氨基甲酸衍生物及其作為促代謝穀氨酸受體配基的用途的製作方法
2023-09-20 13:28:35 1
專利名稱：氨基甲酸衍生物及其作為促代謝穀氨酸受體配基的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及通式所示的氨基甲酸酯類衍生物 其中R1代表氫原子或低級烷基；R2、R2』分別獨立代表氫，低級烷基，低級烷氧基，滷素或三氟甲基；X代表O、S或不形成橋的兩個氫原子；A1/A2分別獨立代表苯基或含有1或2個氮原子的六元雜環；B是下式所示基團， 其中R3代表低級烷基，低級鏈烯基，低級鏈炔基，苄基，低級烷基環烷基，低級烷基-氰基，低級烷基-吡啶基，低級烷基-低級烷氧基-苯基，低級烷基-苯基，其任選地被低級烷氧基所取代，或苯基，其任選地被低級烷氧基所取代，或低級烷基噻吩基，環烷基，低級烷基-三氟甲基或低級烷基-嗎啉基；Y代表-O-、-S-鍵或一個化學鍵；Z代表-O-、-S-鍵。
或者B是下式所示的五元雜環基團 其中，R4、R5代表氫、低級烷基、低級烷氧基、環己基、低級烷基-環己基或三氟甲基，前提條件是R4、R5中至少有一個為氫；以及它們可藥用的鹽。
特別是，本發明涉及下列結構的化合物 其中取代基的定義如上所述。
這些化合物及其鹽類是新穎的，具有有價值的治療特性。
現已令人驚嘆地發現，通式(I)化合物是促代謝穀氨酸受體的拮抗劑和/或激動劑。
在中樞神經系統(CNS)中，通過由神經元發出的神經遞質與神經受體的相互作用而產生刺激的傳遞。
CNS中最常見的神經遞質L-穀氨酸在許多生理過程中發揮著關鍵的作用。穀氨酸依賴性刺激受體可分為兩個主要組第一組形成配基控制的離子通道。促代謝穀氨酸受體(mGluR)則屬於第二主組，而且屬於G-蛋白偶聯受體家族。
目前，這些mGLuR中的8個不同成員是已知的，其中某些甚至具有亞型。在結構參數、不同的第二信使信號途徑以及對低分子量化合物不同的親合力的基礎上，可將這8個受體再分為3個亞組mGluR1、mGluR5屬於組I；mGluR2、mGluR3屬於組II；mGluR4、mGluR6、mGluR7、mGluR8屬於組III。
屬於第一組的促代謝穀氨酸受體配基可用來治療或預防急性和/或慢性神經性失調，如精神障礙、精神分裂症、阿爾茨海默病、認知障礙、記憶疾病以及慢性和急性疼痛。
關於這一點，其它可治療的適應症為由搭橋手術或移植、頭部供血不足、脊柱損傷、頭部損傷、妊娠缺氧、心搏停止及低血糖等因素引起的有限的腦部功能。進一步的適應症包括亨亭頓氏舞蹈病、肌萎縮側索綜合症(ALS)、由愛滋病引起的痴呆症、眼損傷、視網膜病變、特發性帕金森氏綜合症或由藥物引起的帕金森氏綜合症以及一些可導致穀氨酸缺乏功能的症狀，如肌痙攣、驚厥、偏頭痛、尿失禁、尼古丁成癮、鴉片成癮、焦慮、嘔吐、運動障礙以及憂鬱等。
本發明的目標是式I化合物及它們可藥用的鹽類以及作為藥用活性物質，它們的製備，基於本發明化合物的藥物及它們製備以及本發明化合物在控制或預防前述種類疾病以及相應地用於相應藥物生產的用途。
在本發明範圍內，優選的式I化合物包括那些化合物，其中A代表苯基，X代表不形成橋的兩個氫原子，並且B代表基團 其中Z代表O，並且R3和Y如上所述。
下面是這類化合物的例子二苯乙醯基-氨基甲酸丁酯，二苯乙醯基-氨基甲酸乙酯或二苯乙醯基-氨基甲酸-戊-4-炔基酯。
進一步優選的式I化合物，其中A表示苯基，X代表-O-或-S-鍵，B代表基團 其中Z代表O，並且R3及Y如上所述。
這些化合物的例子是(9H-呫噸-9-羰基)-氨基甲酸乙酯，(9H-呫噸-9-羰基)-氨基甲酸丁酯，或(9H-硫代呫噸-9-羰基)-氨基甲酸丁酯。
在本發明範圍內，優選的式I化合物是那些化合物，其中A表示苯基、X代表不形成橋的兩個氫原子、B代表下式所示雜環基團 其中R4、R5含義如上所述。
這些化合物的例子是N-(5-乙基噁唑-2-基)-2，2-二苯乙醯胺，N-(5-甲基噁唑-2-基)-2，2-二苯乙醯胺，2，2-二苯基-N-(5-丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙醯胺，N-[5-(2-甲氧基-乙基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2，2-二苯乙醯胺，N-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2，2-二苯乙醯胺，N-(3-環丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2，2-二苯乙醯胺，或N-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2，2-二苯乙醯胺。
進一步優選的式I化合物是，其中A表示苯基、X代表-O-或-S-原子；B代表由下式所示的雜環基團 例如以下化合物9H-呫噸-9-羧酸噁唑-2-基-醯胺，9H-呫噸-9-羧酸(5-丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)醯胺，9H-呫噸-9-羧酸(5-乙基-噁唑-2-基)醯胺，9H-呫噸-9-羧酸(5-甲基-噁唑-2-基)醯胺，9H-呫噸-9-羧酸(5-丙基-噁唑-2-基)醯胺，9H-呫噸-9-羧酸(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)醯胺，9H-呫噸-9-羧酸(5-環丙烷基甲基[1，3，4]噁二唑-2-基)醯胺，
9H-呫噸-9-羧酸(4-甲基-噁唑-2-基)醯胺，9H-呫噸-9-羧酸(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)醯胺，9H-呫噸-9-羧酸(5-三氟甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)醯胺，9H-呫噸-9-羧酸(5-甲氧基甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)醯胺，9H-呫噸-9-羧酸(3-環丙烷基-[1，2，4]噁二唑-5-基)醯胺，9H-呫噸-9-羧酸(5-甲基[1，2，4]噁二唑-3-基)醯胺，除外消旋體外，本發明還包括所有立體異構形式。
用於本描述中的術語「低級烷基」表示含有1-7個碳原子、優選含1-4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基等。
用於本說明書中的術語「低級烷氧基」代表與一個氧原子成鍵的前述低級烷基；術語「滷素」包括氟、氯、溴和碘。
通式I中的化合物及其可藥用的鹽類可由一系列步驟製備，包括a)使下列式所示的化合物 與式 所示的化合物反應，生成下式所示化合物 其中取代基定義如上所述，或者b)使下式所示的化合物 與式 所示的化合物反應，生成下式所示的化合物 其中G為合適的離去基團，如Cl，Br或醯氧基，或碳醯氯等同物，如碳醯吡唑化物、碳醯咪唑、碳醯苯並三唑、羰氧基琥珀醯亞胺，或活化的酯類，如對硝基苯基酯、五氯苯基酯等，其它取代基的定義如上所述，或者c)使下式所示化合物 與式 所示化合物反應，生成下式所示化合物 或者d)使下式所示化合物 與式 所示的化合物反應，生成下式所示化合物 其中取代基的定義如上所述，或e)使下式所示化合物 與下式雜環化合物B-NH2IX反應，生成下式所示化合物 其中B是下式所示的五元雜環， 並且其中其餘取代基的定義如上所述，並且，如果需要，將式I化合物中的一個功能基團轉換為另一個功能基團；並且，如果需要，將式I化合物轉變為可藥用的鹽。
按照方案(a)將化學式II的化合物，如二苯乙醯基異氰酸酯加入至式III化合物例如醇(1-丁醇、苄醇、烯丙醇、異丙醇)的二氯甲烷溶液中，然後混合物於室溫下攪拌。
式IA化合物可由方案(b)製得。使式V化合物，例如相應的脲烷或氨基甲酸烷基酯，與式IV化合物，例如9H-呫噸-9-碳醯氯或溴，或與化學式IV所示的乙醯氧基衍生物，或與式IV碳醯氯等同物，包括羰基吡唑基團、羰基咪唑基團、羰基苯並三唑基團、羰氧基琥珀醯亞胺基基團或如對硝基苯酯、五氯苯酯等活性酯進行反應。在如吡啶的溶劑中，於室溫下按本領域內現有技術進行反應。
此外，可按照步驟(c)或(d)製備式IA-1和IA化合物，其中化學式VI化合物與式VII或VIII化合物反應。本反應按照與方案b)類似的方法進行。
在0℃下，在N，N-二甲氨基吡啶存在下，使式IX所示的雜環化合物與式IV所示的化合物反應可以製備式IB所示的化合物。優選的溶劑是二氯甲烷。
可很容易地按照已知的方法製備可藥用的鹽類，並且考慮待轉變成鹽化合物的性質。有機或無機酸，包括如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或檸檬酸、甲酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等適合用於製備式I所示的鹼性化合物可藥用的鹽類。含有鹼金屬或鹼土金屬的化合物，例如鈉、鉀、鈣、鎂或類似物以及鹼性胺類或鹼性胺基酸類適合於形成酸性化合物的可藥用鹽類。
圖1概述了式IA所示化合物的製備。在實例1-30、32及34-43中詳細描述了式I所示的代表性化合物的製備方法。圖2描述了式IB所示的化合物的製備方法，在實例31、33及44-69中詳細描述了這些方法。圖解1 取代基的定義同前所述。圖解2 其中B是下列所示的五元雜環化合物 相應取代基的定義同上所述。
圖1和圖2中所用的原料都是已知化合物，或者可按照本領域已知的方法製備。
如前已述及的，式I所示的化合物及其可藥用的鹽類是促代謝穀氨酸受體激動劑和/或拮抗劑，可用於治療或預防急性和/或慢性神經性失調，如精神障礙、精神分裂症、阿爾茨海默病、認知障礙、記憶缺陷以及急和慢性疼痛。其它可治療的適應症為由搭橋手術或移植、腦部供血不足、脊柱損傷、頭部損傷、妊娠缺氧、心搏停止及低血糖等因素引起的腦部疾病。可治療的適應症進一步包括阿爾茨海默病，亨廷頓氏舞蹈病、ALS、愛滋病引起的痴呆症、眼損傷、視網膜病變、特發性帕金森氏綜合症或由藥物引起的帕金森氏綜合症以及一些可導致穀氨酸功能缺乏的症狀，如肌痙攣、驚厥、偏頭痛、尿失禁、尼古丁成癮、精神病、鴉片成癮、焦慮、嘔吐、運動障礙以及憂鬱等。
本發明的化合物是組ImGlu受體激動劑和/或拮抗劑。例如，實施例1-22及30-69中的化合物已經顯示出激動劑活性，而實施例23-29中的化合物則是拮抗劑。按下述方法測定，化合物顯示的活性為50μM或更低，典型的是為1μM或更低，但理想的是為0.5μM或更低。
下表顯示了一些特定的活性數據
試驗的描述按照schlaeger et al，New Dev.New Appl.Anim.CellTechn.，Proc.ESACT Meet.，15，(1998)，105-112及117-120中描述的方法，將S.Nakanishi教授(東京，日本)提供的編碼大鼠mGlu la受體的cDNA瞬時轉染至EBNA細胞中。將經mGlu la轉染的EBNA細胞在Fluo-3AM(終濃度為0.5μM)中於37℃孵育1小時，並用測定緩衝液(在DMEM中加入Hank『s鹽及20mM HEPES配製而成)試液洗滌4次後，對其進行[Ca2+]i測定。用螢光成像板計數儀(FLIPR，MolecularDevices Corporation，La Jolla，CA，USA.)進行[Ca2+]i的測定。當化合物經測試可對抗作為激動劑的10μM穀氨酸時，則可將其評價為拮抗劑。
使用迭代非線性曲線擬合軟體Origin(Microcal Software Inc.，Northampton，MA，USA)，將抑制曲線(拮抗劑)或興奮曲線(激動劑)擬合四參數對數方程求出EC50及Hill係數。
式I化合物及其可藥用的鹽類可用作藥物，例如可製成藥物製劑的形式。藥物製劑可經口服給藥，例如可製成片劑、包衣劑、糖衣劑、硬及軟膠囊劑、溶液劑、乳劑或懸浮劑等形式。然而，也可經直腸給藥，如可製成栓劑，或經非腸道給藥，如製成注射溶液形式。
式I所示的化合物及其可藥用的鹽類可與藥學惰性的有機或無機的載體製成藥物製劑。例如，乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽類及類似物等皆可用作片劑、包衣劑、糖衣劑和硬膠囊劑的載體。用於軟明膠膠囊的合適載體是，如植物油、蠟、脂肪、半固態或液態的多元醇及類似物等；然而根據活性物質的性質不同，通常在軟膠囊劑的情況下不需要載體。用於製備溶液劑和糖漿劑的合適載體是，例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖及類似物等。如醇類、多元醇類、甘油、植物油類等佐劑可用作式I所示化合物的水溶性鹽類的水性注射溶液，然而，作為常規一般不必要。用作栓劑的合適載體是，例如天然或硬化油類、蠟、脂肪、半液態或液態的多元醇及類似物等。
此外，藥物製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤溼劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、香料、改變滲透壓的鹽類、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們也可以含有治療上有價值的其它物質。
如前所述，含有式I所示化合物或其可藥用鹽以及治療惰性賦形劑的藥物也是本發明的一個目標，這些藥物的生產方法也是本發明目標之一，其包括將一或多個式I化合物或其可藥用的鹽類、並且如果需要可包括一或多個治療上有價值的其它物質與一或多個治療上可用的惰性載體一起製成蓋倫劑型。
這些藥物的劑量可在很寬的範圍內變化，當然，需要與特定情況的個體相配合。一般來說，口服或非腸道給藥的有效劑量是0.01-20毫克/公斤/天，對於前面提及的所有適應症，優選劑量是0.1-10毫克/公斤/天。因此，一個體重70公斤的成年人每天的用藥劑量為0.7-1400毫克，優選劑量為每天7-700毫克。
最後，用如前所述，式I所示的化合物及其可藥用的鹽類在製備控制或預防前面提到類型的急性和/或慢性神經性失調的藥物中的用途也是本發明的目標。
實施例1二苯乙醯基氨基甲酸丁酯將二苯乙醯基異氰酸酯(2.33毫升，0.5M二氯甲烷溶液，1.16毫摩爾)加入攪拌狀態下的正丁醇(0.32毫升，3.49毫摩爾)的二氯甲烷(4毫升)溶液中，然後將混合溶液於室溫攪拌1小時。真空除溶劑得一黃色油狀物，油狀物以矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/己烷＝1∶2)得淡黃色固體的標題化合物(0.3克，83％)，m.p.82-84℃，MSm/e＝334(M+Na+)。
實施例2二苯乙醯基氨基甲酸苄酯按照實施例1的通用方法，從二苯乙醯基異氰酸酯和苄醇製備標題化合物，其為白色固體，m.p.100-101℃，MSm/e＝345(M+)。
實施例3二苯乙醯基氨基甲酸烯丙酯按照實施例1的通用方法，從二苯乙醯基異氰酸酯和烯丙醇製備標題化合物，其為白色固體，m.p.118-120℃，MSm/e＝295(M+)。
實施例4二苯乙醯基氨基甲酸異丙酯按照實施例1的通用方法，從二苯乙醯基異氰酸酯和異丙醇製備標題化合物，其為白色固體，m.p.122-124℃，MSm/e＝297(M+)。
實施例5二苯乙醯基氨基甲酸叔丁酯按照實施例1的通用方法，從二苯乙醯基異氰酸酯和叔丁醇製備標題化合物，其為淡黃色固體，m.p.160-162℃，MSm/e＝334(M+Na+)。
實施例6(9H-呫噸-9-羰基)-氨基甲酸乙酯於0℃下，將9H-呫噸-9-碳醯氯(1.50克，6.13毫摩爾)加入至攪拌狀態下的脲烷(0.82克，9.21毫摩爾)及DMAP(0.05克，0.41毫摩爾)的吡啶溶液中(10毫升)。然後將混合溶液於室溫攪拌17小時。蒸發反應混合物，加入水(50毫升)/飽和碳酸氫鈉溶液(20毫升)。將固體過濾，先用水結晶，然後再用乙醇/正己烷重結晶，得白色固體產品(1.22克，67％)，m.p.228℃(分解)，MSm/e＝298.2(M+H+)。
實施例7(RS)-(2-溴-9H-呫噸-9-羰基)-氨基甲酸乙酯按照實施例6的通用方法，從脲烷和2-溴-9H-呫噸-9-碳醯氯製備標題化合物，其為淡棕色固體，m.p.203℃，MSm/e＝375(M+)。
實施例8(9H-呫噸-9-羰基)-氨基甲酸丁酯按照實施例6的通用方法，從9H-呫噸-9-碳醯氯和氨基甲酸丁酯製備標題化合物，其為白色固體，m.p.180-183℃，MSm/e＝325.4(M+H+)。
實施例9二苯乙醯基氨基甲酸乙酯按照實施例1的通用方法，從二苯乙醯基異氰酸酯和乙醇製備標題化合物，其為白色固體，m.p.133℃，MSm/e＝284.2(M+H+)。
實施例10二苯乙醯基-氨基甲酸環丙基甲酯按照實施例1的通用方法，從二苯乙醯基異氰酸酯和環丙基甲醇製備標題化合物，其為白色固體，m.p.108℃，MSm/e＝309.4(M+H+)。
實施例11二苯乙醯基-氨基甲酸戊-4-炔基酯按照實施例1的通用方法，從二苯乙醯基異氰酸酯和戊-4-炔-1-醇製備標題化合物，其為白色固體，m.p.109℃，MSm/e＝321.4(M+H+)。
實施例12二苯乙醯基-氨基甲酸-(2-氰基)-乙基酯按照實施例1的通用方法，從二苯乙醯基異氰酸酯和3-羥基丙腈製備標題化合物，其為白色固體，m.p.113℃，MSm/e＝308.3(M+H+)。
實施例13二苯乙醯基-氨基甲酸-3-(4-吡啶)-丙基酯按照實施例1的通用方法，從二苯乙醯基異氰酸酯和3-吡啶-4-基-丙-1-醇製備標題化合物，其為棕色固體，m.p.147-150℃，MSm/e＝374.4(M+H+)。
實施例14二苯乙醯基-氨基甲酸3-苄氧基-丙基酯按照實施例1的通用方法，從二苯乙醯基異氰酸酯和3-苄氧基-1-丙醇製備標題化合物，其為無色油，MSm/e＝403.5(M+H+)。
實施例15二苯乙醯基-氨基甲酸-2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基酯按照實施例1的通用方法，從二苯乙醯基異氰酸酯和2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙醇製備標題化合物，其為白色固體，m.p.144℃，MSm/e＝419.5(M+H+)。
實施例16二苯乙醯基-氨基甲酸-(RS)-2-苯基-丙酯按照實施例1的通用方法，從二苯乙醯基異氰酸酯和(RS)-2-苯基-1-丙醇製備標題化合物，其為白色固體，m.p.131℃，MSm/e＝373.5(M+H+)。
實施例17二苯乙醯基-氨基甲酸噻吩-2-基-甲酯按照實施例1的通用方法，從二苯乙醯基異氰酸酯和2-噻吩-甲醇製備標題化合物，其為白色固體，m.p.116℃，MSm/e＝351.4(M+H+)。
實施例18二苯乙醯基-氨基甲酸環戊酯按照實施例1的通用方法，從二苯乙醯基異氰酸酯和環戊醇製備標題化合物，其為白色固體，m.p.120-123℃，MSm/e＝323.4(M+H+)。
實施例19二苯乙醯基-氨基甲酸環己酯按照實施例1的通用方法，從二苯乙醯基異氰酸酯和環己醇製備標題化合物，其為白色固體，m.p.117-119℃，MSm/e＝337.4(M+H+)。
實施例20二苯乙醯基-氨基甲酸-4-苯基-丁酯按照實施例1的通用方法，從二苯乙醯基異氰酸酯和4-苯基-丁-1-醇製備標題化合物，其為淡黃色固體，m.p.118℃，MSm/e＝387.5(M+H+)。
實施例21二苯乙醯基-氨基甲酸-3，5-二甲氧基苯基酯按照實施例1的通用方法，從二苯乙醯基異氰酸酯和3，5-二甲氧基苯酚製備標題化合物，其為白色固體，m.p.150-152℃，MSm/e＝391.4(M+H+)。
實施例22二苯乙醯基-氨基甲酸-2，2，2-三氟乙基酯按照實施例1的通用方法，從二苯乙醯基異氰酸酯和2，2，2-三氟乙醇製備標題化合物，其為白色固體，m.p.125-127℃，MSm/e＝337.3(M+H+)。
實施例232，2-二苯基丙醯氨基甲酸甲酯按照實施例1的通用方法，從2，2-二苯基丙醯異氰酸酯的粗品與乙醇反應製備標題化合物，為無色膠狀物，MSm/e＝297.4(M+H+)。
實施例24(2，2-二苯基丙醯基)-氨基甲酸烯丙酯按照實施例1的通用方法，從2，2-二苯基丙醯基異氰酸酯和丙-2-烯-1-醇製備標題化合物，其為白色固體，m.p.89℃，MSm/e＝309.4(M+H+)。
實施例25(2，2-二苯基丙醯基)-氨基甲酸丁酯按照實施例1的通用方法，從2，2-二苯基丙醯基異氰酸酯和丁-1-醇製備標題化合物，其為白色固體，m.p.83℃，MSm/e＝325.4(M+H+)。
實施例26(2，2-二苯基丙醯基)-氨基甲酸環丙基甲酯按照實施例1的通用方法，從2，2-二苯基丙醯基異氰酸酯和環丙基甲醇製備標題化合物，其為白色固體，m.p.125℃，MSm/e＝323.4(M+H+)。
實施例27(2，2-二苯基丙醯基)氨基甲酸環己酯按照實施例1的通用方法，從2，2-二苯基丙醯基異氰酸酯和環己醇反應製備標題化合物，其為白色固體，m.p.126℃，MSm/e＝351.4(M+H+)。
實施例28(2，2-二苯基丙醯基)氨基甲酸-4-苯基-丁酯按照實施例1的通用方法，從2，2-二苯基丙醯基異氰酸酯和4-苯基-丁-1-醇製備標題化合物，為黃色油狀物，MSm/e＝401.5(M+H+)。
實施例29(2，2-二苯基丙醯基)氨基甲酸-2，2，2-三氟乙基酯按照實施例1的通用方法，從2，2-二苯基丙醯異氰酸酯和2，2，2-三氟乙醇製備標題化合物，其為白色固體，m.p.143-145℃，MSm/e＝351.3(M+H+)。
實施例30
(9H-硫代呫噸-9-羰基)氨基甲酸乙酯按照實施例6的通用方法，從9H-硫代呫噸-9-碳醯氯[U.S.專利3,284,449]與脲烷製備標題化合物，其為白色固體，m.p.179-182℃，MSm/e＝314.2(M+H+)。
實施例319H-硫代呫噸-9-羧酸-噁唑-2-基-醯胺於0℃下，將(0.100克，0.384毫摩爾)9H-硫代呫噸-9-碳醯氯加入攪拌狀態下的2-氨基噁唑(0.048克，0.575毫摩爾)[Cockerill al.，Sythesis 591(1976)]和DMAP(0.003克，0.03毫摩爾)的吡啶溶液(2毫升)中。繼續於室溫攪拌16小時，蒸發反應溶劑後加水(5毫升)/飽和碳酸氫鈉溶液(2毫升)。過濾得到固體，將其溶解於二氯甲烷，乾燥(無水硫酸鎂)後真空濃縮。粗品以矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇＝40∶1)，得到白色固體產品(0.022克，18％)，m.p.188-191℃，MSm/e＝309.1(M+H+)。
實施例32(9H-硫代呫噸-9-羰基)-氨基甲酸丁酯按照實施例6的通用方法，從9H-硫代呫噸-9-碳醯氯和氨基甲酸丁酯製備標題化合物，其為白色固體，m.p.151-154℃，MSm/e＝342.2(M+H+)。
實施例339H-呫噸-9-羧酸-噁唑-2-基-醯胺按照實施例31的通用方法，從9H-呫噸-9-碳醯氯和2-氨基噁唑製備標題化合物，其為白色固體，m.p.232-235℃，MSm/e＝292(M+)。
實施例34二苯乙醯基-氨基甲酸-2-嗎啉-4-基-乙酯按照實施例1的通用方法，從二苯乙醯基異氰酸酯和2-嗎啉-4-基-乙醇製備標題化合物，其為白色固體，m.p.135-137℃，MSm/e＝369.3(M+H+)。
實施例35
二苯乙醯基硫代氨基甲酸S-丁酯按照實施例1的通用方法，從二苯乙醯基異氰酸酯和硫代丁醇製備標題化合物，其為白色固體，m.p.99℃，MSm/e＝327(M+)。
實施例36[(3-氯-5-三氟甲基)-吡啶-2-基]-間-甲苯基-乙醯基]-氨基甲酸乙酯將97μl(95毫克，0.80毫摩爾)的碳酸二乙酯及38μl(30毫克，0.50毫摩爾)異丙醇溶解於2毫升無水四氫呋喃中。所得的溶液冷至0℃後，加入29毫克(0.67毫摩爾)氫化鈉分散體(於礦物油中，含量為55％)。然後於0℃下分次加入164毫克(0.50毫摩爾)的3-氯-5-三氟甲基2-吡啶基-3-甲基苯乙醯胺。於0℃攪拌反應1小時後，升至室溫，攪拌過夜。採用常規方法，以氯化銨溶液及乙酸乙酯處理反應液後，得到一黃色油狀物，用矽膠閃式層析純化，洗脫劑為正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1。得到14.1毫克(0.035毫摩爾，7％)白色固體狀的[(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-間-甲苯基-乙醯基]-氨基甲酸乙酯，m.p.146-147℃，MSm/e＝401.3(M+H)。
實施例37(9H-呫噸-9-羰基)-氨基甲酸環丙基甲基酯按照實施例36的通用方法，從9H-呫噸-9-碳醯氯和氨基甲酸環丙基甲酯製備標題化合物，其為白色固體，m.p.183-185℃，MSm/e＝323(M+)。
實施例38(4-三氟甲基-9H-呫噸-9-羰基)-氨基甲酸乙基酯按照實施例36的通用方法，從4-三氟甲基-9H-呫噸-9-碳醯氯和氨基甲酸乙酯製備標題化合物，其為白色固體，m.p.196-198℃，MSm/e＝365(M+)。
實施例39環丙羧酸二苯基乙醯基-醯胺將氫化鈉(95毫克，2.36毫摩爾；60％)加入冷卻的(0℃)攪拌狀態的2，2-二苯乙醯胺(500毫克，2.36毫摩爾)的四氫呋喃(20毫升)溶液中，混合物於室溫攪拌反應0.5小時。然後於室溫滴加入環丙烷甲醯氯(247毫克，2.36毫摩爾)的四氫呋喃(5毫升)溶液，並繼續於室溫攪拌20小時。然後將反應液傾入飽和碳酸氫鈉溶液(50毫升)中，以乙酸乙酯萃取(2×70毫升)。合併有機層，以飽和鹽水(50毫升)洗滌後，乾燥(無水硫酸鎂)並蒸發。進一步以柱層析(甲苯∶乙酸乙酯＝19∶1)純化。得到的產品以乙酸乙酯/正己烷重結晶，得到白色固體(133毫克，20％)。m.p.178℃，MSm/e＝279(M+)。
實施例409H-呫噸-9-羧酸丁醯基-醯胺按照實施例39的通用方法，從9H-呫噸-9-甲醯胺(carboxylicacid amide)和丙烷甲醯氯(propanecarboxylic acid chloride)製備標題化合物，其為白色固體，m.p.222℃，MSm/e＝295(M+)。
實施例41N-二苯乙醯基-丁醯胺按照實施例39的通用方法，從2，2-二苯乙醯胺和丙烷甲醯氯製備標題化合物，其為白色固體，m.p.205℃，MSm/e＝281(M+)。
實施例42戊烷羧酸二苯乙醯基-醯胺按照實施例39的通用方法，從2，2-二苯乙醯胺和戊烷甲醯氯製備標題化合物，其為白色固體，m.p.87℃，MSm/e＝309(M+)。
實施例43戊酸二苯乙醯基-醯胺按照實施例39的通用方法，從2，2-二苯乙醯胺和丁烷甲醯氯製備標題化合物，其為白色固體，m.p.83℃，MSm/e＝296.3(M+)。
實施例449H-呫噸-9-羧酸(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)醯胺44a)於0℃下，將122毫克(0.5毫摩爾)9-呫噸-甲醯氯的1.22毫升二氯甲烷溶液滴加至76毫克(0.60毫摩爾，1.2當量)5-丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基胺和6毫克(0.05毫摩爾，0.1當量)N，N-二甲氨基吡啶的2毫升無水吡啶中。混合物於0℃攪拌反應3-4小時，然後於室溫攪拌過夜。再將反應液傾入攪拌良好的50毫升乙酸乙酯與50毫升水的混合液中。分離有機相。水相以25毫升乙酸乙酯萃取二次。合併的有機相用25毫升水洗兩次，濃縮。用約25毫升乙酸乙酯處理殘留物並蒸發至幹。得粗品(167毫克，淡黃色固體)。粗品以乙醇重結晶後得到62毫克(0.185毫摩爾，37％)白色結晶狀9H-呫噸-9-羧酸(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)醯胺，m.p.215-216℃，MSm/e＝335(M+)。
44b)上述反應中使用的5-丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基胺的合成方法如下於30分鐘內，將4.80克(47.0毫摩爾)丁醯肼的(50毫升)甲醇溶液滴加至5.0克(47.0毫摩爾)溴化氰的50毫升甲醇溶液中。將混合物回流15分鐘，然後真空濃縮直至出現晶體。過濾得晶體(9克)，用60毫升乙醇處理。然後加入5克粉狀碳酸鉀，所成懸浮液於室溫攪拌5分鐘。過濾生成的橙色懸浮液，真空濃縮濾液。將得到的橙色粉末(5.5克)用矽膠閃式層析純化，洗脫劑二氯甲烷/甲醇/28％的氨水＝80∶10∶1，得到3.95克(31.1毫摩爾，66％)呈白色結晶狀的5-丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基胺。MSm/e＝127(M+)。
實施例452，2-二苯基-N-(5-丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙醯胺按照實施例44a)的通用方法，從5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基胺和2，2-二苯基乙醯氯製備標題化合物，其為粘稠狀油，MSm/e＝322.4(M+H+)。
實施例469H-呫噸-9-羧酸[1，3，4]噁二唑-2-基醯胺按照實施例44a)的通用方法，從[1，3，4]噁二唑-2-基胺和9H-呫噸-甲醯氯製備標題化合物，其為白色固體，m.p.239-240℃，MSm/e＝293(M+)。
按照44b)方法，可以從甲醯肼和溴化氰製備上述反應所用的[1，3，4]噁二唑-2-基胺，其為白色固體，MSm/e＝85(M+)。
實施例47N-[1，3，4]噁二唑-2-基-2，2-二苯乙醯胺按照實施例44a)的通用方法，從[1，3，4]噁二唑-2-基胺和2，2-二苯乙醯氯製備標題化合物，為淡黃色固體產物，m.p.131-132℃，MSm/e＝279.2(M+)。
實施例489H-呫噸-9-羧酸-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-醯胺48a)將500.5毫克(1.64毫摩爾)(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-(9H-呫噸-9-基)甲酮和186.8毫克(1.64毫摩爾)5-乙基[1，3，4]噁二唑-2-基胺懸浮於1.5毫升DMF中，並於130℃攪拌反應6小時。再將反應混合物冷至室溫，加入5毫升丙酮。然後繼續攪拌5分鐘，過濾反應物，用丙酮洗滌所得產物並真空乾燥，得到219.5毫克白色固體狀的9H-呫噸-9-羧酸(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)醯胺，m.p.256-257℃，MSm/e＝321.2(M+)。
48b)上述反應中使用的5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-基胺的合成方法如下將34克的飽和碳酸氫鉀溶液(75毫摩爾)及7.7克(72毫摩爾)溴化氰的60毫升水溶液加入至6.3克丙醯肼(72毫摩爾)的50毫升水溶液中。將反應溫度由22℃升至32℃，二氧化碳開始逸出，30分鐘後出現白色晶體。將白色的反應懸浮液繼續攪拌3小時後靜置過夜。然後將反應液真空蒸發至幹，所得粗晶以20毫升水重結晶，濾集產品並以少量冰水洗滌後，真空乾燥。得到6.1克(54毫摩爾，75％)白色固體狀的5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-基胺。m.p.174-175℃，MSm/e＝113.1(M+)。
48c)上述反應中使用的(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-(9H-呫噸-9-基)甲酮的合成方法如下將2.6克(11毫摩爾)9-呫噸羧酸醯肼懸浮於2.5毫升水中，加入10毫升的2N鹽酸溶液。再將30毫升乙醇加入至上述粘稠的白色懸浮液中，升溫至65℃，然後冷卻至室溫。在劇烈攪拌下，將1.1克(11毫摩爾)乙醯丙酮加入至上述淡黃色溶液中。約2分鐘後，當溫度升至30℃時開始出現白色晶體。於室溫繼續攪拌15分鐘，再於0℃攪拌15分鐘，過濾所得產物，並用-20℃的乙醇洗滌。粗產品用15毫升乙醇重結晶，得2.80克(9.2毫摩爾，84％)白色晶體狀(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-(9H-呫噸-9-基)甲酮。m.p.114-115℃，MSm/e＝304.1(M+)。
實施例49N-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-2，2-二苯乙醯胺按照實施例48a)的通用方法，從1-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-2，2-二苯乙酮和5-乙基-[1，3，4]-噁二唑-2-基胺製備標題化合物，其為白色固體，m.p.123-125℃，MSm/e＝308.2(M+H+)。
按照實例48c)的通用方法，從2，2-二苯乙醯肼[Chem.Zentralblatt.100，2414(1929)]和乙醯丙酮製備上述反應中使用的1-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-2，2-二苯乙酮，其為白色固體，m.p.91-92℃，MSm/e＝291.2(M+H+)。
實施例509H-呫噸-9-羧酸(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-醯胺按照實施例44a)的通用方法，從5-甲基[1，3，4]噁二唑-2-基胺和9-呫噸甲醯氯製備標題化合物，其為白色固體產物，m.p.261-263℃，MSm/e＝307.1(M+)。
按照實例48b)的通用方法，從乙醯肼與溴化氰反應製備上述反應中使用的5-甲基[1，3，4]噁二唑-2-基胺，其為白色固體，MSm/e＝99(M+)。
實施例51N-(5-甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-2，2-二苯乙醯胺按照實施例44a)的通用方法，從5-甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基胺和2，2-二苯乙醯氯製備標題化合物，其為白色固體產物，m.p.160-161℃，MSm/e＝293.1(M+)。
實施例529H-呫噸-9羧酸(5-甲氧基甲基[1，3，4]噁二唑-2-基)醯胺按照實施例48a)的通用方法，從(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-(9H-呫噸-9-基)甲酮和5-甲氧基甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基胺製備標題化合物，其為白色固體，m.p.233-234℃，MSm/e＝337.1(M+H+)。
按照實例48b)的通用方法，從甲氧基乙醯肼[J.Org.Chem.USSR，6(1)，93(1970)]和溴化氰反應製備上述反應中使用的5-甲氧基甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基胺，其為白色固體，m.p.113-114℃，MSm/e＝129.2(M+)。
實施例53N-(5-乙基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-2，2-二苯乙醯胺按照實施例44a)的通用方法，從2，2-二苯乙醯氯和5-甲氧基甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基胺製備標題化合物，其為白色固體，m.p.138-140℃，MSm/e＝324.3(M+H+)。
實施例549H-呫噸-9羧酸[5-(2-甲氧基乙基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]醯胺按照實施例44a)的通用方法，從(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-(9H-呫噸-9-基)-甲酮和[5-(2-甲氧基乙基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]胺製備標題化合物，其為白色固體，m.p.204℃，MSm/e＝351.1(M+H+)。
按照實例48b)的通用方法，從3-甲氧基丙醯肼[US3441606]與溴化氰製備上述反應中所使用的[5-(2-甲氧基乙基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]胺，其為白色固體，m.p.105-106℃，MSm/e＝143.1(M+)。
實施例55N-[5-(2-甲氧基乙基)-[1，3，4]-噁二唑-2-基]-2，2-二苯乙醯胺按照實施例44a)的通用方法，從2，2-二苯乙醯氯和[5-(2-甲氧基乙基)-[1，3，4]-噁二唑-2-基]胺製備標題化合物，其為白色固體，m.p.114-115℃，MSm/e＝338.2(M+H+)。
實施例56
9H-呫噸-9羧酸(5-環丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)醯胺按照實施例48a)的通用方法，從(3，5-二甲基吡唑-1-基)-(9H-呫噸-9-基)甲酮和5-環丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基]胺[J.Med.Pharm.Chem.5，617(1962)]製備標題化合物，其為白色固體，m.p.246-248℃，MSm/e＝333.1(M+H+)。
實施例57N-(5-環丙基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-2，2-二苯乙醯胺按照實施例44a)的通用方法，從2，2-二苯乙醯氯和5-環丙基-[1，3，4]-噁二唑-2-基胺製備標題化合物，其為白色固體，m.p.159-160℃，MSm/e＝320.3(M+H+)。
實施例589H-呫噸-9-羧酸(5-環丙基甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)醯胺按照實施例48a)的通用方法，從(3，5-二甲基吡唑-1-基)-(9H-呫噸-9-基)甲酮及5-環丙基甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基胺製備標題化合物，其為白色固體產物，m.p.234-236℃，MSm/e＝347.1(M+H+)。
按照實例48b)的通用方法，從環丙基醯肼[J.Chem.Soc.PerkinTrans.2，1844(1974)]和溴化氰製備得上述反應使用的5-環丙基甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基胺，其為白色固體，m.p.140-141℃，MSm/e＝139(M+)。
實施例59N-(5-環丙基甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-2，2-二苯乙醯胺按照實施例44a)的通用方法，從2，2-二苯乙醯氯和5-環丙基甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基胺製備標題化合物，其為白色固體，m.p.158-159℃，MSm/e＝334.3(M+H+)。
實施例609H-呫噸-9-羧酸(5-三氟甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)醯胺按照實施例48a)的通用方法，從(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-(9H-呫噸-9-基)甲酮和5-三氟甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基胺[US2883391]製備標題化合物，其為白色固體，m.p.220-223℃(分解)，MSm/e＝362.2(M+H+)。
實施例61N-(5-三氟甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-2，2-二苯乙醯胺按照實施例44a)的通用方法，從2，2-二苯乙醯氯和5-三氟甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基胺製備標題化合物，其為白色固體，m.p.149-150℃，MSm/e＝347.2(M+)。
實施例629H-呫噸-9-羧酸(5-乙基-噁唑-2-基)醯胺按照實施例44a)的通用方法，從5-乙基-噁唑-2-基胺[Ber.95，2419(1962)]和9-呫噸-甲醯氯製備標題化合物，其為白色固體產物，m.p.212-213℃，MSm/e＝320.1(M+)。
實施例63N-(5-乙基-噁唑-2-基)-2，2-二苯乙醯胺按照實施例44a)的通用方法，從5-乙基-噁唑-2-基胺和2，2-二苯乙醯氯製備標題化合物，其為白色固體產物，m.p.148-149℃，MSm/e＝307.3(M+H+)。
實施例649H-呫噸-9-羧酸(5-甲基-噁唑-2-基)醯胺，按照實施例44a)的通用方法，從5-甲基-噁唑-2-基胺[Ber.95，2419(1962)]及9H-呫噸-甲醯氯製備標題化合物，其為白色固體產物，m.p.217-220℃，MSm/e＝306.1(M+)。
實施例65N-(5-甲基-噁唑-2-基)-2，2-二苯乙醯胺按照實施例44a)的通用方法，從5-甲基-噁唑-2-基胺和2，2-二苯乙醯氯製備標題化合物，其為白色固體，m.p.166-168℃，MSm/e＝292.2(M+)。
實施例669H-呫噸-9-羧酸(5-丙基-噁唑-2-基)-醯胺，66a)按照實施例44a)的通用方法，從5-丙基-噁唑-2-基胺[Ber.95，2419(1962)]和9H-呫噸-甲醯氯製備標題化合物，其為白色固體產物，m.p.203-205℃，MSm/e＝334.1(M+)。
66b)上述反應中使用的5-丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基胺的製備方法如下將21.8克(0.132mol)的2-溴丁醛[Chem.Ber.，70，1898(1937)]溶於67.5毫升4∶3的DMF和水的混合溶液中。然後於攪拌下加入8.77克(0.145mol)的尿素。將澄清的無色溶液於105℃繼續攪拌16小時。生成的淡黃色的溶液冷卻至0℃，加入10毫升45％氫氧化鈉溶液，溶液變為深黃色(pH12)。然後向反應液加入100毫升鹽水並用100毫升9∶1的二氯甲烷∶甲醇混合溶液萃取5次。濃縮合併的有機層，得到15.62克紅棕色油狀物，其經閃式矽膠色譜柱洗脫純化，洗脫劑∶二氯甲烷∶甲醇∶＝9∶1，得到6.2克(0.049mol，37％)5-丙基-噁唑-2-基胺，其為黃色油狀物，無需進一步純化即可直接使用。MSm/e＝126.1(M+)。
實施例672，2-二苯基-N-(5-丙基-噁唑-2-基)-乙醯胺按照實施例44a)的通用方法，從5-丙基-噁唑-2-基胺和2，2-二苯乙醯氯製備標題化合物，其為白色固體，m.p.122℃，MSm/e＝320.2(M+)。
實施例689H-呫噸-9-羧酸(4-甲基-噁唑-2-基)醯胺按照實施例48a)的通用方法，從(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-(9H-呫噸-9-基)甲酮和5-甲基-噁唑-2-基胺(DE2459380)製備標題化合物，為淡黃色固體，m.p.219-222℃，MSm/e＝306.1(M+)。
實施例69N-(4-甲基)-噁唑-2-基)-2，2-二苯乙醯胺按照實施例48a)的通用方法，從(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-(9H-呫噸-9-基)-甲酮和5-甲基-噁唑-2-基胺製備標題化合物，其為白色固體，m.p.209-211℃，MSm/e＝306.1(M+)。
實施例70
N-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)2，2-二苯乙醯胺按照實施例44a)的通用方法，從3-甲基-[1，2，4]-噁二唑-5-基胺(Hely.Chim.Acta，49(1966)，1430-1432)和2，2-二苯乙醯氯製備標題化合物，其為白色固體，m.p.215℃，MSm/e＝293(M+)。
實施例719H-呫噸-9-羧酸(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)醯胺按照實施例44a)的通用方法，從3-甲基-[1，2，4]-噁二唑-5-基胺和9H-呫噸-甲醯氯製備標題化合物，其為白色固體，m.p.208℃，MSm/e＝307(M+)。
實施例72N-(3-環丙基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-2，2-二苯乙醯胺按照實施例44a)的通用方法，從3-環丙基-[1，2，4]-噁二唑-5-基胺(Helv.Chim.Act，49(1966)，1430-1432)和2，2-二苯乙醯氯製備標題化合物，其為白色固體，m.p.163℃，MSm/e＝219(M+)。
實施例739H-呫噸-9-羧酸(3-環丙基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)醯胺按照實施例44a)的通用方法，從3-環丙基-[1，2，4]-噁二唑-5-基胺和9H-呫噸-甲醯氯製備標題化合物，其為白色固體，m.p.275℃，MSm/e＝333(M+)。
實施例74N-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2，2-二苯乙醯胺按照實施例44a)的通用方法，從5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基胺[EP413545]與2，2-二苯乙醯氯製備標題化合物，其為白色固體，m.p.153℃，MSm/e＝293(M+)。
實施例759H-呫噸-9-羧酸(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)醯胺按照實施例44a)的通用方法，從5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基胺及9H-呫噸-甲醯氯製備標題化合物，其為白色固體，m.p.186℃，MSm/e＝307(M+)。
實施例A按常規方法製備下列組合物的片劑毫克/片活性成分100粉末狀乳糖 95白色玉米澱粉 35聚乙烯吡咯烷酮8羧甲基澱粉鈉 10硬脂酸鎂 2片重250實施例B按常規方法製備下列組合物的片劑毫克/片活性成分200粉末狀乳糖 100白色玉米澱粉 64聚乙烯吡咯烷酮 12羧甲基澱粉鈉 20硬脂酸鎂 4片重400實施例C製備下列組合物的膠囊毫克/片活性成分50晶狀乳糖60微晶纖維素 34滑石粉 5硬脂酸鎂 1膠囊填重150
先將粒度大小適合的活性成分、晶狀乳糖以及微晶纖維素彼此混勻，過篩，然後再將滑石粉和硬脂酸鎂與其混合。將最終的混合物裝填入大小合適的硬膠囊中。
權利要求
1.通式所示的化合物 其中R1代表氫或低級烷基；R2、R2』分別獨立代表氫，低級烷基，低級烷氧基，滷素或三氟甲基；X代表O、S或不形成橋的兩個氫原子；A1/A2分別獨立代表苯基或含有1或2個氮原子的六雜環；B是下式所示基團 其中R3代表低級烷基，低級鏈烯基，低級鏈炔基，苄基，低級烷基-環烷基，低級烷基-氰基，低級烷基-吡啶基，低級烷基-低級烷氧基-苯基，低級烷基-苯基，其任選地被低級烷氧基所取代，或苯基，其任選地被低級烷氧基所取代，或低級烷基-噻吩基，環烷基，低級烷基-三氟甲基或低級烷基-嗎啉基；Y代表-O-、-S-鍵或一個鍵；Z代表-O-、-S-；或者B是下式所示的五元雜環基團 其中，R4、R5代表氫、低級烷基、低級烷氧基、環己基、低級烷基-環己基或三氟甲基，前提條件是R4、R5中至少一個為氫；以及它們可藥用的鹽。
2.權利要求1中所述的式IA化合物， 其中B是下式基團 其餘取代基的定義同權利要求1所述。
3.權利要求1中所述的式IB化合物， 其中B是下式所述的5元雜環基團 其餘取代基的定義同權利要求1所述。
4.權利要求2中所述的式IA化合物，其中A代表苯基，X代表兩個不成橋的氫原子，Z是氧鍵。
5.權利要求4中所述的化合物，這些化合物是二苯乙醯氨基甲酸丁酯二苯乙醯氨基甲酸乙酯或二苯乙醯氨基甲酸戊-4-炔酯。
6.權利要求2中所述的式IA化合物，其中A代表苯基，X代表-O-或-S-鍵，Z代表-O-。
7.權利要求6中所述的式IA化合物，這些化合物是(9H-呫噸-9-羰基)-氨基甲酸乙酯，(9H-呫噸-9-羰基)-氨基甲酸丁酯或(9H-硫代呫噸-9-羰基)-氨基甲酸丁酯。
8.權利要求3中所述的式IB化合物，其中A代表苯基，X代表兩個不成橋的兩個氫原子，Z代表-O-。
9.權利要求8中所述的式IB化合物，它們是N-(5-乙基噁唑-2-基)-2，2-二苯基-乙醯胺，N-(5-甲基-噁唑-2-基)-2，2-二苯基-乙醯胺，2，2-二苯基-N-(5-丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙醯胺，N-[5-(2-甲氧基乙基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2，2-二苯基-乙醯胺，N-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2，2-二苯基-乙醯胺，N-(3-環丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2，2-二苯基-乙醯胺，或者N-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2，2-二苯基-乙醯胺
10.權利要求3中所述的式IB化合物，其中A代表苯基，X代表-O-，並且Z代表-O-。
11.按照權利要求10，所述的化學式IB表示的化合物，它們是9H-呫噸-9-羧酸噁唑-2-基-醯胺，9H-呫噸-9-羧酸(5-丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-醯胺，9H-呫噸-9-羧酸(5-乙基-噁唑-2-基)-醯胺，9H-呫噸-9-羧酸(5-甲基-噁唑-2-基)-醯胺，9H-呫噸-9-羧酸(5-丙基-噁唑-2-基)-醯胺，9H-呫噸-9-羧酸(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-醯胺，9H-呫噸-9-羧酸(5-環丙烷基甲基[1，3，4]噁二唑-2-基)-醯胺，9H-呫噸-9-羧酸(4-甲基-噁唑-2-基)-醯胺，9H-呫噸-9-羧酸(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-醯胺，9H-呫噸-9-羧酸(5-三氟甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-醯胺，9H-呫噸-9-羧酸(5-甲氧基甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-醯胺，9H-呫噸-9-羧酸(3-環丙烷基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-醯胺，或者9H-呫噸-9-羧酸(5-甲基[1，2，4]噁二唑-3-基)-醯胺。
12.包含權利要求1-11中任一項中所述化合物或其可藥用鹽和可藥用賦型劑的藥物。
13.權利要求12中所述藥物，其可用於控制或預防急性和/或慢性神經性失調，例如由搭橋手術或移植、腦部供血不足、脊柱損傷、頭部損傷、妊娠缺氧、心搏停止、低血糖引起的有限的腦部功能，阿爾茨海默病、亨亭頓氏舞蹈病、ALS、愛滋病引起的痴呆症、眼損傷、視網膜病變、認知失調，、記憶缺失、精神分裂症、特發性帕金森氏綜合症或由藥物引起的帕金森氏綜合症以及一些可導致穀氨酸鹽缺乏功能的症狀，例如肌痙攣、驚厥、偏頭痛、尿失禁、尼古丁成癮、精神病、鴉片成癮、焦慮、嘔吐、急性和慢性疼痛、運動障礙以及憂鬱等。
14.權利要求1-11中任一項所述的化合物及其可藥用鹽類在預防或控制疾病中的用途。
15.權利要求1-11中任一項所述的式I化合物用於製備藥物的用途，該藥物中含有治療權利要求13中所述疾病的式I化合物。
16.用於控制或預防急和/或慢性神經性疾病的權利要求1-11中任一項中所述的化合物及其可藥用鹽類。
17.權利要求1-11中任一項所述的化合物及其可藥用鹽類的製備方法，其包括a)使下式所示的化合物 與下式 化合物反應，生成下式所示的化合物 其中取代基定義同權利要求1所述，或者b)使下式所示的化合物 與式 所示的化合物反應，生成下式所示的化合物 其中G為一個合適的離去基團，其它取代基的定義同權利要求1所述，c)使下式所示的化合物 與式 所示的化合物反應，生成下式所示的化合物 其中取代基定義同權利要求1所述，或者d)使下式所示的化合物 與式 所示的化合物反應，生成下式所示的化合物 其中取代基的定義同權利要求1所述，或者e)使下列化學式所示的化合物 與式B-NH2IX所示的雜環化合物反應，生成下式所示的化合物 其中B是下式所示的五元雜環， 並且其中G是一種離去基團，其餘取代基的定義同權利要求1所述。並且，如果需要，將式I化合物中的一個功能基團轉換為另一個功能基團；或者，如果需要，將式I化合物轉變為可藥用的鹽。
18.按照權利要求17中所述方法製備的權利要求1-11中所述的化合物。
19.這裡所描述的本發明。
全文摘要
本發明涉及化學式(I)化合物,其中X代表O、S或不形成橋的兩個氫原子;A
文檔編號C07C271/64GK1347406SQ00806465
公開日2002年5月1日 申請日期2000年4月19日 優先權日1999年4月20日
發明者K·布雷啻爾, V·馬特爾, E·維瑞拉, J·維啻曼, T·J·沃特凌 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司