胺基酸酯、它們的製備方法、含有它們的藥物及其應用的製作方法

2023-09-20 19:53:30

專利名稱：胺基酸酯、它們的製備方法、含有它們的藥物及其應用的製作方法
EP-A243645公開了ACE抑制劑在治療判別機能障礙症方面的應用。
本發明涉及一類新的胺基酸酯(式Ⅰ)及其生理上可以耐受的鹽， 其中＝2，R是可任選取代的有1-18個碳原子的脂肪族基、可任選取代的有3-20個碳原子的脂環族基或為任選取代的有6-12個碳原子的芳香族代基，R1是式為R1-CH(NH2)-COOH的天然α-胺基酸的側鏈，如果需要，可將該側鏈進行保護，R2是氫原子、可任選取代的有1-18個碳原子的脂肪族基、苄基或為可任選取代的有3-20個碳原子的脂環族基，R3是氫原子、可任選取代的有1-18個碳原子的脂肪族基或為可任選取代的有7-20個碳原子的芳基脂肪族基，
R4和R5與帶有它們的原子一起形成有3-15個碳原子的單環，雙環或三環雜環體系，其中有如下限制條件AR2是可任選取代的有7-18個碳原子的脂肪族基或可任選取代的有7-20個碳原子的脂環族基，並且n、R、R1、R3、R4和R5的含義同上，或BR3是可任選取代的有7-18個碳原子的脂肪族基、可任選取代的有7-20個碳原子的芳基脂肪族基，並且n、R、R1、R2、R4和R5的含義同上，或CR是可任選取代的有9-18個碳原子的脂肪族基，並且n、R1、R2、R3、R4和R5的含義同上，但不包括2-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯、2-[N-(1S-羧基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯及其生理上可以耐受的鹽。
可任選取代的脂肪族基是指不帶環的脂肪基，即為開鏈、直鏈、或支鏈碳鏈的基團，如烷基、烯基、炔基及相應的多不飽和基。
可任選取代的脂環族基最好是非芳香族的單環到五環的碳環基，可有單鍵或不對稱分布的雙鍵，也可以有支鏈(即帶有開鏈脂肪族側鏈)，並通過環上碳原子或側鏈碳原子連接。這類基團有稠環、螺環、孤立環幾種類型，該類型基團的實例有環烷基、環烯基、二環烷基、三環烷基以及從單環、雙環或低環的萜烯基(如 基、異 基、冰片基、蒈基、表冰片基、表異冰片基、異冰片基、降冰片基、新 基、新異孟基、蒎基、薴基)派生的基團，它們最好是未被取代的(根據這裡的定義，脂肪族側鏈不是取代基)。
可任選取代的芳香基最好是芳基，如可任選單取代、二取代或三取代的苯基、聯苯基或萘基，或從芳基派生的可被取代的基團，如芳烷基。
可任選取代的芳基脂肪族基可理解為芳烷基，如芳基烷基、二芳基烷基、2，3-二氫化茚基、基，其中芳基的含義同上，並可以按上述方式被取代。
R4、R5可與帶有它們的原子一起形成含3-15個碳原子的單環、雙環或三環雜環體系。比較合適的環體系有如下的基團八氫環戊二烯並[b]吡咯(D)，螺[(雙環[2.2.2]辛烷)-2，3′-吡咯烷(H)，吡咯烷(O)，1，2，3，3a，4，6a-六氫環戊二烯並[b]吡咯(P)，
天然α-胺基酸的實例有如丙氨酸(Ala)、纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、異亮氨酸(Ile)、絲氨酸(Ser)、蘇氨酸(Thr)、天冬氨酸(Asp)、天冬醯胺(Asn)、穀氨酸(Glu)、穀氨醯胺(Gln)、精氨酸(Arg)、賴氨酸(Lys)、羥賴氨酸(Hyl)、鳥氨酸(Orn)、瓜氨酸(Cit)、酪氨酸(Tyr)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)和組氨酸(His)等。
如果R1表示天然生成的α-胺基酸中被保護的側鏈，如被保護的Ser、Thr、Asp、Asn、Glu、Gln、Arg、Lys、Hyl、Cys、Orn、Cit、Tyr、Trg或His，則最好的保護基通常是肽化學中的基團(參看Houben-Weyl，Vol.XV/1，XV/2)。在R1表示被保護的賴氨酸側鏈時，已知的氨基保護基最好是Z、Boc或(C1-C6)鏈烷醇基。對於酪氨酸，比較合適的O-保護基是(C1-C6)烷基，特別是甲基或乙基。
式Ⅰ化合物有不對稱碳原子，因此能夠形成對映體和非對映體。本發明包括純的對映體和外消旋體。
對於含有數個手性碳原子的式Ⅰ或Ⅱ化合物，所有的非對映體、對映體、外消旋體或各種非對映體混合物都可能存在。
根據化合物的不同酸鹼性，化合物Ⅰ合適的鹽有鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或與生理上可以耐受的胺形成的鹽，或與無機酸、有機酸(如HCl、HBr、H2SO4、馬來酸、富馬酸、酒石酸和檸檬酸)形成的鹽。
比較好的式Ⅰ化合物及其生理上可以耐受的鹽滿足n＝2，R是有4-10個碳原子的脂肪族基或有6個碳原子的脂環族基和芳香族基，R1是甲基或苄基，R2是氫原子、有1-18個碳原子的脂肪族基、苄基或有6-10個碳原子的脂環族基，R3為氫原子、有2-14個碳原子的脂肪族基或有7-15個碳原子的芳基脂肪族基，R4和R5與帶有它們的原子一起形成有3-11個碳原子的單環，雙環或三環雜環體系，但有下列條件AR2是有7-18個碳原子的脂肪族基或為有7-10個碳原子的脂環族基，n、R、R1、R3、R4和R5的含義同前，或BR3是有7-14個碳原子的脂肪族基或是有7-15個碳原子的芳基脂肪族基，n、R、R1、R2、R4和R5的含義同前，或CR是有9或10個碳原子的脂肪族基，n、R1、R2、R3、R4和R5的含義同前。
最好的式Ⅰ化合物及其生理上可以耐受的鹽滿足n＝2，R是正丁基、正癸基、環己基或苯基，R1為甲基或苄基，R2為氫、甲基、乙基、異丁基、正辛基、正十八烷基、苄基或 基，R3為氫、乙基、正辛基、正壬基、5-壬基、正癸基、正十四烷基、2-辛烯基、2-辛炔基、3-辛炔基、苄基、二苯甲基或3，3-二苯丙基，
R4和R5與帶有它們的原子一起形成雜環系列，包括八氫環戊二烯並[b]吡咯，螺[(二環[2.2.2]辛烷)-2，3′-吡咯烷，吡咯烷，或1，2，3，3a，4，6a-六氫環戊二烯並[b]吡咯，但有下列條件AR2為正辛基、正十八烷基、 基、n、R、R1、R3、R4和R5的含義同上，或BR3為正辛基、正壬基、5-壬基、正癸基、正十四烷基、2-辛烯基、2-辛炔基、3-辛炔基、二苯甲基或3，3-二苯丙基，n、R、R1、R2、R4和R5的含義同上，或CR為正癸基，n、R1、R2、R3、R4和R5的含義已述及。
特別好的化合物及其生理上可以耐受的鹽是下述式Ⅰ化合物2-[N-(1S-乙酯基-正庚基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，2-[N-(1S-乙酯基-3-環己基丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，2-[N-(1S-乙酯基-正十三烷基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯，2-[N-(1R-乙酯基-正十三烷基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯，2-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正癸酯，2-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸-5-壬酯，2-[N-(1S-異丁酯-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，2-[N-(1S-正辛酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸，2-[N-(1S-正辛酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸乙酯，2-[N-(1S-正辛酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，2-[N-(1S-正辛酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯，2-[N-(1S-正十八酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，2-[N-(1S- 酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯，2-[N-(1S- 酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸二苯甲酯，2-[N-(1S-羧基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，2-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]-7-辛烯-3-羧酸正辛酯，N-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-S-脯氨酸正辛酯，2-[N-(1S-甲酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，
2-[N-(1S-苄酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，2-[N-(1S-羧基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正癸酯。
本發明還涉及製備式Ⅰ化合物Ⅰ的方法，該方法包括a)使式ⅩⅣ化合物 與式ⅩⅤ化合物反應， 其中，R、R1、R4、R5和n的含義與式Ⅰ中相同，並且ⅰ.Q2定義同式Ⅰ中的R2，但不代表氫，或表示可容易地被酸、鹼及氫解作用脫去的羧基保護基，Q3表示氫，Y表示氫，或可以被親核取代的離去基團，Q定義同式Ⅰ中的R3，但不代表氫，或Y表示 ，並且Q為有1-18個碳原子的亞烷基，或
ⅱ.Q2表示氫，Q3定義同式Ⅰ中的R3，但不代表氫，或表示可容易地被酸、鹼或氫解作用脫去的羧基保護基，Y表示OH基或可被親核取代的離去基團，Q定義同式Ⅰ中的R2，但不代表氫，或(+)(-)Y表示＝N，＝N，且Q為有1-18個碳原子的亞烷基，或者b)使式Ⅸ化合物與式Ⅹ化合物反應， 其中R、R2和n的含義與式Ⅰ中相同， 其中R1、R3、R4和R5的含義與式Ⅰ中相同，或者
c)按已知的肽偶合的類似方法，使式Ⅺ化合物與式Ⅻ化合物反應， 其中，R3、R4和R5的含義與式Ⅰ中相同， 其中，n、R、R1和R2的含義與式Ⅰ中相同，並且當這樣得到的化合物中的Q2或Q3表示可被酸、鹼或氫解作用脫去的保護基時，可因地制宜地用酸、鹼處理或進行氫化而脫去保護基，並且可任選將用上述方法得到的式Ⅰ化合物轉變為生理上可以耐受的鹽。
亞烷基為
其中，R6、R7的含義見下面的方法a5)。
按照方法a)，最好是a1)應用本領域技術人員熟悉的方法(參見Buehler，PearsonSurveyofOrganicSynthesis，Vol.1，NewYork1970，P.802-825;Houben-WeylMethodenderOrganischenChemicVol.E5，1985，P.656-773)，使式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物反應， 其中，R、R1、Q2、R4、R5和n的含義與式ⅩⅣ中相同，
其中R3的含義與Ⅰ式中相同，但是氫除外。例如，在反應中使用酸性催化劑，或使式Ⅱ中的羧基或式Ⅲ中的OH活化後再進行反應，尤其是在Mitsunob反應條件下反應，反應在合適的溶劑中進行，反應溫度可以直到反應混合物的沸點，或a2)使式Ⅱ化合物(其中R、R1、Q2、R4、R5和n的含義與式ⅩⅣ中相同)與式Ⅳ化合物反應
式Ⅳ中，R3的含義與式Ⅰ中相同，但氫除外，並且其中Ⅹ表示可被親核取代的離去基團，特別是Cl、Br、I原子或磺酸基，親核取代的溶劑最好為極性有機溶劑，例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇;或低級酮，如丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮;或乙腈、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、環丁碸;或烴類，如甲苯。反應可以在附加的鹼存在下進行，以便吸收反應中生成的酸，最好為碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、三乙胺、吡啶、1，5-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳烯-5、1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬烯-5，鹼也可不加，若有鹼金屬滷化物存在時，最好為碘化鈉或碘化鉀，鹼金屬滷化物也可以不存在，反應溫度為-50-+100℃，優選-20-+60℃。
a3)使式Ⅴ化合物與式Ⅵ化合物反應 式Ⅴ中，R、R1、Q3、R4、R5和n的含義與式ⅩⅣ1中相同，
式Ⅵ中，R2的含義與式Ⅰ中相同，但氫除外，其餘的情況與a1)相同，或a4)使式Ⅴ化合物(其中R、R1、Q3、R4和n的含義與式ⅩⅣ中相同)與式Ⅶ化合物反應，
其中，R2的含義與式Ⅰ中相同，但氫除外，並且其中Ⅹ的含義與式Ⅳ中一樣，其餘的情況與a2)相同，或a5)使式Ⅱ或式Ⅴ化合物與重氮烷(式Ⅶ)反應， 其中，R6表示Cx H2x+1基，R7表示Cy H2y+1基，x、y各為0-17的整數，且x+y≤17，反應在惰性有機溶劑中進行，溫度為-80℃至溶劑的沸點之間。
進行方法b)的反應，例如可以按U.S.4525301所述方法，於合適的溶劑中，在直到反應混合物的沸點溫度下進行。
實施方法c)，例如可按同已知的肽偶合相似的方法，在有機溶劑如DMF、CH2Cl2或DMA中，且在偶合劑如碳化二亞胺(例如二環己基碳二亞胺)、磷醯疊氮二苯酯、烷基膦酸酐、二烷基膦酸酐或N，N-琥珀醯亞胺碳酸酯存在下，在溶劑(例如乙腈)中進行，或者將式Ⅺ化合物活化後(如與二亞磷酸四乙酯反應)，或者將式Ⅻ化合物活化為活性酯(如與1-羥基苯並三唑反應)，或活化為混合酐(如與氯甲酸酯反應)，或活化為疊氮化物或碳化二亞胺衍生物之後進行(參見Schroder，Lubke;ThePeptides，Vol.1，NewYork，1965，p76-136)，反應溫度最好在-20℃至溶劑沸點之間。
可用氫解作用脫去保護基，在合適的催化劑(如Pd/C)存在下，壓力為0.2-10巴，溫度為0-100℃，在有機溶劑中進行氫解脫去保護基，得到式Ⅰ化合物(R3＝H)。
應用本領域技術人員熟悉的水解方法(例如參見Hauben/Weyl，MethodenderOrganischenChemic，Vol.E5/1p223-255)，用酸或鹼進行水解，可以將容易水解的脂肪族基脫去，同時生成游離的羧酸。
本發明還涉及式Ⅺ化合物及生理上可以耐受的鹽，其中，R3表示正辛基、正壬基、5-壬基、正癸基、正十四烷基、2-辛烯基、2-辛炔基、3-辛炔基、苄基、二苯甲基或3，3-二苯丙基，R4和R5與帶有它們的原子一起形成雜環體系，它們包括八氫環戊二烯並[b]吡咯，螺[(二環[2.2.2]辛烷)2，3′-吡咯烷，吡咯烷或1，2，3，3a，4，6a-六氫環戊二烯並[b]吡咯，但不包括(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯。本發明也涉及製備上述化合物的方法，該方法包括按與上述a)類似的方法，使式Ⅺ化合物(其中R4和R5的含義與式Ⅺ中的定義相同，R3表示H)與式ⅩⅤ化合物(其中Q與式Ⅺ中R3的定義相同，但不代表氫，Y為羥基或可親核取代的離去基團)反應。
式Ⅱ和式Ⅴ化合物是已知的(見EP-A79022，EP-A105102，EP-A113880，EP-A116270，EP-A74164，EP-A90362)，或可通過同已知方法相似的方法製得。
式Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅶ和Ⅷ化合物是已知的，多數可以買到。
式Ⅸ化合物可由式ⅩⅢ化合物，按一般方法，通過使羥基轉化為-OSO2CF3基而得到， 其中，R、R2和n的含義與式Ⅰ中相同。
式Ⅹ化合物是二肽，它可根據本身已知的肽化學中的方法，從各個胺基酸製得(見Houben/Weyl，MethodenderOrganischenChemie，Vol.ⅩⅤ，PartⅡ，p1-364)。
式Ⅺ、Ⅻ、ⅩⅢ化合物是已知的，或者可通過與已知化合物的製法相似的方法製得。
式Ⅰ化合物及其生理上可以耐受的鹽具有抗病的作用，即可提高識別功能。因此，它們適用於治療各種病因學上的判別機能障礙症，例如可用於治療阿耳茨海默氏痴呆或老年性痴呆病。本發明化合物的抗病作用是在體重為20-25g的小白鼠上進行的抑制性(被動)迴避試驗(通過階梯的模型)來證實的。J.Kopp，Z.Bodanecky和M.E.Jarvir提出了改進的試驗方法，J.Bures和O.Buresova，J.Huston在「腦行為的研究方法和基本試驗」一文中對此進行了論述[ElsevierScientificPublishers，Amsterdam(1983)]。
按照上述文獻的說明，當受試物質能夠消除實驗動物由電休克法所造成的遺忘或由東莨菪礆所引起的遺忘時，認為受試物質具有抗病的作用。
試驗是用改進的測試方法進行的，所用的對照物是已知具有抗病作用的化合物2-氧代-1-吡咯烷基乙醯胺。將本發明化合物與對照化合物進行比較，結果在抑制性迴避試驗中，本發明化合物可以消除東莨菪礆引起的遺忘，其口服MED(MED代表最小有效劑量)為0.03-30mg/kg。而對照物質的口服MED為500-1000mg/kg。
因此，本發明也包括應用本發明化合物治療和預防判別機能障礙。
此外，發明還包括含有所述化合物的藥物、它們的配製方法，以及應用本發明化合物配製用於治療和預防上述疾病的藥物。
在實際應用中，可對哺乳動物如猴、狗、貓、鼠、人等用上述式Ⅰ化合物進行給藥。
可以按照本技術領域專業人員熟悉的和本身已知的方法配製藥物。作為藥物，可以將本發明的藥理學上有效的化合物(有效物質)單獨應用，或者最好與合適的藥用輔助劑合併使用，可以製成片劑包衣片劑、膠囊劑、栓劑、乳劑、懸浮液或溶液劑，其中的有效物質含量可達95%，10-75%較好。
適用於藥物配方要求的具體的輔助劑，對本領域的專業人員來講是很熟悉的，除了溶劑、空膠囊、栓劑基質、片劑輔助劑和其他有效物質載體外，還可以應用抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、調味劑、防腐劑、助溶劑或著色劑。
有效物質可經黏膜(如口腔或直腸)或胃腸外(如靜脈或皮下注射)給藥，但最好是口服。
對於口服給藥，將有效化合物與其他合適的輔助劑，如賦形劑、穩定劑或惰性稀釋型混合，並且用常用方法使其轉變為合適的劑型，如片劑，包衣片劑，硬膠囊劑、水、醇或油的懸浮劑或溶液劑。所用的惰性載體有阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、乳糖、葡萄糖、澱粉(特別是玉米澱粉)。可製備為幹顆粒或溼顆粒。植物油或動物油(如向日葵油或魚肝油)是合適的油性賦形劑或溶劑。
對皮下或靜脈注射給藥，可以將有效化合物或其生理上可以耐受的鹽轉變為溶液劑、懸浮劑或乳劑，如果需要，可以應用常用的助溶劑、乳化劑或其它輔助劑。合適的溶劑有水、生理鹽水溶液、醇類(如乙醇、丙醇、甘油)、糖(如葡萄糖、甘露糖)溶液或上述不同溶劑的混合物。
下列實例用來說明本發明化合物及其製備方法，但本發明並不僅限於這裡提到的代表性物質。
A.中間體1)2-[N-(1S-異丁酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-2-羧酸1a)2R-羥基-4-苯基丁酸異丁酯在室溫下，將8g(44mmol)2R-羥基-4-苯基丁酸與100ml飽和異丁醇/HCl溶液一起攪拌5小時，混合物經濃縮，將殘餘物溶於乙醚中，此溶液依次用水、飽和碳酸氫鈉溶液、水進行洗滌，乾燥並濃縮。
產量9.35g(89%)[α]25D＝-8.1°(c＝1，CH3OH)下列化合物可用類似方法得到2(RS)-羥基十四酸乙酯;
2(RS)-羥基辛酸乙酯;
2R-羥基-4-苯基丁酸甲酯。
1b)4-苯基-2R-(三氟甲基磺酸基)丁酸異丁酯在-10℃下，將11.28g(40mmol)三氟甲基磺醯酐慢慢地加到8.8g(37.6mmol)羥基酯(見例1a)和3.2ml(40mmol)吡啶在200ml二氯甲烷中的溶液內，在該溫度下攪拌此溶液10分鐘，然後在室溫下攪拌30分鐘，反應溶液經濃縮，將殘餘物溶於環己烷/乙酸乙酯(95∶5)溶液中，過濾，最後用柱色譜純化(320g矽膠，流動相環己烷/乙酸乙酯95/5)。
產量11.85g(86%)下列化合物可用類似方法得到2(RS)-(三氟甲基磺酸基)辛酸乙酯;
2(RS)-(三氟甲基磺酸基)十四酸乙酯;
4-苯基-2R-(三氟甲基磺酸基)丁酸正辛酯;
4-苯基-2R-(三氟甲基磺酸基)丁酸正十八烷酯;
4-苯基-2R-(三氟甲基磺酸基)丁酸 酯;
4-苯基-2(RS)-(三氟甲基磺酸基)丁酸乙酯;
4-苯基-2R-(三氟甲基磺酸基)丁酸甲酯;
4-苯基-2R-2R-(三氟甲基磺酸基)丁酸苄酯。
1c)2-[N-(1S-異丁酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯將13.85g(32.2mmol)N-(S-丙氨醯)-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯三氟乙酸鹽(見例3)和8.7ml(64.4mmol)無水三乙胺溶解在85ml無水二氯甲烷中，在0℃下，將11.85g三氟甲磺酸酯(見例1b)(32.2mmol)在85ml無水二氯甲烷中的溶液逐滴加入上述溶液中。室溫下，攪拌該混合液4小時，用水振蕩萃取有機相三次，乾燥和濃縮，殘餘物(13.4g)用色譜法分離(800g矽膠，流動相環己烷/乙酸乙酯7/3，然後用甲苯/乙醇1/1)。
產量9.65g(56%)油狀物[α]25D＝-39.3°(c＝1，甲醇)1d)2-[N-(1S-異丁酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸在室溫下，用0.6g鈀/炭(10%)作催化劑將4.0g(7.5mmol)苄酯(見例1c)在220ml乙醇中的溶液氫化30分鐘。催化劑用抽濾除去，濾液經蒸發至幹。
產量3.32g(100%)油狀物;25D＝+6.8°(c＝1，甲醇)
下列化合物可用類似方法得到2-[N-(1S-乙酯基-正庚基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸;
2-[N-(1R-乙酯基-正庚基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸;
2-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸。
2)2R-羥基-4-苯基丁酸正辛酯將9.0g(50mmol)2R-羥基-4-苯基丁酸溶解在250ml無水二甲基甲醯胺中，加入10.0g(0.1mmol)碳酸氫鉀，在50℃下，將該混合物攪拌1小時。待溫度降至室溫後，逐滴加入15.4g(80mmol)1-溴辛烷在150ml無水二甲基甲醯胺中的溶液，50℃下攪拌該混合物3小時。然後用1200ml水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次，合併的有機相再用水萃取二次，經硫酸鎂乾燥，在螺旋式蒸發器上蒸發，用色譜法純化粗產品(21.3g)(480g矽膠，流動相二氯甲烷/乙酸乙酯100/0，99/1，95/5)。
產量13.4g(92%)油狀物，[α]25D＝-6.3°(c＝2，甲醇)下列化合物可用類似方法得到2R-羥基-4-苯基丁酸正十八烷酯;
熔點42-43℃;
2R-羥基-4-苯基丁酸苄酯。
3)2-(S-丙氨醯)-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯三氟乙酸鹽3a)2-(N-叔丁酯基-S-丙氨醯)-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯把61.5g(0.251mmol)(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯、47.5g(0.251mmol)BOC-L-丙氨酸和173ml(1.26mol)無水三乙胺溶解在1025ml無水二甲基甲醯胺中，在-5℃下，將252ml50%丙基膦酸酐的二氯甲烷溶液逐滴加入上述溶液中，並於-5℃攪拌混合物30分鐘，然後在室溫下攪拌4小時。將反應液在水和乙酸乙酯之間進行分配，水相再用乙酸乙酯萃取1次，合併的有機相分別用飽和碳酸氫鈉溶液、10%檸檬酸溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥和濃縮。
產量93.2g(39%)油狀物，3b)2-(S-丙氨醯)-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯三氟乙酸鹽在0℃下，將235ml無水三氟乙酸倒入93.2g(0.224mmol)BOC衍生物(見例3a)中，並攪拌該溶液2.5小時。過量的酸在25℃時真空蒸去，殘餘物在1000ml無水異丙醚中結晶。
產量82.6g(86%)，熔點148-150℃4)N-(1R-乙酯基-3-苯丙基)-R-丙氨酸4a)N-(1R-乙酯基-3-苯丙基)-R-丙氨酸苄酯6.07g(60mmol)無水三乙胺和10.2g(30mmol)3-苯基-2(RS)-(三氟甲基磺酸基)丁酸乙酯溶液，在0℃下，連續地滴加到10.5g(30mmol)D-丙氨酸苄酯對甲苯磺酸鹽在300ml無水二氯甲烷中的溶液內，將混合物攪拌10分鐘，並在室溫下攪拌2.5小時，用二氯甲烷稀釋，然後用水洗滌三次，乾燥、濃縮。粗產品(11.6克)用快速色譜法分離成非對映體(770g矽膠，流動相環己烷/乙酸乙酯9/1)。
依次得到以下產物4.78g(45%)RS非對映體，[α]25D＝+20.8°(c＝1，甲醇);
3.07g(29%)RR非對映體，[α]25D＝+19.7°(c＝1，甲醇)。
下列化合物可用類似方法得到N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酸苄酯，[α]25D＝-18.4°(c＝1，甲醇);
N-(1R-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酸苄酯，[α]25D＝-21.7°(c＝1，甲醇);
N-(1S-乙酯基-正庚基)-S-丙氨酸苄酯，[α]25D＝-31.2°(c＝1，甲醇);
N-(1R-乙酯基-正庚基)-S-丙氨酸苄酯，N-(1S-乙酯基-正十三烷基)-S-苯丙氨酸苄酯，N-(1(RS)-乙酯基-正十三烷基)-S-苯丙氨酸苄酯，4b)N-(1R-乙酯基-3-苯丙基)-R-丙氨酸室溫下，將3.0g(8.12mmol)RR非對映體(見例4a)溶解在75ml乙醇中，以250mg鈀/炭(10%)為催化劑，將上述溶液氫化1小時，吸濾除去催化劑，濃縮濾液。
產量2.2g(96%)無色晶體，熔點146-148℃。
下列化合物可用類似方法得到N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酸，熔點134-136℃;
N-(1R-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酸，熔點133-135℃;
N-(1(RS)-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酸，熔點148-150℃;
N-(1S-乙酯基-正庚基)-S-丙氨酸，[α]20D＝+9.2°(c＝1，甲醇);
N-(1R-乙酯基-正庚基)-S-丙氨酸，熔點122-124℃;
N-(1(1S-乙酯基-正十三烷基)-S-苯丙氨酸，熔點116-118℃;
N-(1(RS)-乙酯基-正十三烷基)-S-苯丙氨酸，熔點87-90℃。
5)2-[N-(1S-乙酯基-正庚基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯在-8℃時，將6.0ml無水三乙胺和8.2ml50%丙基膦酸酐的二氯甲烷溶液連續滴加到2.3g(8.9mmol)N-(1S-乙酯基-正庚基)-S-丙氨酸和2.8g(10.0mmol)(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯在110ml無水二甲基甲醯胺的溶液中。反應液在室溫下放置一周，然後用乙酸乙酯稀釋，分別用飽和碳酸鈉溶液、10%檸檬酸溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥並濃縮，殘餘物(3.9克)用色譜法純化(矽膠，流動相環己烷/乙酸乙酯7/3)。
產量1.2g(28%)油狀物，[α]25D＝-46.6°(c＝1，甲醇)下列化合物可用類似方法得到2-[N-(1R-乙酯基-正庚基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯，[α]25D＝-32.5°(c＝0.79，甲醇);
2-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1R，3R，5R)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯，[α]25D＝-1.9°(c＝1，甲醇)。
6).(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯，6a)2-叔丁酯基-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯，在0℃下，將39.2g(0.18mmol)二叔丁基二碳酸酯(dicarbonate)在600ml無水二氯甲烷中的溶液慢慢地逐滴加到40.0g(0.163mmol)(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯和23.4ml(0.169mol)無水三乙胺在300ml無水二氯甲烷中的溶液內，0℃下，該混合物攪拌15分鐘，在室溫下，攪拌1小時。然後分別用10%檸檬酸溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，乾燥和濃縮。
產量55.6g油狀物，[α]25D＝-1.2°(c＝2，甲醇)6b)2-叔丁酯基-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸55.6g(0.161mmol)苄酯(見例6a)在21乙醇中的溶液在4g鈀/炭(10%)作用下，於室溫下進行氫化2.5小時，抽濾除去催化劑，濃縮濾液。
產量37.3g(90%)[α]25D＝+22.7°(c＝1，甲醇)6c)2-叔丁酯基-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯在40℃下，將32.3g(0.127mmol)酸(見例6b)和25.3g(0.253mol)碳酸氫鉀在500ml二甲基甲醯胺中的溶液攪拌1.5小時。冷卻後，逐滴加入48.9g(0.253mol)1-溴辛烷，室溫下，將混合物攪拌過夜。反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合併的有機相用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，乾燥，濃縮，粗產品用快速色譜法純化(900g矽膠，流動相甲苯/乙醇95/5、99.5/0.5)。
產量35.4g(76%)油狀物[α]25D＝+5.7°(c＝1，甲醇)下列化合物可用類似方法製得2-叔丁酯基-(1R，3RS，5RS)-2-氮雜雙環[3.3.0]-7-辛烯-3-羧酸正辛酯;
N-叔丁酯基-S-脯氨酸正辛酯。
6d)(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯在0℃下，將2.6g(7.0mmol)叔丁酯基化合物(見例6c)與9ml三氟乙酸一起攪拌1.5小時。過量的酸於真空下蒸除，殘餘物溶解在水中，用碳酸氫鈉將溶液調至鹼性，用乙酸乙酯萃取，有機相再用水洗一次，乾燥、濃縮，產物迅速地進一步反應。
產量1.8g(95%)，為油狀物下列化合物可用類似的方法製得(1RS，3RS，5RS)-2-氮雜雙環[3.3.0]-7-辛烯-3-羧酸正辛酯;
S-脯氨酸正辛酯7)2-叔丁酯基-(1RS，3RS，5RS)-2-氮雜雙環[3.3.0]-7-辛烯-3-羧酸在冰冷卻下，將6.26g(28.7mmol)二叔丁基焦碳酸酯(dicarbonate)加入由78ml二噁烷/水(2∶1)、26.1ml 1N NaOH溶液和40g(26.1mmol)(1RS，3RS，5RS)-2-氮雜雙環[33.0]-7-辛烯-3-羧酸(順式內外消旋體)組成的混合物中，混合物在室溫下攪拌1小時，用1N NaOH溶液調節溶液pH為9。反應液經濃縮，將殘餘物溶於水中，加入乙酸乙酯並用飽和KHSO4溶液調至pH為2。兩相經分離，水相用乙酸乙酯萃取二次以上，合併的有機相用水及飽和NaCl溶液洗滌，乾燥，濃縮。
產量6.3g(96%)8)3-辛炔甲基磺酸酯於10℃在30分鐘內，將7.47g(65mmol)甲基磺醯氯逐滴加到7.56g(60mmol)3-辛炔-1-醇和12.45ml(90mmol)三乙胺在225ml二氯甲烷中的溶液內，攪拌1小時。反應液依次用水、飽和NaHCO3和水洗滌，乾燥，濃縮。
產量11.9g(97%)油狀物B.最終產物例9.2-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯將2.07g(5mmol)2-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸(ramipril)和0.50g(5mmol)KHCO置於25ml二甲基甲醯胺中，在40℃攪拌1.5小時，然後冷至室溫，向其中滴入1.16g(6mmol)1-溴辛烷的20ml二甲基甲醯胺溶液，在室溫下將混合物攪拌過夜，用0.1NHCl調溶液pH至6，混合物用水稀釋並用二氯甲烷萃取三次，合併的有機相經乾燥，濃縮，然後用柱色譜法純化(120g矽膠，流動相甲苯/乙醇95/5)。
產量2.35g(89%)為油狀物，[α]25D＝-23.9°(c＝1，甲醇)
例10.2-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯酸式馬來酸鹽將528mg(1mmol)例9中製得的胺溶解在20ml乙醚中，加入116mg(1mmol)馬來酸的4ml丙酮溶液。蒸去溶劑，用異丙醚將殘餘物結晶。
產量0.51g(79%)無色晶體熔點89-90℃例11.2-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸-2-辛炔酯酸式馬來酸鹽將2.08g(5mmol)2-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸(ramipril)和1.00g(10mmol)KHCO3溶解在25ml二甲基甲醯胺中，在40℃攪拌1.5小時，冷至0℃，逐滴入2.30g(12mmol)E-1-溴代-2-辛烯在20ml二甲基甲醯胺中的溶液。在℃攪拌4小時，然後倒入500ml水中，用乙酸乙酯萃取三次，合併的萃取液用飽和NaHCO3溶液洗滌兩次，用水洗三次，乾燥，濃縮。粗產品(3.4g)用快速色譜法純化(125g矽膠，流動相環乙烷/乙酸乙酯8/2和1/1)。
最後得到1.93g(73%)油狀物，並按與例10類似的方法將其轉變成酸式馬來酸鹽。
產量2.0g無色晶體熔點81-84℃
例12.2-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸-3-辛炔酯酸式馬來酸鹽將4.9g(11.8mmol)2-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸(ramipril)和2.4g(23.6mmol)KHCO3置於90ml二甲基甲醯胺中，在40℃攪拌2小時，然後加入2.41g(11.8mmol)甲基磺酸酯(由例8製得)在30ml二甲基甲醯胺中的溶液，在40℃將混合物繼續攪拌9小時。然後用250ml水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次，合併的有機相用飽和NaHCO3溶液和水洗滌，乾燥，濃縮。粗產品(5.6g)用色譜法純化(200g矽膠，流動相甲苯/乙醇99/1)，得到3.45g(56%)油狀產物，按例10類似方法，使1.3g產物轉變成酸式馬來酸鹽。
產量0.8g無色晶體熔點68-70℃例13.2-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸乙酯酸式馬來酸鹽將1.43g(2.8mmol)由例19製得的羧酸溶於25ml乙醇的鹽酸溶液中，在室溫下攪拌。5天後再加入25ml乙醇的鹽酸溶液，繼續攪拌過夜，濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯中，用飽和NaHCO3溶液洗三次，用水洗一次，乾燥，濃縮。粗產品(1.16g)用快速色譜法純化(80g矽膠，流動相甲苯/乙醇99/1)，得到0.62g(42%)油狀物，按例10類似方法將其轉變成酸式馬來酸鹽。
產量0.50g無色晶體熔點84-86℃例14.2-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸-5-壬酯在0℃，將1.31g(7.5mmol)偶氮二羧酸二乙酯的10ml無水四氫呋喃溶液逐滴加入1.97g(7.5mmol)三苯基膦和0.72g(5mmol)5-壬醇在100ml無水四氫呋喃中的溶液內，攪拌10分鐘，然後在0℃下，加入2.08g(5mmol)2-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸(ramipil)的25ml無水四氫呋喃溶液，在0℃攪拌1小時，在室溫下攪拌過夜。濃縮反應液，殘餘物溶於乙酸乙酯中，用2NNaOH溶液洗二次，水洗一次，乾燥，濃縮，粗產品(5.0g)用快速色譜法純化二次(200g矽膠，流動相(a)甲苯/乙醇99/1(b)二氯甲烷/乙酸乙酯9/1)。將得到的粗產品1.74g(64%)按上述方式轉變成酸式馬來酸鹽。
產量1.6g(49%)熔點103-105℃例15.2-[N-(1S- 酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸二苯甲基酯在室溫下，將0.59g(3mmol)二苯酮腙在12ml乙醚中的溶液逐滴加到2.95g過氧化鎳水合物在12ml乙醚中的懸浮液內，攪拌1小時，經硅藻土抽濾紫色溶液並濃縮。得到3mmol二苯基重氮甲烷，將其溶解在32ml無水丙酮中，用冰冷卻，然後逐滴加到1.31g(2.5mmol)2-[N-(1S- 酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸(見例45)在32ml無水丙酮中的溶液內。然後混合物在室溫下攪拌38小時，濃縮，粗產品用柱色譜法純化(矽膠，流動相甲苯/乙醇99.5/0.5和環己烷/乙酸乙酯8/2)。
產量1.63g(95%)油狀物[α]25D＝-57.9°(c＝1，甲醇)例16.2-[N-(3-環己基-1S-乙酯基丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯將1.8g(6.7mmol)辛酯(見例6d)、1.92g(6.7mmol)N-(3-環己基-1S-乙酯基丙基)-S-丙氨酸和4.6ml無水三乙胺溶解在30ml無水二甲基甲醯胺中，冷卻至-5℃，將6.7ml 50%的丙基膦酸酐二氯甲烷溶液慢慢滴加到上述溶液中，室溫下攪拌過夜，將反應液倒入200ml水中，用乙酸乙酯萃取三次，合併的有機相用水、10%檸檬酸溶液、飽和Na2CO3溶液和飽和NaCl溶液洗滌、乾燥、濃縮，粗產品(3.1g)用快速色譜法純化(120g矽膠，流動相甲苯/乙醇199/1)。
產量2.48g(69%)無色油狀物[α]25D＝-26.4°(c＝1，甲醇)
例17.2-[N-(1S-乙酯基-正十三烷基)-S-苯基-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯將3.5ml(25mmol)無水三乙胺和5.0ml 50%的丙基膦酸酐二氯甲烷溶液，依次滴加到2.1g(5mmol)N-(1S-乙酯基-正十三烷基)-S-苯丙氨酸和1.4g(5mmol)(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯在80ml無水二甲基甲醯胺中的溶液內，室溫下攪拌過夜。然後將其倒入水中，用乙酸乙酯萃數次，合併的萃取液分別用水、10%檸檬酸溶液、飽和NaHCO3溶液和飽和NaCl溶液洗滌，乾燥，濃縮，粗產品(3.15g)用快速色譜法純化(矽膠，流動相環己烷/乙酸乙酯7/3)。
產量2.76g(85%)，為油狀物[α]20D＝-8.0°(c＝0.97，乙醇)例18.2-[N-(1S-正辛酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯將6.0g(43.4mmol)無水三乙胺和9.2g4-苯基-2R-(三氟甲基磺酸基)-丁酸正辛酯溶解在20ml無水二氯甲烷中，在0℃將該溶液連續滴加到9.3g(21.7mmol)三氟乙酸鹽(見例3b)在100ml無水二氯甲烷中的溶液內。讓其溫度上升至室溫，攪拌2.5小時，用水萃取三次，乾燥，濃縮，粗產品(11.4g)用快速色譜法純化(450g矽膠，流動相環己烷/乙酸乙酯9/1，8/2，7/3)。
產量6.95g(54%)，為油狀物25D＝-35.1°(c＝1，甲醇)例19.2-[N-(1S-正辛酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁銨鹽對5.45g(9.2mmol)苄酯(見例18)在300ml乙醇中的溶液，在室溫下用1g鈀/炭(10%)作催化劑，進行20分鐘氫化，吸濾除去催化劑，濃縮後得到4.1g(89%)2-[N-(1S-正辛酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸。
將190mg叔丁胺加到1.3g上述酸的乙醇溶液中，蒸除溶劑，用異丙醚將殘餘物結晶。
產量1.27g(86%)，無色晶體熔點141-143℃例20.2-[N-(1S-羧基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯把2.65g(5mmol)乙酯(見例9)溶於18ml四氫呋喃中，加入7.5ml1NNaOH溶液，室溫下攪拌48小時，再加入7.5ml1N鹽酸中和。將反應混合物濃縮，殘餘物懸浮於水中，用乙酸乙酯萃取兩次，然後用飽和NaCl溶液洗滌合併的有機相，乾燥，濃縮，粗產品(2.05g)用色譜法純化(80g矽膠，流動相甲苯/乙醇9/1)。得到的產品1.15g(46%)放入50ml石油醚中研磨，置於陰冷處，用酬吸法進行分離並乾燥。
產量0.83g無色晶體，
熔點56-61℃本發明中的下述化合物也可用合適的起始物質按例9-例20中已敘述過的方法製得。
例212-[N-(1S-乙酯基-正庚基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯例222-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正癸酯[α]25D＝-25.8°(c＝1，甲醇)例232-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正十四烷酯[α]25D＝-19.8°(c＝1，甲醇)例242-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸2-辛炔酯酸式馬來酸鹽溶點70-72℃
例252-[N-(1S-異丁酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯[α]25D＝-23.7°(c＝1，甲醇)例262-[N-(1S-正辛酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯[α]25D＝-18.6°(c＝1，甲醇)例272-[N-(1S-正十八烷酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯[α]25D＝-15.2°(c＝1，甲醇)例281′-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-螺[二環[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]-5-S-羧酸正辛酯例291′-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-螺[二環[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]-5′S-羧酸正壬酯酸式馬來酸鹽熔點110℃例301′-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-螺[二環[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]-5′S-羧酸正癸酯酸式馬來酸鹽熔點96℃例312-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1R，3R，5R)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯[α]25D＝-.0°(c＝1，甲醇)例322-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-R-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯[α]25D＝+18.0°(c＝1，甲醇)例332-[N-(1R-乙酯基-3-苯丙基)-R-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯[α]25D＝+9.4°(c＝1，甲醇)例342-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯[α]25D＝+21.2°(c＝1，甲醇)例352-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1R，3R，5R)-2-氮雜雙環[3.3.0]-7-辛烯-3-羧酸正辛酯[α]25D＝-51.4°(c＝1，甲醇)例36N-[N′-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-S-脯氨酸正辛酯酸式馬來酸鹽熔點105-107℃例372-[N-(1S-乙酯基-正十三烷基)-S-苯丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸[α]20D＝+27.2°(c＝1，甲醇)例382-[N-(1S-乙酯基-正十三烷基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯例392-[N-(1R-乙酯基-正十三烷基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯例402-[N-(1S-十八烷酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯[α]25D＝-28.6°(c＝1，甲醇)例412-[N-(1S-孟酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯[α]25D＝-(3.2°(c＝1，甲醇)例422-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸3，3-二苯基正丙基酯酸式馬來酸鹽熔點122-124℃例431′-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-螺[二環[2.2.2]辛烷-2，3′-吡咯烷]-5′S-羧酸5-壬酯酸式馬來酸鹽熔點121℃
例442-[N-(1S-十八烷酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁銨鹽熔點133-135℃例452-[N-(1S- 酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1R，3R，5R)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸叔丁銨鹽熔點164-167℃例462-[N-(1R-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯[α]25D＝-30.8°(c＝1，甲醇)例472-[N-(1R-乙酯基-3-苯丙基)-R-丙氨醯]-(1R，3R，5R)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯酸式馬來酸鹽。
熔點89-93℃例482-[N-(1S-甲酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯[α]25D＝-38.0°(c＝1，甲醇)例492-[N-(1S-苄酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯[α]25D＝-34.3°(c＝1，甲醇)例502-[N-(1S-羧基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正癸酯熔點52℃
權利要求
1.式Ⅰ化合物及其生理上可以耐受的鹽的製備方法， 其中n=2，R是可任選取代的有1-18個碳原子的脂肪族基、可任選取代的有3-20個碳原子的脂環族基或可任選取代的有6-12個碳原子的芳香族基，R1是式為R1-、CH(NH2)-COOH的天然α-胺基酸的側鏈，如果需要，可將該側鏈保護起來，R2是氫原子、可任選取代的有1-18個碳原子的脂肪族基、苄基或可任選取代的有3-20個碳原子的脂環族基，R3是氫原子、可任選取代的有1-18個碳原子的脂肪族基或可任選取代的有7-20個碳原子的芳基脂肪族基，R4和R5與帶有它們的原子一起形成有3-15個碳原子的單環、雙環或三環雜環體系，其中有如下限制條件AR2是可任選取代的有7-18個碳原子的脂肪族基或可任選取代的有7-20個碳原子的脂環族基，並且n、R、R1、R3、R4和R5的含義同上，或BR3是可任選取代的有7-18個碳原子的脂肪族基或可任選取代的有7-20個碳原子的芳基脂肪族基，並且n、R、R1、R2、R4和R5的含義同上，或CR是可任選取代的有9-18個碳原子的脂肪族基，並且n、R1、R2、R3、R4和R5的含義同上，但不包括2-[1S-乙酯基-3-苯丙基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯、2-[N-(1S-羧基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯及其生理上可以耐受的鹽，該方法包括a)使式ⅩⅣ化合物 與式ⅩⅤ化合物反應， 其中，R、R1、R4、R5和n的含義與式Ⅰ中相同，並且i)O2定義同式I中的R2，但不代表氫，或表示可容易地被酸、鹼及氫解作用脫去的羧基保護基，Q3表示氫，Y表示氫，或可以被親核取代的離去基團，Q的定義同式Ⅰ中的R3，但不代表氫，或Y表示 ，並且Q為有1-18個碳原子的亞烷基，或ii)Q2表示氫，Q的定義同式Ⅰ中的R3，但不代表氫，或表示可容易地被酸、鹼或氫解作用脫去的羧基保護基，Y表示氫基或可被親核取代的離去基團，Q定義同式Ⅰ中的R2，但不代表氫，或Y表示 且Q為有1-18個碳原子的亞烷基，或者b)使式IX化合物與式X化合物反應， 其中R、R2和n的含義與式I中相同， 其中R1、R3、R4和R5的含義與式I中相同，或者c)按已知的肽偶合的類似方法，使式XI化合物與式XⅡ化合物反應， 其中，R3、R4和R5的含義與式I中相同， 其中n、R、R1和R2的含義與式I中相同，當由這種方法得到的化合物中的Q2或Q3表示可被酸、鹼或氫解作用脫去的保護基時，如果需要，可用酸、鹼處理或進行氫化以脫去保護基，並且可以任選將用上述方法得到的式I化合物轉變生理上可以耐受的鹽。
2.權利要求1中所述的式Ⅰ化合物及其生理上可以耐受的鹽的製備方法，式Ⅰ中n＝2，R是有4-10個碳原子的脂肪族基、有6個碳原子的脂環族基和芳香族基，R1是甲基或苄基，R2是氫原子、有1-18個碳原子的脂肪族基、苄基或有6-10個碳原子的脂環族基，R3為氫原子、有2-14個碳原子的脂肪族基或有7-15個碳原子的芳基脂肪族基，R4和R5與帶有它們的原子一起形成有3-11個碳原子的單環、雙環或三環雜環體系，同時還應滿足下落條件AR2是有7-18個碳原子的脂肪族基或是有7-10個碳原子的脂環族基，n、R、R1、R3、R4和R5的含義同前，或BR3是有7-14個碳原子的脂肪族基或是有7-15個碳原子的芳基脂肪族基，n、R、R1、R2、R4和R5的含義同前，或CR是有9或10個碳原子的脂肪族基，n、R1、R2、R3、R4和R5的含義前上。
3.權利要求1或2中所述的式Ⅰ化合物及其生理上可以耐受的鹽的製備方法，式Ⅰ中n＝2，R是正丁基、正癸基、環己基或苯基，R1為甲基或苄基，R2為氫、甲基、乙基、異丁基、正辛基、正十八烷基、苄基或 基，R3為氫、乙基、正辛基、正壬基、5-壬基、正癸基、正十四烷基、2-辛烯基、2-辛炔基、3-辛炔基、苄基、二苯甲基或3，3-二苯丙基，R4和R5與帶有它們的原子一起形成雜環系列，包括八氫環戊二烯並[b]吡咯，螺[(二環[2.2.2]辛烷)-2，3′-吡咯烷，吡咯烷，或1，2，3，3a，4，6a-六氫環戊二烯並[b]吡咯，同時應滿足下列條件AR2為正辛基、正十八烷基、孟基，n、R、R1、R3、R4和R5的含義同上;BR3為正辛基、正壬基、5-壬基、正癸基、正十四烷基、2-辛烯基、2-辛炔基、3-辛炔基、二苯甲基或3，3-二苯丙基，n、R、R1、R2、R4和R5的含義同上，CR為正癸基，n、R1、R2、R3、R4和R5的含義已述及。
4.權利要求1-3中一項或多項所述製備一組式Ⅰ化合物，或其生理上可以耐受的鹽的方法，它們包括2-[N-(1S-乙酯基-正庚基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，2-[N-(1S-乙酯基-3-環己基丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，2-[N-(1S-乙酯基-正十三烷基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯，2-[N-(1R-乙酯基-正十三烷基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯，2-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正癸酯，2-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸-5-壬酯，2-[N-(1S-異丁酯-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，2-[N-(1S-正辛酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸，2-[N-(1S-正辛酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸乙酯，2-[N-(1S-正辛酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，2-[N-(1S-正辛酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯，2-[N-(1S-正十八酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，2-[N-(1S-孟酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯，2-[N-(1S-孟酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸二苯甲酯，2-[N-(1S-羧基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，2-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]-7-辛烯-3-羧酸正辛酯，N-[N-(1S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-S-脯氨酸正辛酯，2-[N-(1S-甲酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，2-[N-(1S-苄酯基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯，2-[N-(1S-羧基-3-苯丙基)-S-丙氨醯]-(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正癸酯。
5.式Ⅺ化合物及其生理上可以耐受的鹽，式中R為正辛基、正壬基、5-壬基、正癸基、正十四烷基、2-辛烯基、2-辛炔基、3-辛炔基、苄基、二苯甲基、3，3-二苯丙基，R4和R5與帶有它們的原子一起形成含下列環的雜環系列八氫環戊二烯並[b]吡咯，螺[(雙環[2.2.2]辛烷)-2，3′-吡咯烷，吡咯烷，或1，2，3，3a，4，6a-六氫環戊二烯並[b]吡咯，但不包括(1S，3S，5S)-2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸正辛酯。
6.權利要求5所述式Ⅺ化合物的製備方法，該方法包括按與權利要求1a)類似的方法，使化合物Ⅺ(其中R4和R5的含義同權利要求5，R3為氫)，與化合物ⅩⅤ(其中Q定義同權利要求5中的R3，但不代表氫，Y為羥基或能被親核取代的離去基團)反應，並且如果需要，將生成的化合物轉變為合適的鹽。
7.應用權利要求1-4中任何一項所述的化合物作為藥物。
8.應用權利要求1-4中任何一項所述的化合物作為治療判別機能障礙的藥物。
9.含有有效量的權利要求1-4中任何一項所述的化合物及生理上適用載體的藥物的製作方法，該方法包括將有效化合物、載體、如果合適還有添加劑和/或輔助劑一起轉變成適當的劑型。
全文摘要
本發明是關於一類新的胺基酸酯(I)及其生理上可耐受鹽的製備方法；式I中各符號的說明見說明書。
式I化合物及其生理上可耐受鹽具有抗病作用，它們可提高識別功能，適用於治療各種病因學上的判別機能障礙症，例如阿耳茨海默氏痴呆或老年性痴呆病。
文檔編號D06F43/00GK1038473SQ8810528
公開日1990年1月3日 申請日期1988年6月10日 優先權日1988年6月10日
發明者弗蘭茨·赫克, 約瑟夫·舒瑟爾特, 漢斯喬治·烏爾巴赫, 來納爾·海寧, 烏裡奇·來爾赫, 沃夫-烏裡奇·耐克爾, 沃夫崗·盧格 申請人:赫徹斯特股份公司