藥物緩釋性支架的製作方法

2023-09-20 17:21:05 1

專利名稱：藥物緩釋性支架的製作方法
技術領域：
本發明涉及可以用於處理狹窄的血管系統的藥物緩釋性支架、其製造方法以及調 整從支架釋放藥物的速度的方法。更詳細地，涉及搭載不會阻礙內皮細胞增殖的血管內膜 肥厚抑制劑的支架、其製造方法以及調整從支架釋放藥物的速度的方法。
背景技術：
近年來，支架療法快速普及，成為患者的福音，該支架療法是通過氣囊導管，將由 於動脈硬化的進行而變狹窄的動脈患部機械擴張，在其內腔留放金屬制支架，試圖恢復血 流。對狹窄、封閉導致生命危險的可能性高的冠狀動脈來說，即使留放支架，不久血管內 膜就會肥厚，好容易由於留放支架確保的內腔又變狹窄，必須再次治療的概率達到20 30%。因此，為了抑制支架內狹窄，在支架表面搭載可以起到抑制狹窄效果的藥物，在血管 內緩慢釋放出藥物，試圖抑制狹窄，使用西羅莫司(〉π U A 7 免疫抑制劑)和紫杉醇(〃 ^7 ^ -t 抗癌藥)的藥物釋放支架(以下，有時也稱作DES)已經開始使用。但是，這 些藥物對血管細胞(內皮細胞、平滑肌細胞)的細胞周期起作用，具有停止增殖的作用，所 以平滑肌細胞的過度增殖不僅抑制血管內膜肥厚，而且還抑制支架留放時剝落的內皮細胞 的增殖，產生血管內壁修復、治癒延緩這樣的副作用。血管內壁沒有覆蓋內皮細胞的部分容 易產生血栓，所以服用抗血栓劑必須經過半年以上的很長時間，而且即使服用抗血栓劑，也 有可能產生晚期血栓症，有突然猝死的危險性。由血管內留放支架，導致支架內狹窄的因果關係的最初現象是「支架留放時對血 管的傷害，特別是對內皮細胞的傷害」，接著，依次產生在傷害部位「生成血栓」、「白血球向 血管的粘接、浸潤」、「炎症」 「平滑肌細胞的增殖」、「狹窄」這樣的因果關係。因此，為了抑制 「血栓生成」，從有效抑制狹窄的對策推測，其開發的初期階段集中精力研究肝素、水蛭素等 抗血栓藥的藥物釋放支架的應用，但是還沒有在臨床中確認有效性。使用西羅莫司這樣的 紫杉醇的藥物釋放支架已經普及的今天，塗敷抗血栓藥的支架還是少數。目前，搭載不阻礙 內皮細胞增殖的血管內膜肥厚抑制劑的藥物緩釋性支架還無法實用。另一方面，在專利文獻1中，記載了釋放出阿加曲班(>辦卜口 K 抗凝血劑) 和西洛他唑(〉口 7夕』/一抗血小板劑)這兩種藥物的支架的實施例。另外，在專利文 獻2中，記載了從在磷酸緩衝溶液(pH7. 4)中浸漬3周時間的含有阿加曲班的聚合物薄膜 釋放藥物的速度。但是，還沒有發現在搭載在支架的狀態下有顯著的抑制內膜肥厚的效果。專利文獻1 日本特開2001-190687
專利文獻2 :W02007/058190

發明內容
本發明的目的在於提供可以搭載不阻礙內皮細胞增殖的血管內膜肥厚抑制劑而 且可以緩釋該藥物的支架及其製造方法。另外，本發明的其它目的是提供調整從支架釋放藥物的速度的方法。本發明的第1組成是一種支架，其包含具有外表面和內表面的圓筒狀支架主體； 至少覆蓋前述支架主體的外表面的第1覆蓋層；以及基本上完全覆蓋前述第1覆蓋層的第 2覆蓋層，前述第1覆蓋層由第1組合物形成，該第1組合物含有聚合物和不會阻礙內皮細 胞增殖的血管內膜肥厚抑制劑，前述聚合物和前述血管內膜肥厚抑制劑的重量組成比例是 聚合物比血管內膜肥厚抑制劑為(8 3) (2 7)的範圍，前述第2覆蓋層由聚合物單 獨形成，或者由第2組合物形成，該第2組合物含有聚合物和藥物，且相對於聚合物為80重 量％的情形，藥物的重量組成比例不足20重量％。在上述本發明中，所述的「支架」是在血管或其它生物體內的管腔狹窄或堵塞時， 為了擴張該狹窄部等，確保有必要的管腔區域，而留放在該部位的管狀醫療器械。支架是在 直徑小時插入體內，在狹窄部位擴展，直徑變大，在該管腔部保持擴展地使用。在本發明中，所述的「聚合物」是使用包含均聚物、共聚物或聚合物的混合物的術語。在本發明中，「第1組合物」和「第2組合物」包含聚合物和藥物，藥物是指在聚合 物組織(包括緻密組織或多孔組織)中分子分散或微細固體狀微分散的藥物。如後所述， 在第1組合物中，藥物(阿加曲班)優選為在聚合物組織中微分散形成的藥物；在第2組合 物中聚合物組織優選為緻密組織。在本發明中，所述的「緻密組織」是指通過光學顯微鏡觀 察，在組織內幾乎沒有觀察到空隙的組織。在本發明中，作為不阻礙內皮細胞增殖的血管內膜肥厚抑制劑，可以列舉出阿 加曲班(Argatroban)、希美加群(Ximelagatran)、美拉加群(Melagatran)、達比加群 (Dabigatran)、達比加群酯(Dabigatran etexilate)等，它們之中優選阿加曲班，所以在下 文中，以阿加曲班為例進行說明，在本發明中，「阿加曲班」是下述化學結構式表示的(2R，4R)-4-甲 基-1-[N2- ((RS) -3-甲基-1，2，3，4-四氫-8-喹啉磺醯基)-L-精氨醯]-2-哌啶甲酸·水 合物的通用名。阿加曲班已經作為具有抗凝血酶作用的化合物而公知(專利文獻1和2)。[化1]
權利要求
一種支架，其包含形成為具有外表面和內表面的圓筒狀並在該表面沒塗有金剛石樣薄膜的支架主體；至少覆蓋前述支架主體的外表面的第1覆蓋層；以及基本上完全覆蓋前述第1覆蓋層的第2覆蓋層，前述第1覆蓋層由第1組合物形成，該第1組合物含有聚合物和不會阻礙內皮細胞增殖的血管內膜肥厚抑制劑，前述聚合物和前述血管內膜肥厚抑制劑的重量組成比例是聚合物比血管內膜肥厚抑制劑為(8～3)∶(2～7)的範圍，前述第2覆蓋層由聚合物單獨形成，或者由第2組合物形成，該第2組合物含有聚合物和藥物，且相對於聚合物為80重量％的情形，藥物的重量組成比例不足20重量％。
2.根據權利要求1所記載的支架，其中前述血管內膜肥厚抑制劑的必需成分是阿加曲班。
3.根據權利要求1所記載的支架，其中第1覆蓋層的厚度在1 20μ m的範圍內，第2 覆蓋層的厚度在0. 5 5 μ m的範圍內。
4.根據權利要求2所記載的支架，其中前述第1覆蓋層的阿加曲班在聚合物中微分散。
5.根據權利要求2所記載的支架，其中前述第1覆蓋層不含阿加曲班以外的藥物。
6.根據權利要求1所記載的支架，其中前述第2覆蓋層單獨由聚合物形成。
7.根據權利要求1所記載的支架，其中第2組合物的藥物是阿加曲班、雷帕黴素、依維 莫司、Biolimus A9、佐他莫司、他克莫司、多西紫杉醇或他汀。
8.根據權利要求1所記載的支架，其中形成前述第1組合物和/或第2覆蓋層的聚合 物是生物分解性聚合物。
9.根據權利要求8所記載的支架，其中前述生物分解性聚合物是聚乳酸、聚(乳酸-乙 醇酸)、聚乙醇酸、聚(乳酸-ε-己內酯)或聚(乙醇酸-ε-己內酯)。
10.根據權利要求1所記載的支架，其中支架主體由金屬材料、陶瓷或高分子材料形成。
11.一種支架，其包含形成為具有外表面和內表面的圓筒形並在該表面沒塗有金剛石 樣薄膜的支架主體，至少覆蓋前述支架主體的外表面、厚度為1 15 μ m的範圍的第1覆蓋 層，基本上完全覆蓋前述第1覆蓋層、厚度為0. 5 5 μ m的範圍的第2覆蓋層；前述第1覆 蓋層由第1組合物形成，該第1組合物含有聚合物和阿加曲班，聚合物和阿加曲班的重量組 成比例是聚合物比阿加曲班為(8 3) (2 7)的範圍，前述第2覆蓋層由聚合物單獨形 成，或者由第2組合物形成，該第2組合物含有聚合物和藥物，且相對於聚合物為80重量％ 的情形，藥物的重量組成比例不足20重量％。
12.一種支架的製造方法，該方法是將權利要求2中的前述第1組合物溶解到低級烷基 酮_甲醇混合溶劑、低級烷基酯_甲醇混合溶劑或者低級滷代烴_甲醇混合溶劑中形成溶 液，使用該溶液，至少覆蓋支架主體的外表面，覆蓋後，除去前述溶劑，形成第1覆蓋層。
13.—種調節阿加曲班從支架的釋放速度的方法，其特徵在於權利要求2記載的支架 中，將前述第2覆蓋層的厚度選擇為在0. 5 5. 0 μ m的範圍內的規定的厚度，由此，在37°C 的磷酸緩衝生理鹽水中，從前述支架開始浸漬時起第1天和第2天的阿加曲班的釋放速度 分別調節為3yg/cm2·天以上。
14.一種調節阿加曲班從支架的釋放速度的方法，其特徵在於權利要求2記載的支 架中，將前述第2覆蓋層的厚度選擇為在0. 5 5. 0 μ m的範圍內的規定的厚度，由此，在 37°C的磷酸緩衝生理鹽水中，從前述支架開始浸漬時起第2天的阿加曲班的釋放速度調節為3 ΙΟΟμ g/cm2 ·天的範圍。
15.一種調節阿加曲班從支架的釋放速度的方法，其特徵在於權利要求2記載的支架 中，將前述第2覆蓋層的厚度選擇為在0.5 5. Ομπι的範圍內的規定的厚度，由此，在37°C 的磷酸緩衝生理鹽水中，從前述支架開始浸漬時起第3天後到第7天的阿加曲班的釋放速 度調節為2 50 μ g/cm2 ·天的範圍。
16.根據權利要求13、14或15記載的調節阿加曲班從支架的釋放速度的方法，其中在 第1組合物中，阿加曲班通過在聚合物中微分散，調節阿加曲班的釋放速度。
17.根據權利要求13、14或15記載的調節阿加曲班從支架的釋放速度的方法，其中從 低級烷基酯_甲醇混合溶劑或低級烷基酮_甲醇混合溶劑中選擇溶解前述第1組合物的溶 劑，使用由所選擇的溶劑溶解前述第1組合物得到的溶液來覆蓋支架主體的表面，覆蓋後， 除去前述溶劑，形成第1覆蓋層，調節阿加曲班的釋放速度。
18.根據權利要求13、14或15記載的調節阿加曲班從支架的釋放速度的方法，其中前 述第2覆蓋層的聚合物是聚(乳酸-乙醇酸)共聚物，通過改變乳酸和乙醇酸的共聚比例， 調節阿加曲班的釋放速度。
全文摘要
本發明提供藥物緩釋性支架，該支架包含形成為具有外表面和內表面的圓筒狀並在該表面沒塗有金剛石樣薄膜的支架主體，至少覆蓋前述支架主體的外表面的第1覆蓋層，以及基本上完全覆蓋前述第1覆蓋層的第2覆蓋層；前述第1覆蓋層由第1組合物形成，該第1組合物含有聚合物和不會阻礙內皮細胞增殖的血管內膜肥厚抑制劑(優選阿加曲班)，前述聚合物和前述血管內膜肥厚抑制劑的重量組成比例是聚合物比血管內膜肥厚抑制劑為(8～3)∶(2～7)的範圍，前述第2覆蓋層由聚合物單獨形成，或者由第2組合物形成，該第2組合物含有聚合物和藥物，且相對於聚合物為80重量％的情形，藥物的重量組成比例不足20重量％。
文檔編號A61F2/90GK101940802SQ20101026715
公開日2011年1月12日 申請日期2008年9月3日 優先權日2007年9月4日
發明者小村育男, 山下修藏, 巖田博夫, 望月明, 金貞玉 申請人:株式會社日本斯滕特技術;學校法人東海大學;東洋先進工具機有限公司;巖田博夫