一種藥物組合物及其製備方法和質量控制方法
2023-09-18 12:43:10 9
專利名稱：一種藥物組合物及其製備方法和質量控制方法
技術領域：
本發明提供一種用於治療心腦血管疾病的藥物組合物，同時提供該組合物的製備方法和質量控制方法，屬於藥品的技術領域。
背景技術：
在人類死亡原因中，全世界每年大約有1700萬人死於心腦血管疾病，佔總死亡人數的50％以上，位居第一；在人類疾病中，心腦血管病的復發率高達87％，位居第一；在人類疾病中，心腦血管疾病的致殘率高達50％，位居第一，這一嚴峻事實已受到社會各界高度注視，目前臨床用於治療心腦血管疾病的中西藥已經很多，化學藥物用於症狀控制，療效確切，但顧此失彼，且副作用和不良反應多見；中藥注射劑雖然一定程度上顯示出優勢，但由於要麼質量可控性差，要麼固本療效弱，要麼適用範圍窄，給臨床醫生和部分患者帶來不利，中藥口服製劑雖然活血化瘀、氣血雙補、標本兼治，品種繁多，可供選擇性較大，但生物利用度低，不能從快治療心腦血管之急、重症，固本效果更顯緩慢。現有技術中，川芎辛香行散，溫通血脈，上行頭顛，下走血海，功能活血行氣，祛風止痛，被前人譽為血中之氣藥，現代研究表明川芎提取物有解痙、降低血管阻力和強烈抑制血小板聚集的作用，對已聚集的血小板有解聚作用，能明顯降低全血粘度，增加冠脈流量，改善心肌供氧，降低心肌耗氧的作用，治療缺血性腦血管及冠心病、心絞痛效果良好，還可以治療重症肺心病等其他心腦血管疾病，雙嘧達莫抗血栓形成，抑制血小板聚集，故開發一種既能適用於急、重症搶救，又能適應於平常治療，標本兼治，生物利用度高的用於控制和治療心腦血管疾病的藥物就極為迫切。
發明內容
本發明的目的在於公開一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，採用川芎或川芎提取物與雙嘧達莫配伍製成需要的製劑，經過藥理藥效試驗發現該組方配伍沒有毒副作用，並充分發揮了中西藥的優勢，起效快，療效肯定，二者合用，對於治療心腦血管疾病如冠心病、心絞痛、腦血管病、肺心病等具有明顯的協同增效功能。有效避免了目前單獨使用中藥或西藥的弊端；本發明的另一個目的在於公開這種治療心腦血管疾病的藥物組合物的製備方法，包括多種注射劑型和口服劑型，有效避免了目前醫患用藥的劑型單一帶來的不便，更大程度地滿足臨床醫生和廣大患者的選擇；本發明的目的還在於提供它的質量控制方法，以保證製劑的穩定性、安全性和有效性，進而克服現有技術存在的各種問題。
本發明所述製劑是這樣構成的按照重量組分計算，它由川芎10～10000份與雙嘧達莫1～50份經提取精製而成；或是由相應重量份藥材經提取後得到的川芎提取物與相應重量份雙嘧達莫製作而成。所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特徵在於按照重量組分計算，它由川芎100～5000份與雙嘧達莫1～30份經提取精製而成；或是由相應重量份藥材經提取後得到的川芎提取物與相應重量份雙嘧達莫製作而成。準確地說按照重量份數計算，它由川芎1000～3000份與雙嘧達莫1～20份經提取精製而成；或是由相應重量份藥材經提取後得到的川芎提取物與相應重量份雙嘧達莫製作而成。
本發明所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，劑型為注射劑和口服製劑。其中注射劑包括水針、粉針或大輸液；口服製劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、含片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋製劑、控釋製劑、口服液體製劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑等藥劑學上所有可以接受的劑型。特別優選的是水針、粉針、大輸液、口服液、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、片劑、膠囊劑、分散片、含片、口服凝膠劑或顆粒劑。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物按重量百分比計算注射劑中所有可測的來源於川芎藥材的成分含量之和不低於製劑中扣除輔料量、水分量和雙嘧達莫量的總固體量的20％；雙嘧達莫應為標示量的90.0％～110.0％。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的製備方法是取川芎，加入水或乙醇提取，提取液濃縮乾燥得川芎粗提物，也可進一步採用醇沉、有機溶劑萃取法、絮凝沉澱法、柱層析法的一種或幾種聯合使用進行適當精製，得川芎精提物，將川芎粗提物或川芎精提物與雙嘧達莫混勻，用不同的方法製備成需要的製劑。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的製備方法中川芎提取物還可以是市售的或者採用其他製備方法製備得到的。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物具有抑制血小板聚集、擴張冠狀動脈、增加冠狀動脈流量、改善心肌供氧、降低心肌耗氧、抗急性心肌缺血缺氧、抗血栓形成、明顯的纖溶、擴張肺血管，降低肺血管阻力等功能；用於治療冠心病、心絞痛、腦血管病、肺心病、高血壓等心腦血管疾病。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質量控制方法中其含量測定是採用高效液相色譜法、分光光度法、薄層色譜掃描法、滴定法中的一種或幾種測得的。
現有技術中，川芎或川芎提取物和雙嘧達莫均是治療心腦血管疾病的有效藥物，由於其有效成分純度較高，在急重症治療上多採用靜脈注射給藥。本發明人發現臨床上隨意將兩者組合，可取得增效作用，但其製劑穩定性和安全性無法保證。迄今為止，沒有二者組方的製劑報導。所以，本申請人將川芎提取物與雙嘧達莫組合成新製劑進行開發研究，通過配伍發揮兩者在冠心病心絞痛、心律失常、腦血栓等的協同互補效應，為心腦血管疾病的治療增加一個新的用藥選擇。同時，可以系統深入研究川芎或川芎提取物與雙嘧達莫配伍的安全性和質量的可控性，為臨床安全用藥提供保證。通過抗血小板聚集試驗、抑制小鼠尾血栓形成試驗和抗缺糖缺氧對體外培養心肌細胞損傷的保護作用試驗，對這兩種藥物(川芎提取物和雙嘧達莫)進行了系統的處方篩選試驗，結果發現以川芎提取物∶雙嘧達莫＝6∶1的處方藥理作用較強且用量較低、製劑成型性和穩定性良好，兩者配伍能達到增效減毒的效果。結果顯示，兩味藥物聯合應用後，在活血化瘀方面有明顯的協同作用，在治療腦缺血方面也有明顯的協同作用，同時可以明顯增加冠狀動脈的血流量、降低心肌耗氧量，從而更好的保護缺血心肌。
本發明的藥物製劑，相對於川芎、雙嘧達莫的單獨製劑不僅療效更好，而且使用攜帶均很方便，提供了多種不同的注射製劑和口服製劑的製備方法，適宜於不同人群使用，心臟病及高血壓患者也可以長期服用，避免了劑型單一給醫患人員帶來的不利。
申請人還進行了以下實驗，以證明本發明提供的藥物的有益效果。
實驗例1藥物組合配伍的處方篩選試驗研究我們通過抗血小板聚集試驗、抑制小鼠尾血栓形成試驗和抗缺糖缺氧對體外培養心肌細胞損傷的保護作用試驗，對川芎提取物與雙嘧達莫以不同比例進行了系統的處方篩選試驗，結果發現川芎或川芎提取物與雙嘧達莫配伍使用後的療效較單獨用雙嘧達莫有顯著增效作用，以川芎提取物∶雙嘧達莫＝6∶1組合，處方藥理作用較強且用量較低，故確定該比例處方為最佳組方。
表 組方研究結論
從上述處方篩選結果可以看出，川芎提取物與雙嘧達莫的不同配伍都會產生一定的療效，但是經過系統考察，確定以川芎提取物與雙嘧達莫以6∶1的比例配伍藥理作用較強且用量較低、製劑成型性和穩定性良好，能達到增效減毒的效果。
(2)川芎提取物∶雙嘧達莫＝6∶1組合處方有效性的確認及拆方研究結論經過系統的藥效研究表明，兩味藥物聯合應用後，在活血化瘀方面具有明顯的協同作用，在治療腦血栓、腦中風等方面也有明顯的協同作用，同時，可以明顯增加冠脈的血流量、降低缺血心臟的後負荷、對抗心肌耗氧量的增加，從而更好的保護缺血心肌。
組方研究結論
具體的實施方式實施例1製備川芎提取物取川芎10份(份為公斤或克)取川芎，粉碎成粗粉，用80％乙醇浸泡1小時後，回流提取2次，第一次加8倍量乙醇，提取2小時，第二次加6倍量乙醇，提取1.5小時，合併提取液，提取液過濾濃縮後，再流經大孔吸附樹脂柱，先用水洗，再用30％乙醇洗脫，收集30％乙醇洗脫液，減壓濃縮，即得川芎提取物。
實施例2製備川芎提取物川芎1000份(份為公斤或克)取川芎，粉碎成粗粉，加水提取3次，每次10倍量水，1.5h，提取液濾過，濾液合併濃縮成稠膏，加適量水，加熱溶解，加到已處理好的大孔樹脂柱(幹膏和樹脂的比例為1∶15-20)，先用水洗至糖的反應呈陰性(1ml洗脫液，加入5％a-萘酚乙醇液2-3滴，搖勻，沿試管壁緩緩加入0.5ml濃硫酸，在試液與硫酸的交界面產生紫紅色環)用30％乙醇洗脫至無色，收集洗脫液減壓回收，低溫於燥(50℃)得川芎提取物I，殘渣加6倍量80％乙醇回流提取3次，每次0.5小時，合併提取液，濃縮得提取物II，合併提取物I、II即得川芎提取物。
實施例3製備川芎提取物川芎3000份(份為公斤或克)取川芎，粉碎成粗粉，用乙醇回流提取，提取液減壓濃縮，放冷，除去糖和油，於水浴去殘存乙醇，加熱水溶解，冷卻後用乙醚提取，醚提液用鹽酸提取，酸液用飽和碳酸鈉調PH9-10，用氯仿提取，減壓回收氯仿得氯仿提取物。將氯仿提取物用鹽酸溶解，再用氨水調PH約10左右，以氯仿提取，減壓回收氯仿得川芎提取物。
實施例4製備川芎提取物川芎5000份(份為公斤或克)取川芎，粉碎成粗粉，用80％乙醇回流提取2次，合併提取液並減壓濃縮，冷卻，去糖和油，於水浴去殘存乙醇，加熱水溶解，冷卻後用乙醚提取，醚提液用鹽酸提取，酸液用飽和碳酸鈉調PH9-10，用氯仿提取，減壓回收氯仿得氯仿提取物，將氯仿提取物用鹽酸溶解，再用氨水調PH約10左右，以氯仿提取，減壓回收氯仿得總鹼。將總鹼用石油醚(60～90℃)處理，石油醚可溶部分濃縮。冰箱放置得粗晶，母液濃縮後再經鹼性氧化鋁柱層析分離，石油醚-氯仿(8∶2)洗脫部分也得粗晶，合併粗晶並經升華，得川芎嗪粗品。
實施例5製備川芎提取物川芎100份(份為公斤或克)取川芎粗粉，用80℃熱水提取2次，每次1.5小時，冷卻，過濾，殘渣依次用30％、50％、70％、80％乙醇沉澱，濾液濃縮乾燥，得川芎提取物。
實施例6製備川芎提取物川芎10000份(份為公斤或克)
取川芎藥材，粉碎成粗粉，加10倍量70％乙醇回流提取兩次，每次1.5h，合併藥液，回收乙醇，加水冷浸8小時，過濾，濾液濃縮後加到已前處理得AB-8樹脂柱，流速為0.3ml/min，上樣完畢後，用蒸餾水洗至流出液無色，再用40％乙醇洗脫至流出液無色，收集洗脫液，濃縮，即得川芎提取物。
實施例7川芎10份、雙嘧達莫50份(份為公斤或克)取川芎，粉碎成粗粉，用80％乙醇回流提取2次，合併提取液並減壓濃縮，冷卻，去糖和油，於水浴去殘存乙醇，加熱水溶解，冷卻後用乙醚提取，醚提液用鹽酸提取，酸液用飽和碳酸鈉調PH9-10，用氯仿提取，減壓回收氯仿得氯仿提取物，將氯仿提取物用鹽酸溶解，再用氨水調pH約10左右，以氯仿提取，減壓回收氯仿得提取物，將提取物用石油醚(60～90℃)處理，石油醚可溶部分濃縮，冰箱放置得粗晶，母液濃縮後再經鹼性氧化鋁柱層析分離，石油醚氯仿(8∶2)洗脫部分得粗晶，用注射用水溶解後冷藏濾過，濃縮至1∶5，調pH值至6.8，加0.2％活性炭煮沸10min，過濾，濾液加入注射用水，攪拌均勻備用；取雙嘧達莫，加注射用水和是適量0.65％酒石酸溶液攪拌使之溶解；將上述兩份溶液和甘露醇混合均勻，再加入0.2％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，精濾，冷卻，過濾，濾液加注射用水至全量，調節pH在5.5～7.0，分裝到安瓿瓶，封口滅菌即得小容量注射液。
實施例8川芎180份 雙嘧達莫30份(份為公斤或克)取川芎，粉碎成粗粉，用80％乙醇浸泡1小時後，回流提取2次，第一次加8倍量乙醇，提取2小時，第二次加6倍量乙醇，提取1.5小時，合併提取液，提取液過濾濃縮後，再流經大孔吸附樹脂柱，先用水洗，再用30％乙醇洗脫，收集30％乙醇洗脫液，減壓濃縮，乾燥，加注射用水攪拌使之溶解，備用；雙嘧達莫，加注射用水，再加入0.65％酒石酸溶液使之溶解，攪拌均勻備用；將上述藥液和甘露醇混合均勻，再加入0.2％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，精濾，冷卻，過濾，濾液加注射用水至全量，調節pH在5.5～7.0，中間體取樣，待檢測合格後，定量分裝於西林瓶中，冷凍乾燥預凍溫度-45～-40℃，預凍時間6～8h；-40～-35℃抽真空，保持6～8h；再升溫至-30～-25℃，保持6～8h；升溫至-20～-15℃，保持6～8h；升溫至-10～-5℃，保持3～5h；升溫至0℃，保持3～5h；升溫至15～20℃，保持1～3h；升溫至25～30℃，保持1～3h，升溫至35～40℃，保持1～3h，包裝即得凍乾粉針劑。雙嘧達莫的含量為標示量的107.5％。
實施例9川芎1000份，雙嘧達莫20份(份為公斤或克)取川芎藥材，粉碎成粗粉，加10倍量70％乙醇回流提取兩次，每次1.5h，合併藥液，回收乙醇，濃縮液加到已前處理得AB-8樹脂柱，流速為0.3ml/min，上樣完畢後，用蒸餾水洗至流出液無色，再用80％乙醇洗脫至流出液無色，收集洗脫液，濃縮、乾燥，粉碎，加注射用水攪拌使之溶解，備用；取雙嘧達莫，加注射用水，再加入0.65％酒石酸溶液使之溶解，攪拌均勻備用；將上述藥液和甘露醇混合均勻，再加入0.2％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，冷卻，過濾、超濾，加入適量經過煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀釋至全量，調節pH在5.5～7.0，灌封，滅菌，即得葡萄糖注射液。製劑中川芎嗪的含量為27％實施例10川芎提取物60份 雙嘧達莫8份(份為公斤或克)取川芎提取物，用注射用水溶解後冷藏濾過，濃縮至1∶5，調pH值至6.8，加0.2％活性炭煮沸10min，過濾，濾液加入注射用水，攪拌均勻備用；取雙嘧達莫，加注射用水和是適量0.65％酒石酸溶液攪拌使之溶解；將上述兩份溶液和甘露醇混合均勻，再加入0.2％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，精濾，冷卻，過濾，濾液加注射用水至全量，調節pH在5.5～7.0左右，分裝到安瓿瓶，封口滅菌即得小容量注射液。製劑中所有可測的來源於川芎藥材的成分包括生物鹼類、內酯類、酚類成分含量之和為製劑中扣除輔料量、水分量和雙嘧達莫量的總固體量的26％。
實施例11川芎提取物6份 雙嘧達莫1份(份為公斤或克)取川芎提取物，加注射用水攪拌使之溶解，備用；取雙嘧達莫，加注射用水，再加入0.65％酒石酸溶液使之溶解，攪拌均勻備用；將上述藥液和甘露醇混合均勻，再加入0.2％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，精濾，冷卻，過濾，濾液加注射用水至全量，調節pH在5.5～7.0左右，中間體取樣，待檢測合格後，定量分裝於西林瓶中，冷凍乾燥預凍溫度-45～-40℃，預凍時間6～8h；-40～-35℃抽真空，保持6～8h；再升溫至-30～-25℃，保持6～8h；升溫至-20～-15℃，保持6～8h；升溫至-10～-5℃，保持3～5h；升溫至0℃，保持3～5h；升溫至15～20℃，保持1～3h；升溫至25～30℃，保持1～3h，升溫至35～40℃，保持1～3h，包裝即得凍乾粉針劑。製劑中所有可測的來源於川芎藥材的成分包括生物鹼類、內酯類、酚類成分含量之和為製劑中扣除輔料量、水分量和雙嘧達莫量的總固體量的46％。
實施例12川芎提取物100份 雙嘧達莫6份(份為公斤或克)取川芎提取物，加注射用水攪拌使之溶解，備用；取雙嘧達莫，加注射用水，再加入0.65％酒石酸溶液使之溶解，攪拌均勻備用；將上述藥液和甘露醇混合均勻，再加入0.2％活性炭，加熱煮沸，保持微沸15分鐘，冷卻，過濾、超濾，加入適量經過煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀釋至全量，調節pH在5.8～7.0，灌封，滅菌，即得葡萄糖注射液。製劑中所有可測的來源於川芎藥材的成分包括生物鹼類、內酯類、酚類成分含量之和為製劑中扣除輔料量、水分量和雙嘧達莫量的總固體量的83％。
實施例13川芎10000份、雙嘧達莫50份(份為公斤或克)取川芎，粉碎成粗粉，用80％乙醇回流提取2次，合併提取液並減壓濃縮，冷卻，去糖和油，於水浴去殘存乙醇，加熱水溶解，冷卻後用乙醚提取，醚提液用鹽酸提取，酸液用飽和碳酸鈉調PH9-10，用氯仿提取，減壓回收氯仿得氯仿提取物，將氯仿提取物用鹽酸溶解，再用氨水調PH約10左右，以氯仿提取，減壓回收氯仿得總鹼。將總鹼用石油醚(60～90℃)處理，石油醚可溶部分濃縮。冰箱放置得粗晶，母液濃縮後再經鹼性氧化鋁柱層析分離，石油醚-氯仿(8∶2)洗脫部分也得粗晶，合併粗晶並經升華，得川芎嗪粗品。粉碎，加入雙嘧達莫，混勻，加入聚乙二醇6000，混合均勻，加熱熔融，攪拌均勻，轉移至滴丸機，滴制，收集滴丸，除去表面的二甲基矽油，即得滴丸劑。
實施例14川芎提取物300份、雙嘧達莫18份(份為公斤或克)取川芎提取物、雙嘧達莫混合均勻，按藥物量∶基質量＝1∶1.2加入大豆油，混勻；膠皮的配方為明膠∶甘油∶水＝100∶40∶100，配料化膠條件為稱量配料，投入化膠罐中，冷浸30分鐘後逐漸升溫至60~70℃，攪拌5小時同時抽真空除氣泡，待膠料均勻後放料，濾過後裝入膠囊機之膠料桶中；調試壓丸機，壓丸；乾燥採用滾動定型乾燥與託盤乾燥兩步結合，乾燥相對溼度應低於65％，乾燥時間在24～48小時，即得軟膠囊劑。雙嘧達莫的含量為標示量的95.5％。
實施例15川芎提取物10份、雙嘧達莫4份(份為公斤或克)取川芎提取物、雙嘧達莫混合均勻，加入少量甘露醇，壓製成片，即得口崩片，雙嘧達莫含量為製劑標示量的103％。
實施例16川芎3000份、雙嘧達莫30份(份為公斤或克)取川芎，粉碎成粗粉，用乙醇回流提取，提取液減壓濃縮，放冷，除去糖和油，於水浴去殘存乙醇，加熱水溶解，冷卻後用乙醚提取，醚提液用鹽酸提取，酸液用飽和碳酸鈉調PH9-10，用氯仿提取，減壓回收氯仿得氯仿提取物。將氯仿提取物用鹽酸溶解，再用氨水調PH約10左右，以氯仿提取，減壓回收氯仿得川芎提取物。與雙嘧達莫混勻，加入澱粉適量，烘乾，制粒，壓製成片，即得片劑。所有可測的來源於川芎藥材的成分含量之和為製劑中扣除輔料量、水分量和雙嘧達莫量的總固體量的24％。
實施例17川芎500份、雙嘧達莫25份(份為公斤或克)取川芎藥材，粉碎成粗粉，加10倍量70％乙醇回流提取兩次，每次1.5h，合併藥液，回收乙醇，加水冷浸8小時，過濾，濾液濃縮後加到已前處理得AB-8樹脂柱，流速為0.3ml/min，上樣完畢後，用蒸餾水洗至流出液無色，再用40％乙醇洗脫至流出液無色，收集洗脫液，濃縮，乾燥，加入雙嘧達莫，粉碎，4％羧甲基澱粉鈉，混合，乾燥，制粒，整粒，裝入膠囊，即得膠囊劑。
實施例18川芎提取物100份、雙嘧達莫30份(份為公斤或克)取川芎提取物，雙嘧達莫混合均勻，加入交聯聚維酮PVPP、CMC-Na、適量與檸檬黃混勻，用1.5％的K30無水乙醇液作粘合劑，40目制料、整粒，壓片，即得分散片。
實施例19川芎100份、雙嘧達莫12份(份為公斤或克)取川芎粗粉，用80℃熱水提取2次，每次1.5小時，冷卻，過濾，殘渣依次用30％、50％、70％、80％乙醇沉澱，濾液濃縮乾燥，得川芎提取物，加入雙嘧達莫，混勻，乾燥，加入羥丙基纖維素、檸檬香精適量，壓片，即得口含片。
實施例20川芎提取物300份、雙嘧達莫40份(份為公斤或克)取適量K-卡拉膠，槐豆膠，用少量水使溶脹，微熱使溶解，緩慢加入流浸膏，混合均勻，在40℃的溫度下溫浸2小時。將川芎提取物與雙嘧達莫混勻，緩慢的加入膠體溶液中，攪拌混合均勻；另取乳糖及山梨酸鉀，用適量的水溶解，過濾，加入上述膠體溶液中，加水至規定量，混合均勻，過膠體磨，分裝，即得口服凝膠劑。
實施例21川芎1500份、雙嘧達莫35份(份為公斤或克)取川芎，粉碎成粗粉，用80％乙醇浸泡1小時後，回流提取2次，第一次加8倍量乙醇，提取2小時，第二次加6倍量乙醇，提取1.5小時，合併提取液，提取液過濾濃縮後，再流經大孔吸附樹脂柱，先用水洗，再用30％乙醇洗脫，收集30％乙醇洗脫液，減壓濃縮，即得川芎總提取物，加可溶性澱粉，噴霧乾燥，加雙嘧達莫、混勻，制粒，過篩，即得顆粒劑。
權利要求
1.一種用於治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特徵在於按照重量組分計算，它由川芎10～10000份與雙嘧達莫1～50份經提取精製而成；或是由相應重量份藥材經提取後得到的川芎提取物與相應重量份雙嘧達莫製作而成。
2.按照權利要求1所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特徵在於按照重量組分計算，它由川芎100～5000份與雙嘧達莫1～30份經提取精製而成；或是由相應重量份藥材經提取後得到的川芎提取物與相應重量份雙嘧達莫製作而成。
3.按照權利要求2所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特徵在於按照重量份數計算，它由川芎100～3000份與雙嘧達莫1～20份經提取精製而成；或是由相應重量份藥材經提取後得到的川芎提取物與相應重量份雙嘧達莫製作而成。
4.按照權利要求1-3中任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特徵在於本發明所述的製劑為注射劑和口服製劑；注射劑包括小水針、粉針或大輸液；口服製劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋製劑、控釋製劑、口服液體製劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑等藥劑學上所有可以接受的劑型。
5.按照權利要求4所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特徵在於本發明所述的製劑為水針、粉針、大輸液、口服液、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、片劑、膠囊劑、分散片、含片、口服凝膠劑或顆粒劑。
6.按照權利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特徵在於按重量百分比計算注射劑中所有可測的來源於川芎藥材的成分含量之和不低於製劑中扣除輔料量、水分量和雙嘧達莫量的總固體量的20％；雙嘧達莫應為標示量的90.0％～110.0％。
7.按照權利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的製備方法，其特徵在於取川芎，加入水或乙醇提取，提取液濃縮乾燥得川芎粗提物，也可進一步採用醇沉、有機溶劑萃取法、絮凝沉澱法、柱層析法的一種或幾種聯合使用進行適當精製，得川芎精提物，將川芎粗提物或川芎精提物與雙嘧達莫混勻，用常規方法製備成需要的製劑。
8.按照權利要求7所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的製備方法，其特徵在於川芎提取物還可以是市售的或者採用其他製備方法製備得到的。
9.按照權利要求1-3中任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特徵在於本發明具有抑制血小板聚集、擴張冠狀動脈、增加冠狀動脈流量、改善心肌供氧、降低心肌耗氧、抗急性心肌缺血缺氧、抗血栓形成、明顯的纖溶、擴張肺血管，降低肺血管阻力等功能。
10.按照權利要求1-3中任意一項所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物在製備治療冠心病、心絞痛、腦血管病、肺心病、高血壓等心腦血管疾病藥物中的應用。
11.按照權利要求4或5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的質量控制方法，其特徵在於含量測定是採用高效液相色譜法、分光光度法、薄層色譜掃描法、滴定法中的一種或幾種測得的。
全文摘要
本發明涉及一種用於治療心腦血管疾病的藥物組合物及其製備方法和質量控制方法，本發明的藥物組合物由川芎或川芎提取物和雙嘧達莫組成，川芎經適當方法處理與雙嘧達莫混合，用常規方法製備成注射製劑和口服製劑等藥劑學上允許的製劑，產品主要用於治療如冠心病、心絞痛、腦血栓、動脈硬化等心腦血管疾病，用本發明的製備方法及質量控制方法控制實現的製劑工藝合理可行，療效確切，質量可控，可直接用於指導生產。
文檔編號G01N33/15GK1915255SQ200510093129
公開日2007年2月21日 申請日期2005年8月19日 優先權日2005年8月19日
發明者於文風 申請人:北京奇源益德藥物研究所