分鐘的流速將多肽從柱上洗脫下來，洗脫855分鐘，收集各組份。用HPLC分析各組份。然後將含所需產物的各組分合併，經冷凍和凍幹得到190.2mg多肽(12%)。
純化多肽的胺基酸分析結果如下:Asn 1.1;Ser 1.0;Gln 1.1;Pro 1.1;Gly 2.1;Val 0.8;Ile 0.8;Tyr 1.1;Lys 1.0;與理論值一致。快速原子轟擊質譜分析得到分子離子質譜峰為1678，與理論值一致。
E. HIV-1蛋白酶抑制螢光試驗下列緩衝液和溶液用於HIV-1蛋白酶抑制劑螢光試驗MES-ALB緩衝液:
0.05M 4-嗎啉乙磺酸，pH 5.50.02M NaCl0.002M EDTA0.001M DTT1.0mg/ml BSATBSA緩衝液:
0.02M TRIS0.15M NaCl1.0mg/ml BSA抗生物素蛋白色被的珠子溶液:
0.1% Fluoricon溶液抗生物素蛋白試驗顆粒(將抗生物素蛋白結合到直徑為0.6～0.8μ的固體聚苯乙烯珠上，用TBSA緩衝液配製)。
酶溶液:
27IU/ml純化的HIV-1蛋白酶用MES-ALB緩衝液配製(1 IU等於在37℃每分鐘水解1微摩爾底物所需要的酶量)。
於圓底96孔板內，每孔加20μl酶溶液，隨後加入10μl待評價化合物的20%二甲基亞碸水溶液。按上述方法獲得純化的HIV-1蛋白酶。將得到的溶液於室溫培育1小時後，每孔內加入20μl含底物Nα-生物素-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys(Nε-FITC)-OH SEQ ID NO:1的MES-ALB緩衝液溶液(1.5μl/ml)。該溶液於室溫培育16小時後，每孔加150μl MES-ALB緩衝液進行稀釋。
向另一塊圓底96孔Pandex板的各孔中加入25μl抗生物素蛋白包被的珠子溶液。再向每孔中加入25μl上面製備的稀釋的培育溶液。溶液充分混合，將板放入PandexO儀內、洗滌、吸乾和讀數。樣品檢測用485nm波長的光線激發，並於535nm處讀出表螢光強度。
由本發明化合物的螢光試驗所獲得的IC50值其結果列於下表1。全部數據均用陽性對照物進行標化。陽性對照物是:[1S-(1R＊，4R＊，5S＊)]-N-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-氧代-3-氮雜-4-苯基甲基-5-羥基-6-(2-(1-叔丁氨基-1-氧代甲基)苯基)已基-2-喹啉基甲醯胺。
表1式Ⅰ化合物的抑制濃度螢光檢測IC50實施例號 ng/mL對照 1.01A 1000*1B -1C 331D -2 2653 3424 2005 5.66 167 718A 2.38B -
9 910 2.711 1.712 1713A -13B IC5=1000*13C 12914 2615A 100015B 12716A 6.516B 0.1217A 0.7117B 0.1318A 7.418B 3419A IC3=1000*19B IC16=1000*19C 2.219D 1.419E 3.020A 7320B IC8=1000*20C 2.921 IC45=1000*22A IC3=2000*22B IC3=1000*22C 11.322D 1.622E 0.623A -23B -23C 16.823D 0.8
23E 2.724A 2.324B 0.1324C 0.1625 1000*26 IC45=1000*27A -27B -28 -29A -29B -29C 22130 1231A IC8=1000*31B -31C IC30=1000*32 IC12=1000*33 4434 1.335 0.736 -37A 1000*37B 286637C 1.137D 0.1037E -38A -38B -38C -38D -38E -39A 1000*39B -39C 8.8
39D 0.8740 IC8=1000*41 IC52=20*42 0.74化合物的濃度未增加到所述的濃度
權利要求
1.式Ⅰ化合物及其可藥用的鹽 其中Z是氫、甲醯基、氨甲醯基、C2-C6烷醯基、C1-C4烷氧羰基、-C(O)CF3或-S(O)2-R，其中R是C1-C6烷基、氨基、三氟甲基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、雜環基、不飽和雜環基或C5-C7環烷基；R1是芳基、C5-C7環烷基或-S-R1X，其中R1X是芳基或C5-C7環烷基；R2是胺基酸側鏈、-(CH2)Y-X-R2a、氰基(C1-C4)烷基或-(CH2)Y-S(O)W-[1-N(R2c)-四唑-5-基]，其中Y是0、1、2或3，X是一個鍵、二價的(C2-C4)烯基、二價的(C2-C4)炔基、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-C(O)-NR2b-、-NR2b-C(O)-、-NR2b-、-C(O)-、-O-、-S(O)W-，W是0、1或2，R2a是C1-C6烷基、芳基、不飽和雜環基、雜環基、芳基(C1-C4)烷基、不飽和的雜環基(C1-C4)烷基或雜環基(C1-C4)烷基，R2b是氫或C1-C4烷基，R2c是氫、C1-C6烷基、芳基、不飽和的雜環基、芳基(C1-C4)烷基或不飽和的雜環基(C1-C4)烷基；Y是芳基或不飽和的雜環基；R3是具有下式結構的基團1)-C(O)-NR4R4， 其中P是4或5；l是3、4或5；各個R4獨立地為氫、C1-C6烷基或羥基-(C1-C4)烷基；和R5和R6系獨立地選自氫、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C4烷氨基、羥基(C1-C4)烷基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基甲醯基、N-(C1-C4)烷基氨基甲醯基、芳基、雜環基或不飽和的雜環基；條件是當Z是氫、甲醯基、氨基甲醯基、C2-C6烷醯基或C1-C4烷氧羰基時，R2是胺基酸側鏈或-(CH2)Y-X-R2a，其中Y是0、1、2或3；X是一化學鍵、-C(O)-O-或-C(O)-NR2b-，R2b是氫，和R2a是芳基、雜環基或不飽和雜環基；而且R1必須是芳基或C5-C7環烷基。
2.根據權利要求1的化合物，其中:R1是苯基;Y是苯基;和R3是-C(O)NH(叔丁基);及它們的可藥用的鹽。
3.根據式ⅠA的權利要求2的化合物及其可藥用的鹽: 其中Z是-S(O)2-R，其中R是芳基、芳基(C1-C4)烷基或C5-C7環烷基;和R2是-CH2CN、-CH(CH3)2或-CH2-C(O)NH2。
4.根據式ⅠB的權利要求2的化合物及其可藥用的鹽: 其中Z是-C(O)CF3、C2-C6烷醯基或-S(O)2-R，其中R是C1-C6烷基;R2是-(CH2)Y-X-R2a，其中Y是1，X是-C(O)-O-、-C(O)-NR2b-或-S(O)W-，R2a是芳基、雜環基、芳基(C1-C4)烷基、雜環基(C1-C4)烷基或N(C1-C4)烷基四唑基;前提是:(1)當X是-C(O)-O-或-C(O)-NR2b-時，φ標示的不對稱中心是「R」;和(2)當X是-S(O)W-時，φ標示的不對稱中心是「S」。
5.根據權利要求4的化合物及其可藥用的鹽:其中Z是乙醯基、-C(O)CF3或-S(O)2-CH3;和R2a是苯基、對氟苯基、苯甲基、萘基、萘甲基、吡啶基、喹啉基、喹啉甲基或N-甲基四唑基。
6.下述的化合物及其可藥用的鹽:[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙醯基)氨基-7-萘-2-基磺醯基]庚基苯甲醯胺;[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-7-萘-2-基硫基]庚基苯甲醯胺;[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-7-萘-2-基磺醯基]庚基苯甲醯胺;[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-7-苯基亞磺醯基]庚基苯甲醯胺;[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-7-喹啉-2-基磺醯基]庚基苯甲醯胺;[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙醯基)氨基-7-喹啉-2-基亞磺醯基]庚基苯甲醯胺;[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(乙醯基)氨基-7-喹啉-2-磺醯基]庚基苯甲醯胺;[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(甲磺醯基)氨基-7-對氟苯基亞磺醯基]庚基苯甲醯胺;[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(萘-1-基乙磺醯基)氨基-7-氨甲醯基]庚基苯甲醯胺;[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羥基-3-苯甲基-4-氮雜-5-氧代-6-N(三氟甲基羰基)氨基-7-萘-2-基硫基]庚基苯甲醯胺。
7.一種藥物組合物，該組合物含有一種權利要求1至6中任一權項的式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽及一種或多種可藥用的載體。
8.用作抗病毒劑的權利要求1至6中任一權項的式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽。
9.用於抑制人免疫缺陷病毒(HIV)複製的、權利要求1至6中任一權項的式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽。
10.製備權利要求1至6中任一權項的式Ⅰ化合物及其可藥用的鹽的方法， 該方法包括:a)將下式化合物(A)與下式化合物(B)或其活化衍生物反應 其中R1、R2、R3、Y和Z的定義同前;和b)將得到的產物任選地轉變成其可藥用的鹽。
全文摘要
本發明提供了新的HIV蛋白酶抑制劑、含有所述化合物的藥用組合物，以及治療和/或預防HIV感染和/或愛滋病的方法。
文檔編號C07C275/16GK1098404SQ93112959
公開日1995年2月8日 申請日期1993年12月21日 優先權日1992年12月22日
發明者許鈞鈺, C·D·瓊斯, L·N·容海姆, T·A·舍菲爾德 申請人:伊萊利利公司