阿佐塞米中間體合成方法與流程
2023-09-19 02:36:55 3
本發明涉及一種有機中間體的製備方法，具體為阿佐塞米中間體合成方法。
背景技術：
阿佐塞米化學名為2-氯-5-(1H-四氮唑-5-基)-4-(2-噻吩甲基氨基)苯磺醯胺，是一種髓襻利尿藥，能抑制亨利襻升支部分對鈉、鉀和氯離子的重吸收。本品口服吸收差，生物利用度為10％，達峰時間約為3h，口服僅2％吸收，靜脈注射有20％以原藥形式隨尿排出，口服和靜注後的消除半衰期為2-2.5h，略長於其他磺胺類髓襻利尿藥。阿佐塞米為日本三和研究所開發，90％市場在日本，已經上市10年以上。其合成阿佐塞米用到重要中間體為5-(2-氨基-4-氯-5-苯磺醯胺)-1H-四氮唑。
5-(2-氨基-4-氯-5-苯磺醯胺)-1H-四氮唑是以4-氯-2-硝基苯腈為起始原料，經四氮唑反應、氫化反應、氯磺化反應、氨化反應合成合格成品。此工藝原料易得，操作簡單，廢水相對較少，適合工業化生產。
技術實現要素：
本發明要解決的技術問題是針對現有技術的不足，提出阿佐塞米中間體合成方法。
本發明要解決的技術問題是通過以下技術方案實現的，一阿佐塞米中間體合成方法，所述合成方法包括以下步驟：
步驟一：四氮唑反應
向1000ml的四口燒瓶中加入4-氯-2-硝基苯腈和疊氮化鈉，再加入溶劑，在催化劑的作用下升溫反應，在反應液加入水：500g，降溫至25-35℃靜置分層，收集水相即得化合物A反應液，然後轉入第二步反應，其合成過程如下：
步驟二：氫化反應
將步驟一得到的化合物A反應液化和催化劑在高壓釜內通入氫氣進行氫化反應，反應合格後，過濾回收催化劑以備套用，母液經酸調PH至2-3，析出大量固體，過濾，水洗濾餅至PH為5-6，抽乾，濾餅經100℃左右減壓烘乾至水份≤0.3％，得中間體化合物B，其合成過程如下：
步驟三：氯磺化反應
將步驟二得到的化合物B和氯磺酸在升溫反應、中控合格後，緩慢滴入冷水中，用有機溶劑萃取，靜置分層，有機相減壓蒸乾溶劑即得化合物粗品C，其合成過程如下：
步驟四：氨化反應
將步驟三得到化合物粗品C用有機溶劑溶解，緩慢滴加氨水，室溫反應至合格，減壓蒸出溶劑至PH為中性，加入水，升溫溶解，加入活性炭脫色，過濾，母液經酸調PH至2-3，析出大量固體，過濾，水洗濾餅至PH為5-6，抽乾，濾餅經90-110℃左右減壓烘乾至水份≤0.3％，得成品化合物D，其合成過程如下：
本發明一種阿佐塞米中間體合成方法中，進一步優選的技術方案特徵是：
1、所述步驟一中加入的所述的催化劑為乙酸、氯化銨、三乙胺鹽酸鹽等，所述的溶劑為甲苯，二甲苯、正丁醇、二氯甲烷，氯仿等。
2、所述步驟二中所述的催化劑為鈀碳、雷尼鎳、氧化鉑等金屬催化劑，所述的酸為鹽酸、硫酸、磷酸等無機酸。
3、所述步驟三中有機溶劑為乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯等有機溶劑。
4、所述步驟四中有機溶劑為乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氧六環等有機溶劑，所用的酸為鹽酸、硫酸、磷酸等無機酸。
與現有技術相比，本發明原料易得，成本低廉，原料價廉易得、成本低、操作簡便、適於工業化，產生的三廢少，而且是廢物的綜合利用，符合國家產業政策。
具體實施方式
以下進一步描述本發明的具體技術方案，以便於本領域的技術人員進一步地理解本發明，而不構成其權力的限制。
實施例一：
(1)化合物A的合成
向1000ml的四口燒瓶中加入AZS-4：60g，疊氮化鈉：21.4g，三乙胺鹽酸鹽：45.2g，甲苯：約430g緩慢升溫至65-70℃攪拌3小時，中控HPLC：4-氯-2-硝基苯腈≤1％(如不合格適當延長反應時間直到合格)，加入水：500g，降溫至25-35℃靜置分層，收集水相即得化合物A反應液(有機相待回收利用)化合物B的合成
向1L高壓釜內加入化合物A反應液，加入10％Pb/C：3g，密封高壓釜，先用氮氣檢測氣密性保證高壓釜不漏氣後，氮氣置換3次，氫氣置換3次，加氫氣壓力至1.0MPa，持續通入氫氣保持壓力至1.0-1.1MPa反應6-8小時，取樣HPLC：化合物A≤1％(如不合格繼續延長反應時間直到合格)，取反應液過濾(回收鈀碳準備下一批套用)，收集母液。
向2L的反應瓶中加入水：700g,c-H2SO4:30g，緩慢滴加上述水相，邊滴加邊攪拌，滴完後保溫攪拌1小時，降溫至10-20℃並保溫攪拌1小時，過濾，濾餅用少了水洗，抽乾即得化合物B溼品,溼品在真空乾燥器中100℃左右烘乾即得化合物B幹品(烘乾後約61g,兩步收率：95％，純度：≥99％，水份≤0.3％)
化合物C的合成
向250ml的反應瓶中加入氯磺酸：68g，加入化合物B：56g，加入的過程中控內溫≤60℃，緩慢升溫至85-95℃，保溫反應2小時，中控HPLC：化合物B≤1％，反應畢，降溫至5℃以下。
向3000ml的反應瓶中加入水：1500g，攪拌降溫至0-5℃以下，滴加上述反應液，滴加的過程中控內溫15℃以下，滴畢，攪拌20min,停止攪拌，向反應瓶中注入甲苯：500g，攪拌30min，靜置分層(分去下層酸性廢水)，向有機相中加入水300g，攪拌30min，靜置分層，有機相在達到PH＝3之前反覆清洗，有機相控外溫小於80℃減壓濃縮(回收甲苯以備套用)，至釜內殘有液體350ml左右停止濃縮，降溫，即得化合物粗品C以備進行下一步反應
化合物D的合成
向2L反應瓶含有一批AZS-7濃縮液中加入乙酸乙酯：270g，攪拌降溫至20℃以下，緩慢滴加入25％氨水：195g，加入氨水的過程中控制內溫不要超過35℃，加畢後控制內溫15-35℃攪拌1小時，中控HPLC：化合物C≤1％，反應完畢，控制內溫小於80℃減壓濃縮，直到殘夜的PH＝6-7，停止濃縮，向含有殘夜的反應瓶中加入水：840g，升溫至75-85℃攪拌溶清，加入活性炭3g，保溫攪拌30min，趁熱過濾，母液攪拌升溫至75-85℃，滴加預先配製好的10％的稀硫酸：140g(c-H2SO4:14g+H2O:126g)，滴加完畢後降溫至15-25℃，保溫攪拌約5小時，過濾，抽乾，濾餅用水洗抽乾記得化合物D溼品(烘乾後約70g,兩步收率：89％左右，純度：≥98％)。