一種腸溶性膠囊材料組合物的製作方法
2023-09-16 02:20:10
一種腸溶性膠囊材料組合物的製作方法
【專利摘要】本發明提供了一種新型的腸溶性膠囊材料組合物，具體的由澱粉-明膠-殼聚糖交聯複合物、腸溶性材料、柔化劑、pH調節劑，水，以及著色劑構成，該組合物可以直接加水配成用於製備腸溶性膠囊的膠液或片材。
【專利說明】一種腸溶性膠囊材料組合物
【技術領域】
[0001]本發明公開了一種腸溶性膠囊材料組合物，涉及到醫藥領域。
【背景技術】
[0002]膠囊劑是現代藥物的一種用途極廣，品種極多的藥物劑型，膠囊劑根據用途的特殊性，可分為胃溶膠囊劑、腸溶膠囊劑、微型膠囊劑。其中，胃溶型膠囊劑為最常見的膠囊劑，口服後，膠囊在胃中溶解，藥物釋放出來產生藥效。微型膠囊劑是利用天然的或合成的高分子材料，將固體藥物微粒或液體藥物微滴包裹成直徑I~500微米的微小膠囊劑。
[0003]腸溶膠囊劑實際上就是硬膠囊劑或軟膠囊劑中的一種，只是在囊殼中加入了特殊的藥用高分子材料或經特殊處理，所以它在胃液中不溶解，僅在腸液中崩解溶化而釋放出活性成分，達到一種腸溶的效果，故而稱為腸溶膠囊劑。《中國藥典》中規定，腸溶膠囊的崩解時限檢查中，在鹽酸溶液(9 — 1000)中不加擋板檢查2h不得出現裂縫或崩解，在人工腸液(pH=6.8)中加擋板檢查，Ih內應全部崩解。 [0004]現有技術中，腸溶膠囊的主要原材料為:
(I)天然高分子材料，如明膠。明膠是來源於動物皮、骨等膠原結締組織，經一定化學轉化得到的水溶性蛋白質，具有良好的加工性能，無異味，加工操作方便而成為目前膠囊使用的最多應用最廣的原料。
[0005](2)半合成高分子材料，如羥丙甲基纖維素，甲基纖維素，乙基纖維素，鄰苯二甲酸醋酸纖維素，羥丙基纖維素等，該類材料的特點是毒性小，粘度大，成鹽後溶解度增加，方便加工成型。
[0006]( 3 )全合成高分子材料，如聚乙烯醇，聚乙二醇，聚醯胺和聚乙烯吡咯烷酮。這類材料成膜性好，但價格較高，同時缺乏足夠的臨床前數據，使用程度受限。
[0007]腸溶膠囊的主要製備方法有:
交聯劑硬化法:尤其在以明膠為原料的膠囊材料中，添加醛類物質，使得明膠分子量增大，水溶性下降，同時醛類物質與明膠中胺基酸殘基反應，生成耐酸而不耐鹼的伯醇胺，使其能在偏鹼性條件下溶解，達到腸溶目的。
[0008]原料混合物法:將幾種膠囊的原料，如明膠和纖維素類原料，直接物理性的混合後，利用常規膠囊的生產方法製成腸溶膠囊。在混合的過程中，纖維素類的原料產生部分降解得到低聚纖維素，低聚纖維素繼續降解得到戊糖，戊糖在偏鹼性的工藝條件下生成糠醛，糠醛和明膠快速反應生產交聯不溶物，以類似交聯劑硬化法的原理，達到腸溶目的。
[0009]PA明膠改性法:該法通過對明膠的氨基進行改性反應，將明膠的等電點從5降到4左右。當介質pH處於明膠等電點以下時，明膠將析出。但在現有技術對明膠的改性研究中，改性明膠在更低的pH條件下仍然會被溶解，因此PA改性明膠僅是在一個較低而較小的PH範圍內不溶。該法在目前來說，並沒有製作腸溶膠囊應用意義，僅僅是一個可能的途徑。
[0010]腸溶材料包衣法:該法借鑑了腸溶性片劑的方法，用腸溶材料對膠囊進行包衣，例如在普通明膠膠囊的外殼塗上一層鄰苯二甲酸醋酸纖維素塗層，從而達到腸溶目的，並且該技術效果比原料混合法好。
[0011]上述方法的缺點在於:①交聯劑硬化法中需要添加較多的醛類交聯劑才能達到目的，處理不當將導致醛殘留，存在與藥物發生相互作用的可能，存在安全問題；②原料混合法得到的膠囊材料組成不均一，成膜性能不佳，工藝不易控制，該法製得的腸溶膠囊腸溶性能不穩定，明膠和纖維素衍生物的反應程度對腸溶性能有很大影響，而且囊殼脆碎度指標難以達標。③腸溶包衣法需要額外增加繁瑣的包衣步驟，增加了工序和成本。目前上市的腸溶膠囊多為該法製成，但是由於明膠的特殊性質，這種傳統的包衣方式很難達到理想的效果，或是影響其中的藥物性質，或是影響整體膠囊的穩定性。
[0012]近年來出現了一些新的製備腸溶膠囊的技術，如液態包裹噴霧封合技術，熱熔擠壓法等，這些技術對胃溶膠囊殼均有較好的包衣效果，但這些工序或是太過複雜，或是過於昂貴，難以獲得較好的推廣。本發明提供了一種新的策略，直接對常用的膠囊囊材明膠進行改性，在明膠體系中接入澱粉和殼聚糖分子，形成明膠-澱粉-殼聚糖交聯複合物，該複合物自身具備一定的腸溶性能，在該複合物基礎上添加適量其他輔料，從而提供了一種新型的腸溶性膠囊材料組合物，該組合物用水溶解後，即可直接用於製備腸溶軟、硬膠囊殼。
【發明內容】
[0013]本發明首先提供了一種以澱粉-明膠-殼聚糖三元交聯組合物為基礎的腸溶膠囊材料組合物，該組合物中各組分以質量百分比計，其由下列組分構成:
(A)澱粉-明膠-殼聚糖交聯複合物70-85%；
(B)腸溶性材料5-25%；
(C)柔化劑0-15%;
(D)pH 調節劑 0.1-0.5% ；
(E)著色劑0-0.2%;
(F)水5-15%。
[0014]組分(A)所述的澱粉-明膠-殼聚糖交聯複合物，是由澱粉-明膠-殼聚糖交聯獲得。
[0015]其中，本發明所述的殼聚糖是甲殼質經脫乙醯化的產物，化學名稱是聚(1，
4)-2-乙醯氨基-2-脫氧-β -D-葡萄糖，也叫做N-乙醯基-D-葡糖胺。甲殼質可以在鹼性條件下經過水解而脫去部分乙醯基，成為殼聚糖，其化學名稱為:聚(1，4)-2-氨基-2-脫氧-β-D-葡萄糖。甲殼質中的N-乙醯基-D-葡糖胺單元質量分數大於50%，而殼聚糖中N-乙醯基-D-葡糖胺單元質量分數小於50%，兩者的化學組成並不是固定的。殼聚糖是一種鹼性多糖，具有良好的生物性能，作為植入材料在人體內可以充分降解，對細胞的增殖和分化起到促進作用，因此較多應用於醫學用途。但是殼聚糖的力學性能較差，脆性大且強度不高。因此經常與其它材料聯用。
[0016] 其中，本發明所述的明膠是由動物組織的膠原為基礎通過酸性或鹼性水解製備的，具有和蛋白質相似的組成與性質。明膠分子量在10~30萬之間，在生物學性能上明膠具有優異的生物相容性和降解性能，可以作為降解性植入材料臨時植入體內，無免疫排異作用並且被降解後的產物容易被生物體吸收，而人體的骨骼成分也是由明膠與羥基磷灰石複合的。另外明膠還被廣泛應用於藥物、食品、化工、醫療等多種領域中。[0017]其中，本發明所述的澱粉分為直鏈澱粉和支鏈澱粉，是由α-1，4_糖苷鍵連接而成的葡萄糖多糖高分子，以顆粒形式存在，不溶於冷水，在常溫範圍內性能比較穩定。同時，它又是一種電流變性能較好的物質，和無機流變顆粒相比，密度小，不易聚集。澱粉也是可降解的天然高分子，和明膠共混做成的複合材料既不破壞明膠的降解性，又能增加明膠的力學性能。
[0018]本發明所述的澱粉-明膠-殼聚糖交聯複合的方法通常包括溶液共混法、冷凍乾燥法、共沉澱法、交替沉積法、模擬體液礦化法以及原位沉析法等。
[0019]具體而言，本發明所述的澱粉-明膠-殼聚糖交聯複合方法在製備該交聯複合物的過程中，使用了戊二醛助劑，實現了三者在化學結構上的聯繫。該交聯複合物是通過如下方法製備的:
a.取殼聚糖1份溶於適量1%乙酸水溶液，過濾製得10%殼聚糖乙酸溶液待用；取明膠2份加入適量水中，60°C加熱使完全溶解，過濾製得10%明膠水溶液待用；取澱粉1份加入適量水中，40°C加熱10分鐘製得10%澱粉糊化溶液待用；
b.取a所述3種溶液等體積混合均勻，加入總體積30%的質量分數為5%戊二醛水溶液，攪拌反應20分鐘，將溶液澆鑄在不鏽鋼容器中，液層厚度為1-2釐米，放入真空乾燥箱50°C乾燥24小時；
c.將乾燥後所得物質粉碎，並過10目篩網，使用乙醇洗滌並劇烈攪拌15分鐘，減壓過濾，過濾所得固體再使用乙醇洗滌並劇烈攪拌10分鐘，減壓過濾，過濾所得固體置於鼓風乾燥箱50°c乾燥2小時既得澱粉-明膠-殼聚糖交聯複合物。
[0020]在這一過程中， 明膠中氨基將與澱粉中的活性羥基發生反應，明膠中的羧基將與殼聚糖中的氨基發生反應，而戊二醛的兩個醛基均能和羥基和氨基反應，戊二醛的加入使得該交聯反應得以在空間內發展，而不僅僅局限於平面，同時使交聯部位距離加長，被交聯的分子能夠在一定的範圍內相對運動，起到類似「皮筋」的作用，這使得整個三元體系結構穩固而又具有可拉伸性。
[0021]另外，由於該交聯組合物中大部分能與質子反應的位點均和其他基團連結，增強了材料的抗酸性，使得該材料本身就具備一定的腸溶性質，可以在後繼的工序中添加較少量的腸溶材料。
[0022]進一步的，該腸溶膠囊材料組合物中還含有腸溶性的材料，這些材料可以是聚乙烯乙酸苯二甲酸酯、腸溶性丙烯酸樹脂、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、1，2，4-苯三甲酸乙酸纖維素、1，2，4-苯三甲酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸乙酸纖維素、琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇的一種或多種的組合。
[0023]進一步的，該腸溶膠囊材料組合物中還含有柔化劑，為甘油、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、丙二醇、硬脂酸的一種或多種的混合物。柔化劑的作用在於調節材料的粘性、可拉伸性，這些性能決定了成品膠囊的脆碎度、封包性能等。
[0024]進一步的，該腸溶膠囊材料組合物中還含有pH調節劑，選自氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸氫鉀，碳酸氫鈉，碳酸鉀、碳酸鈉、三乙醇胺、磷酸氫二鉀，磷酸氫二鈉，磷酸二氫鉀，磷酸二氫鈉的一種或多種的組合物。PH調節劑的作用在於，創造鹼性的條件讓腸溶材料增加在水中的溶解度，有利於和三元交聯組合物凝膠混合，得到均一的混合物。
[0025]進一步的，該腸溶膠囊材料組合物中還可選的含有著色劑，選自胭脂紅、新紅、莧菜紅、誘惑紅、赤蘚紅、偶氮玉紅、檸檬黃、日落黃、核黃素、斑蝥黃、胡蘿蔔素、葉綠素、酸性亮綠BS、亮藍、專利藍V、花青素、可可殼色素、氧化鐵、焦糖色、炭黑、亮黑的一種或多種的混合物。
[0026]其次，本發明提供了該腸溶膠囊材料組合物的製備方法，由以下步驟實現:取澱粉-明膠-殼聚糖交聯複合物70-85份，加入5-25份腸溶性材料、5-15份柔化劑、0.1-0.5份PH調節劑、0-0.2份著色劑以及適量水，混勻，通過24目篩網制溼粒，製得溼粒於真空乾燥箱50°C乾燥8小時即得。此處需要說明的是，根據添加柔化劑和水的量，乾燥時間不同，乾燥時間的確定的依據為:最終組合物按2010年版《中國藥典》附錄「乾燥失重檢查法」檢測，控制乾燥失重不超過15%。
[0027]其中，腸溶性材料與pH調節劑配成溶液，澱粉-明膠-殼聚糖交聯複合物、柔化劑與適量水混合呈粘稠半固體凝膠，此時在攪拌下將腸溶材料的溶液逐漸加入該凝膠中，充分混勻攪拌。之後可選的添加著色劑，以及適量水調節凝膠的粘稠度，通過擠壓的方式讓該半固體凝膠過24目篩網制溼粒，切料，烘乾得到所述腸溶膠囊材料組合物。
[0028]本發明的創新處與進步之處在於:
①使用澱粉-明膠-殼聚糖交聯組合物作為腸溶膠囊的基本材料，充分發揮了各自的優點，該組合物具有良好的可加工性，同時具備較低的吸水性，殼聚糖還有一定的抑菌作用，延長了組合物的有效期。利用戊二醛進行交聯，提升了交聯程度，改善了組合物的可拉伸性和穩定性，克服了傳統物理混合技術所導致的混合材料性能差的缺陷。
[0029]②將腸溶膠囊材料和其他輔料製成固體顆粒料，便於儲存、運輸、取用。製備膠囊時，僅需按計算量取用該固體顆粒料，配以適量水，化膠後即可直接使用任意通常膠囊製備技術製備軟硬膠囊，具有適應性廣的特點。
[0030]③無需使用特殊的腸溶包衣工序即可獲得腸溶性膠囊材料，節省了工序和成本。【具體實施方式】
[0031]以下通過數個具體實施實例來進一步說明本發明方案，需要注意的是，這些實例僅為幫助理解本發明之用，非任何形式的對本發明的進一步限制。
[0032]具體實施方案:澱粉-明膠-殼聚糖交聯複合物的製備
a.取殼聚糖Ikg溶於IOkg1%乙酸水溶液，過濾製得10%殼聚糖乙酸溶液待用；取明膠2kg加入20kg水中，60°C加熱使完全溶解，過濾製得10%明膠水溶液待用；取澱粉Ikg加入IOkg水中，40°C加熱10分鐘製得10%澱粉糊化溶液待用；
b.取a所述3種溶液各IL混合均勻，加入900ml的質量分數為5%戊二醛水溶液，攪拌反應20分鐘，將溶液澆鑄在不鏽鋼容器中，液層厚度為1-2釐米，放入真空乾燥箱50°C乾燥24小時；
c.將乾燥後所得物質粉碎，並過10目篩網，使用乙醇洗滌並劇烈攪拌15分鐘，減壓過濾，過濾所得固體再使用乙醇洗滌並劇烈攪拌10分鐘，減壓過濾，過濾所得固體置於鼓風乾燥箱50°c乾燥2小時既得澱粉-明膠-殼聚糖交聯複合物目標產品。
[0033]實施例1: 取澱粉-明膠-殼聚糖交聯複合物70份，加入5份腸溶性丙烯酸樹脂、10份甘油、0.1份氫氧化鈉以及10份水，混勻，通過24目篩網制溼粒，製得溼粒於真空乾燥箱50°C乾燥即得膠囊材料組合物。採用現有的沾膠法用該組合物製備空心硬膠囊。
[0034]實施例2:
取澱粉-明膠-殼聚糖交聯複合物85份，加入2份聚乙烯乙酸苯二甲酸酯，3份聚乙烯醇、3份丙二醇，2份聚乙二醇200、0.1份氫氧化鈉以及10份水，混勻，通過24目篩網制溼粒，製得溼粒於真空乾燥箱50°C乾燥即得膠囊材料組合物。採用現有的沾膠法用該組合物製備空心硬膠囊。
[0035]實施例3:
取澱粉-明膠-殼聚糖交聯複合物75份，加入15份琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素、5份檸檬酸三乙酯、0.5份氫氧化鉀以及10份水，混勻，通過24目篩網制溼粒，製得溼粒於真空乾燥箱50°C乾燥即得膠囊材料組合物。採用現有的沾膠法用該組合物製備空心硬膠囊。
[0036]對比實施例1:
取澱粉-明膠-殼聚糖交聯複合物70份，加入1份腸溶性丙烯酸樹脂、15份甘油、0.1份氫氧化鈉以及10份水，混勻，通過24目篩網制溼粒，製得溼粒於真空乾燥箱50°C乾燥即得膠囊材料組合物。 用該組合物採用沾膠法製備空心硬膠囊。
[0037]對比實施例2:
取澱粉-明膠-殼聚糖交聯複合物70份，加入15份甘油、0.1份氫氧化鈉以及10份水，混勻，通過24目篩網制溼粒，製得溼粒於真空乾燥箱50°C乾燥即得膠囊材料組合物。用該組合物採用沾膠法製備空心硬膠囊。
[0038]對比實施例3:
取澱粉-明膠-殼聚糖交聯複合物50份，加入35份腸溶性丙烯酸樹脂、15份甘油以及10份水，混勻，通過24目篩網制溼粒，製得溼粒於真空乾燥箱50°C乾燥即得膠囊材料組合物。用該組合物採用沾膠法製備空心硬膠囊。
[0039]對比實施例4:
市售腸溶空心膠囊200粒(購自浙江新昌康樂膠囊有限公司)。
[0040]實施例4:實施例和對比實施例樣品釋放度、崩解時限和脆碎度試驗
上述實施例與對比實施例所得到的空心膠囊填裝等量的對乙醯氨基酚作為模型藥物，分別檢查各組的釋放度、崩解時限和脆碎度，檢測方法如下:
釋放度:按2010版《中國藥典》二部附錄XD中腸溶製劑釋放度測定法中第二法測定藥物的體外釋放。實驗選用轉籃法，溫度為(37±0.5) °C，分別於O時刻，0.1mol.L-1HCl中 2h,以及 0.1mol.L-1PBS (pH 6.8)中 10、20、30、45、60、90、120min 取樣，釋放轉速 50r.mirT1,測定各組藥物的釋放。
[0041]崩解時限:各取膠囊6粒，裝滿滑石粉，照2010版《中國藥典》二部附錄XA腸溶膠囊劑項下的方法檢查，檢查各組在鹽酸溶液中(9 — 1000)中不加擋板檢查2小時膠囊殼不得有裂縫或崩解現象，在人工腸液中Ih內應全部崩解。
[0042]脆碎度:取本品50粒，置表面皿中，放入盛有硝酸鎂飽和溶液的乾燥器內，置250C ±1°C恆溫24小時，取出，立即分別逐粒放入直立在木板(厚度2cm)上的玻璃管(內徑為24mm,長為200mm)內，將圓柱形破碼(材質為聚四氟乙烯,直徑為22mm,重20g±0.1g)從玻璃管口處自由落下，視膠囊是否破裂。如有破裂，不得超過5粒。
[0043]按以上方法對實施例和對比實施例樣品進行檢測，結果見表1和表2。[0044]表1實施例和對比實施例樣品釋放度檢測結果
【權利要求】
1.一種腸溶性膠囊材料組合物，其由下列組分構成(按質量百分比計): (A)澱粉-明膠-殼聚糖交聯複合物70-85%； (B)腸溶性材料2-25%； (C)柔化劑5-15%；
(D)pH 調節劑 0.1-0.5% ； (E)著色劑0-0.2%; (F)水5-15%。
2.根據權利要求1所述的腸溶性膠囊材料組合物，其特徵在於，組分(A)澱粉-明膠-殼聚糖交聯複合物 製備方法為: a.取殼聚糖1份溶於適量1%乙酸水溶液，過濾製得10%殼聚糖乙酸溶液待用；取明膠2份加入適量水中，60°C加熱使完全溶解，過濾製得10%明膠水溶液待用；取澱粉1份加入適量水中，40°C加熱10分鐘製得10%澱粉糊化溶液待用； b.取a所述3種溶液各100mL混合均勻，加入質量分數為5%戊二醛水溶液10ml，攪拌反應20分鐘，將溶液澆鑄在塑料容器中，液層厚度為1-2釐米，放入真空乾燥箱50°C乾燥24小時； c.將乾燥後所得物質粉碎，並過10目篩網，再加入到100mL乙醇溶液中，劇烈攪拌15分鐘，減壓過濾，過濾所得固體再加入到50ml乙醇中，劇烈攪拌10分鐘，減壓過濾，過濾所得固體置於鼓風乾燥箱50°C乾燥2小時既得澱粉-明膠-殼聚糖交聯複合物。
3.根據權利要求1所述的腸溶性膠囊材料組合物，其特徵在於，組分(A)澱粉-明膠-殼聚糖交聯複合物的吸水度小於200%。
4.根據權利要求1所述的腸溶性膠囊材料組合物，其特徵在於，組分(B)腸溶性材料選自聚乙烯乙酸苯二甲酸酯、腸溶性丙烯酸樹脂、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、1，2，4-苯三甲酸乙酸纖維素、1，2，4-苯三甲酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸乙酸纖維素、琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇的一種或多種的組合。
5.根據權利要求1所述的腸溶性膠囊材料組合物，其特徵在於，組分(C)柔化劑為甘油、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、丙二醇、硬脂酸的一種或多種的混合物。
6.根據權利要求1所述的腸溶性膠囊材料組合物，其特徵在於，組分(D)pH調節劑為鹼性物質，選自氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸氫鉀，碳酸氫鈉，碳酸鉀、碳酸鈉、三乙醇胺、磷酸氫二鉀，磷酸氫二鈉，磷酸二氫鉀，磷酸二氫鈉的一種或多種的組合物。
7.根據權利要求1所述的腸溶性膠囊材料組合物，其特徵在於，組分(E)著色劑選自胭脂紅、新紅、莧菜紅、誘惑紅、赤蘚紅、偶氮玉紅、檸檬黃、日落黃、核黃素、斑蝥黃、胡蘿蔔素、葉綠素、酸性亮綠BS、亮藍、專利藍V、花青素、可可殼色素、氧化鐵、焦糖色、炭黑、亮黑的一種或多種的混合物。
8.根據權利要求1所述的腸溶性膠囊材料組合物，其特徵在於，腸溶性膠囊材料組合物由以下工藝製得: 取澱粉-明膠-殼聚糖交聯複合物70-85份，加入5-25份腸溶性材料、5-15份柔化劑、0.1-0.5份pH調節劑、0-0.2份著色劑以及適量水，混勻，通過24目篩網制溼粒，製得溼粒於真空乾燥箱50°C乾燥即得。
9.根據權利要求1所述的腸溶性膠囊材料組合物，按一般的膠囊生產工藝，可用於腸溶性軟、硬膠囊殼的製備。
10.根據權利要求1所述的腸溶性膠囊材料組合物，按一般的膠囊生產工藝，製成腸溶性軟、硬膠囊 殼在醫藥製劑中的應用。
【文檔編號】C08L89/00GK103977412SQ201410163892
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2014年4月23日 優先權日:2014年4月23日
【發明者】帥放文, 王向峰, 章家偉 申請人:湖南爾康正陽藥用膠囊有限公司