三唑並嘧啶類衍生物、其製備方法及其用途的製作方法

2023-09-20 17:21:15 2

專利名稱：三唑並嘧啶類衍生物、其製備方法及其用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種新型三唑並嘧啶類衍生物、含有該衍生物的藥物組合物、其製備方法及其作為治療劑特別是作為P2Y12受體拮抗劑的用途。
背景技術：
信號傳導是將細胞外的信息傳遞到細胞內的過程，參與細胞的各種生物調控過程，將獲得的信息增強、分化、整合併傳遞給下遊感應器，從而實現各種生物學效應過程。信號轉導是通過膜表面受體來傳遞的，G蛋白偶聯受體是目前最大的膜表面受體家族，參與了眾多的信號傳遞過程。G蛋白偶聯受體(GPCRs)按照下遊偶聯的G蛋白種類分為三類Gs蛋白、Gi蛋白、Gq蛋白和G12/13蛋白四種G蛋白亞型來介導彳目號傳遞。目如，只在真核生物中發現G蛋白偶聯受體存在。能夠結合G蛋白偶聯受體的配體包括信息激素、神經遞質、多肽類、小分子化合物等。G蛋白偶聯受體參與了眾多疾病的形成，因此是重要的藥物靶標，現在市場上約30%藥物都是以G蛋白偶聯受體作為靶標。Gq/Gi偶聯受體有眾多的亞家族，這其中就包括了 (I)嘌呤受體家族(Purinergicreceptor),成員包括 Pl、P2 ; (2)腺苷受體家族(Adenosine receptor),成員包括A1、A2A、A2B、A3，它們是嘌呤受體家族Pl亞族中的一類。嘌呤受體家族在調節心肌氧消耗、冠狀動脈血流、抗炎、血管反應性、細胞調亡、細胞因子分泌等方面起著關鍵作用。P2亞族根據藥理學特徵和組織分布又可以分為五個顯型P2X、P2Y、P2Z、P2U和P2T。其中P2X和P2Z屬於離子通道型受體，P2Y、P2U和P2T屬於G蛋白偶聯受體。已發現的偶聯G蛋白的P2Y受體家族包括9種(P2Y1、2、4、6、11-14)亞型，廣泛分布於多種細胞和組織中，亞型之間同源性很低，所以不同的亞型對配體的選擇性很高。其中Ρ2Υ1、2、6、14結合Gq並激活PLC途徑；Ρ2Υ12、13結合Gi抑制腺苷酸環化酶活性；Ρ2Υ4偶聯Gq/Gi兩種G蛋白；P2Y11偶聯Gq/Gs兩種G蛋白。P2Y受體介導一系列生物學效應包括血小板聚集、免疫調節、平滑肌細胞增殖等。 血栓是在凝血過程中通過血小板聚集形成的，在非損傷情況下形成的血栓能夠降低血流速度甚至堵塞末端血管從而引起組織壞死、粥樣動脈硬化、心肌梗死等疾病。血小板的激活有多種途徑和機制例如血管中暴露的膠原、組織因子、內源性刺激因子ADP等。P2Y1和P2Y12受體共同激活在血小板凝集過程中是缺一不可的。P2Y1受體通過激活PI3K途徑釋放Ca2+從而引起血小板形變發生聚集。P2Y1基因敲除型小鼠對於ADP引發的血小板聚集和形變不會發生反應[Fabre JE等人，Nat Med5 =1199-1202 (1999) ] P2Y12 受體在 2001 年首次被克隆[Hollopeter G 等人，Nature 409 202-207(2001)]。研究表明P2Y12受體參與纖維蛋白原受體激活、血栓形成、血栓素A2生成、外傷引發的血小板聚集等過程。人類的P2Y12受體由342個胺基酸組成，主要分布於血小板和腦組織中，是抗血栓噻吩吡啶類化合物的靶標。內源性刺激因子如ADP等結合P2Y12受體會激活PI3K等通路進而激活Raplb、Akt、ERK通路共同引起纖維蛋白原受體的激活結合纖維蛋白原從而引發血栓形成或血小板聚集。這一過程必須在P2Y1受體同時激活的情況下才可以實現。值得注意的是由PAR-I受體(PAR-1受體屬於G蛋白偶聯受體家族，結構上胞外N端部分被絲氨酸蛋白酶類例如凝血酶切除而被自身激活，進而發揮凝血作用)激活引發的Akt通路激活也必須依靠P2Y12受體的激活並通過G12/13通路將信號放大。阻斷P2Y12受體可以顯著抑制由ADP和其他刺激因子例如PAR-I激活肽SFLLRN、膠原等引發的血小板聚集和血栓形成。目前公開了系列的P2Y12受體拮抗劑的專利申請，其中包括W01999005143、W02000034283 和 W0200103642。儘管目前已公開了一系列的血小板聚集和血栓等疾病的P2Y12受體拮抗劑，但仍需要開發新的具有更好的藥效的化合物，經過不斷努力，本發明設計具有通式(I)所示的結構的化合物，並發現具有此類結構的化合物表現出優異的效果和作用。

發明內容
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的新型三唑並嘧啶類衍生物或其可藥用鹽，
權利要求
1. 一種通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，
2.根據權利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，其為一種通式(II)所示的化合物或其可藥用鹽
3.根據權利要求I或2所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，其為一種通式 (III)所示的化合物或其可藥用鹽
4.根據權利要求I 3任意一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，其中R1 為環烷基，所述環烷基任選進一步被一個或多個各自獨立的R6所取代；R6的定義如權利要求I中所述。
5.根據權利要求4所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，其中R1選自
6.根據權利要求I 3任意一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，其中R3 選自齒素、羥基、烷基或烷氧基，所述烷基、烷氧基任選進一步被一個或多個羥基或齒素所取代。
7.根據權利要求I或2所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，其中R1選自環烷基或雜芳基；當R1選自環烷基時，所述環烷基任選進一步被一個或多個各自獨立的R6所取代，或者R1選自與芳基或雜芳基稠合的環烷基，其中所述的與芳基或雜芳基稠合的環烷基任選進一步被一個或多個選自烷基、滷素、烷氧基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、-C(O)R7, -C(O) OR7、-S (O) mR7, -NR8R9, -C (O) NR8R9, -NR8C (O) R9、-NR8S (O) mR9 或-S (0) JR8R9 的取代基所取代； 當R1選自雜芳基時，所述雜芳基任選進一步被一個或多個選自烷基、滷素、羥基、烷氧基、硝基、氰基、-C (O) R7、-C (O) OR7、-S (O)mR7, -NR8R9, -C (O) NR8R9, -NR8C (O)R9, -NR8S(O)mR9 或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；R2選自烷基，所述烷基任選進一步被一個或多個環烷基所取代；當二為單鍵，R5選自烷基、羥基或滷素，或者和R4任選成環烷基，且成環符合價鍵理論時R3選自滷素、烷基、烷氧基或羥基，其中所述烷基、烷氧基進一步被至少兩個各自獨立CN 102924457 A書求要利權3/7頁地選自羥基、齒素、環烷基或雜環基的取代基所取代；R4選自氫原子，或者和R5任選成環烷基，且成環符合價鍵理論；當=為單鍵，R5為氫原子時R3為烷氧基，其中所述烷氧基進一步被至少兩個各自獨立地選自羥基、滷素、環烷基或雜環基的取代基所取代；R4為氫原子；當=為雙鍵時R3不存在，且符合價鍵理論；R4、R5選自氫原子；R6選自芳基或雜芳基，其中所述的芳基或雜芳基任選進一步被一個或多個選自烷基、滷素、烷氧基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、-C(O)R7, -C(O)OR7, -S(O)mR7, -NR8R9, -C(O) NR8R9, -NR8C (O) R9、-NR8S (O) mR9 或-S (O) mNR8R9 的取代基所取代；R7、R8和R9各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； m是0、1或2。
8.根據權利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，其為一種通式(IV)所示的化合物或其可藥用鹽
9.根據權利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，其為一種通式(V)所示的化合物或其可藥用鹽其中
10.根據權利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，其為一種通式(VI) 所示的化合物或其可藥用鹽其中
11.根據權利要求I或2所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，其中該化合物選
12.—種如權利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽的製備方法，其包括以下步驟
13.—種如權利要求2所述的通式(II)所示的化合物或其可藥用鹽的製備方法，其包括以下步驟
14.一種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效量的根據權利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，或藥學上可接受的載體或賦形劑。
15.一種根據權利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，或根據權利要求 14所述的藥物組合物在製備P2Y12受體拮抗劑的藥物中的用途。
16.一種根據權利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，或根據權利要求 14所述的藥物組合物在製備治療或預防心肌梗塞、栓塞性發作、短暫性腦缺血性發作、外周血管病或心絞痛的藥物中的用途。
17.一種根據權利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，或根據權利要求 14所述的藥物組合物在製備治療或預防血小板聚集紊亂的疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及三唑並嘧啶類衍生物、其製備方法及其用途。具體而言，本發明涉及一種通式(I)所示的三唑並嘧啶類衍生物，以及它們作為治療劑特別是作為P2Y12受體拮抗劑的用途，其中通式(I)中的各取代基的定義與說明書中的定義相同。
文檔編號A61P9/00GK102924457SQ20111037052
公開日2013年2月13日 申請日期2011年11月21日 優先權日2011年8月12日
發明者屠汪洋, 範江, 張海棠, 徐國際, 劉志偉, 瞿健, 楊方龍, 董慶 申請人:上海恆瑞醫藥有限公司, 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司