製備取代的苯並二氫吡喃衍生物的方法

2023-09-15 21:54:55

專利名稱：製備取代的苯並二氫吡喃衍生物的方法
技術領域：
本發明涉及製備通式VII取代的苯並二氫吡喃衍生物的方法，和該方法的新中間體。
其中X為-CN、-COOR3、-CHO、-CH2OR7或-CH(OR8)2，R2為C1-C23烷基、C2-C23鏈烯基、C6-C18芳基或C7-C18芳烷基，R3為氫、C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基、C1-C4羥基烷基或C1-C4氨基烷基，R4，R5，R6各自獨立地為氫或C1-C4烷基，R7為氫或C1-C4烷基，R8為C1-C4烷基或兩個基團為與兩個氧原子連接形成環狀縮醛的C2-C6亞烷基，且任選地含有支鏈或可以帶有一個或兩個羧基、環己基或苯基，取代的苯並二氫吡喃衍生物VII是製備藥物製劑和維生素(例如維生素E)所需要的已知中間體。以6-乙醯氧基苯並二氫吡喃-2-醛為起始原料，利用鏻鹽進行維梯希反應，尤其可以製備-α-維生素E(T.Netscher，Chimia 1996，50，563-567；H.Mayer，P.Schudel，R.Ruegg，O.Isler，Helv.Chim.Acta 1963，46，650)。另外，這些化合物本身，例如6-羥基苯並二氫吡喃-2-羧酸，對動物脂肪、植物油和乳液具有抗氧化作用(J.W.Scott et al.，美國油化學協會雜誌1974，51，200-203)。
通過相應的對苯二酚和烯丙基醇進行縮合反應製備取代的苯並二氫吡喃衍生物的方法已經公開(US2411969，WO9821197 A2)。
此外，在DE2364141 A1中描述了同樣的製備途徑，通過對苯二酚和不飽和酮或縮醛在酸存在下進行反應。
迄今記載的所有方法，普遍以芳香體系作為合成子(synthon)，然後通過親電子的芳香取代而構建吡喃部分。
這些反應有其缺點，由於芳香體系的富電子性，傾向於多烷基取代，所以難以製備在芳香體系中未取代的苯並二氫吡喃。
另外，若要不同烷基連接到在芳香體系上，上述的製備方法就會產生區域選擇的問題，即不可能在苯並二氫吡喃結構中的芳香部分得到滿意的取代方式。
本發明的目的是提供一種製備苯並二氫吡喃衍生物的方法，這種方法就取代基而言更具可塑性，經濟實用，和使用容易操作的中間體和試劑。
我們發現，開頭提到的通式VII苯並二氫吡喃衍生物通過多個步驟來製備得到，從而實現這一目的，其中包括，在第一步，用通式I的取代的丙烯醛
其中R1為C1-C4烷基、C6-C18芳基、C7-C18芳烷基、C1-C4醯基、滷代的C1-C4醯基或其它易酸解的羥基保護基，和通式II的丙烯腈、丙烯酸酯、丙烯醛、丙烯縮醛、烯丙醇或烯丙基醚進行反應
得到通式III的3，4-二氫-2H-吡喃
在第二步，用酸和後者反應得到通式IV的5-氧代四氫吡喃
在第三步，後者與通式V的取代的乙烯基酮進行反應
得到通式VI的苯並吡喃-6-酮衍生物
第四步，對後者進行脫氫得到通式VII取代的苯並二氫吡喃衍生物。
該方法的起始產物為通式I的取代丙烯醛和通式II的丙烯腈、丙烯酸酯、丙烯醛、丙烯縮醛、烯丙醇或烯丙基醚。
根據本發明方法的第一步中，通式I的取代丙烯醛為雜—狄爾斯—阿德耳反應的二烯組分。
在取代丙烯醛中R1取代基可為C1-C4烷基、C6-C18芳基、C7-C18芳烷基、任選滷代的C1-C4醯基或其它易酸解的羥基保護基。C1-C4烷基是指甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，其中優選甲基。C6-C18芳基的實例為苯基、萘基或任選被一到三個C1-C4烷基取代的苯基。C7-C18芳烷基是指如苯甲基或苯乙基的基團。
C1-C4醯基或滷代C1-C4醯基即被一個到三個相同或不同的滷原子例如氯、溴、碘或氟取代的C1-C4醯基，實例為乙醯基、單氯代、二氯代或三氯代乙醯基、三氟乙醯基、丙醯基或丁醯基。
R1還可以為其它易酸解的烯醇羥基保護基。原則上可以使用任何易於酸分解的保護基，優選的易酸解保護基是文獻(T.W.Greene，有機合成中的保護基，JohnWiley Sons New York，1981，14-71頁；P.J.Kocienski，保護基，Georg ThiemeVerlag Stuttgart，1994，21-94頁)中公開的易酸解羥基保護基。特別優選的易酸解保護基為酯例如苯基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、滷代苯氧基乙酸酯、滷代烷基苯氧基乙酸酯、甲酸酯、苯甲醯基甲酸酯、3-苯基丙酸酯、異丁酸酯、新戊酸酯、金剛烷羧酸酯(adamantoate)、巴豆酸酯或苯甲酸酯；或脂肪醚和芳香醚例如甲基、苄基、鄰硝基苄基、對甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基醚，三苯甲基、對甲氧基苯基(二苯基)甲基、4，4′4″-三(苯甲醯氧基)三苯甲基、二對甲氧基苯基)苯甲基、叔丁基、9-苯基-9-佔噸基、烯丙基、2-(三甲基甲矽烷基)乙基。
優選通式I的取代丙烯醛為α-甲氧基丙烯醛、α-苄氧基丙烯醛或乙醯氧基丙烯醛。
在本發明方法的第一步通式II中，取代的丙烯腈(X＝-CN)、丙烯醛(X＝-CHO)丙烯酯(X＝-COOR3)、丙烯縮醛(X＝-CH(OR8)2)、烯丙基醚(X＝-CH2OR7)、或烯丙醇(X＝-CH2OR7；R7＝H)為雜狄爾斯—阿德耳反應的烯組分。
R2基可以為C1-C23烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或4，8，12-三甲基十三碳烷基，特別是甲基；C2-C23烷烯基，例如乙烯基(vinyl)、丙烯基(烯丙基)、4-甲基-3-戊烯基、4，8-二甲基-3，7-壬二烯基或4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳三烯基；如上述R1的C6-C18芳基，特別為苯基；或如上述R1的C7-C18芳烷基，特別為苄基。
優選通式II的R2取代的丙烯腈(X＝-CN)為2-甲基丙烯腈、2-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)-丙烯腈、2-(4-甲基-3-戊烯基)丙烯腈、2-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)丙烯腈或2-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)丙烯腈。
優選通式II的R2取代的丙烯醛(X＝-CHO)為2-甲基丙烯醛(甲基丙烯醛)、2-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)-丙烯醛、2-(4-甲基-3-戊烯基)丙烯醛、2-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)丙烯醛或2-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)丙烯醛。
R2取代的丙烯酯(X＝-COOR3)是指取代的丙烯酸(R3＝氫)或丙烯酸酯(R3＝C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基、C1-C4羥基烷基或C1-C4氨基烷基)。
R3中的C1-C4烷基代表上述的R1中的C1-C4烷基，特別為甲基或乙基。
C1-C4滷代烷基為C1-C4烷基被一個到三個相同或不同的滷原子取代，例如氟、氯、溴或碘，C1-C4滷代烷基的實例為2-氯乙基、1，2-二氯乙基或2，2，2-三氯乙基和相應的溴代乙基。
C1-C4羥烷基為被一到三個羥基取代的C1-C4烷基。C1-C4羥烷基的實例為2-羥乙基或1，2-二羥乙基。
C1-C4氨基烷基為被一到三個氨基取代的C1-C4烷基。氨基為NH2，單(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基，C1-C4氨基烷基的實例為氨基乙基、2-甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基或乙基甲基氨基乙基。
優選通式II的取代丙烯酸酯為2-甲基丙烯酸(甲基丙烯酸)，甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸2-羥基乙基酯、甲基丙烯酸2-氯代乙基酯、甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙基酯，2-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)丙烯酸、2-(4-甲基-3-戊烯基)-丙烯酸、2-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)丙烯酸、2-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)丙烯酸，2-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)丙烯酸甲酯、2-(4-甲基-3-戊烯基)-丙烯酸甲酯、2-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)丙烯酸甲酯、2-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)丙烯酸甲酯，2-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)丙烯酸乙酯、2-(4-甲基-3-戊烯基)-丙烯酸乙酯、2-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)丙烯酸乙酯，2-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)丙烯酸乙酯，2-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)丙烯酸2-羥基乙酯、2-(4-甲基-3-戊烯基)-丙烯酸2-羥基乙酯、2-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)丙烯酸2-羥基乙酯，2-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)丙烯酸2-羥基乙酯，2-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)丙烯酸2-氧代乙酯、2-(4-甲基-3-戊烯基)-丙烯酸2-氯代乙酯、2-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)丙烯酸2-氯代乙酯，或2-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)丙烯酸2-氯代乙酯，2-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)丙烯酸2-二甲基氨基乙酯、2-(4-甲基-3-戊烯基)-丙烯酸2-二甲基氨基乙酯、2-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)丙烯酸2-二甲基氨基乙酯，或2-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)丙烯酸2-二甲基氨基乙酯。
在R2取代的烯丙基醚(X＝-CH2OR7)或烯丙基醇(X＝-CH2OR7，R7＝H)中，R7為氫或如上述R1描述的C1-C4烷基，特別是甲基或乙基。
優選通式II的取代烯丙基醚為2-甲基-3-甲氧基丙烯、2-甲基-3-乙氧基丙烯、2-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)-3-甲氧基丙烯、2-(4-甲基-3-戊烯基)-3-甲氧基丙烯、2-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)-3-甲氧基丙烯、2-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)-3-甲氧基丙烯、2-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)-3-乙氧基丙烯、2-(4-甲基-3-戊烯基)-3-乙氧基丙烯、2-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)-3-乙氧基丙烯或2-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)-3-乙氧基丙烯。
優選通式II的取代的烯丙醇為2-甲基-2-丙烯-1-醇(2-甲基烯丙醇、甲基烯丙醇)、2-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)-2-丙烯-1-醇、2-(4-甲基-3-戊烯基)-2-丙烯-1-醇、2-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)-2-丙烯-1-醇、或2-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)-2-丙烯-1-醇。
在R2取代的丙烯縮醛(X＝-CH(OR8)2)中，R8為如上述R1描述的C1-C4烷基，特別是甲基，或兩個R8為和兩個氧原子形成環狀縮醛的C2-C6亞烷基，它任選地含有支鏈或可以帶有兩個羧基、環己基或苯基。優選的C2-C6亞烷基為亞乙基、亞丙基、亞丁基或新亞戊基。優選的帶有兩個羧基、環己基或苯基的C2-C6亞烷基為在1位和/或2位被所述取代基取代的亞乙基。對稱取代C2連接基優選以下所列，其中用線條表示的連接部位表明立體化學性。
通式II的取代的丙烯縮醛優選為相應的2-甲基-3，3-二甲氧基丙烯、2-甲基-3，3-二乙氧基丙烯、2-甲基-3，3-二丙氧基丙烯、2-甲基-3，3-二丁氧基丙烯、2-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)-3，3-二甲氧基丙烯、2-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)-3，3-二乙氧基丙烯、2-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)-3，3-二丙氧基丙烯、2-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)-3，3-二丁氧基丙烯、2-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)-3，3-二甲氧基丙烯、2-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)-3，3-二乙氧基丙烯、2-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)-3，3-二丙氧基丙烯、2-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)-3，3-二丁氧基丙烯、2-(4-甲基-3-戊烯基)-3，3-二甲氧基丙烯、2-(4-甲基-3-戊烯基)-3，3-二乙氧基丙烯、2-(4-甲基-3-戊烯基)-3，3-二丙氧基丙烯、2-(4-甲基-3-戊烯基)-3，3-二丁氧基丙烯、2-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)-3，3-二甲氧基丙烯、2-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)-3，3-二乙氧基丙烯、2-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)-3，3-二丙氧基丙烯、2-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)-3，3-二丁氧基丙烯、2-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)-3，3-二甲氧基丙烯、2-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)-3，3-二乙氧基丙烯、2-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)-3，3-二丙氧基丙烯、2-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)-3，3-二丁氧基丙烯、2-(1-甲基乙烯基)-4，5-二甲基[1，3]二噁烷、2-(1-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)乙烯基〕-4，5-二甲基[1，3]二噁烷、2-(1-(4-甲基-3-戊烯基)乙烯基)-4，5-二甲基[1，3]二噁烷、2-(1-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)乙烯基)-4，5-二甲基[1，3]二噁烷、2-(1-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)乙烯基)-4，5-二甲基[1，3]二噁烷、2-(1-甲基乙烯基)-4，5-二環己基-[1，3]二氧戊環、2-(1-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)乙烯基〕-4，5-二環己基[1，3]二氧戊環、2-(1(4-甲基-3-戊烯基)乙烯基)-4，5-二環己基[1，3]二氧戊環、2-(1-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)乙烯基)-4，5-二環己基[1，3]二氧戊環、2-(1-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)乙烯基)-4，5-二環己基[1，3]二氧戊環、2-(1-甲基乙烯基)-[4R，5R]-4，5-二環己基-[1，3]二氧戊環、2-(1-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)乙烯基〕-[4R，5R]-4，5-二環己基[1，3]二氧戊環、2-(1-(4-甲基-3-戊烯基)乙烯基)-[4R，5R]-4，5-二環己基[1，3]二氧戊環、2-(1-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)乙烯基)-[4R，5R]-4，5-二環己基[1，3]二氧戊環、2-(1-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)乙烯基)-[4R，5R]-4，5-二環己基[1，3]二氧戊環、2-(1-甲基乙烯基)-[4S，5S]-4，5-二環己基-[1，3]二氧戊環、2-(1-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)乙烯基〕-[4S，5S]-4，5-二環己基[1，3]二氧戊環、2-(1-(4-甲基-3-戊烯基)乙烯基)-[4S，5S]-4，5-二環己基[1，3]二氧戊環、2-(1-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)乙烯基)-[4S，5S]-4，5-二環己基[1，3]二氧戊環、2-(1-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)乙烯基)-[4S，5S]-4，5-二環己基[1，3]二氧戊環、2-(1-甲基乙烯基)-4，5-二苯基-[1，3]二氧戊環、2-(1-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)乙烯基〕-4，5-二苯基[1，3]二氧戊環、2-(1-(4-甲基-3-戊烯基)乙烯基)-4，5-二苯基[1，3]二氧戊環、2-(1-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)乙烯基)-4，5-二苯基[1，3]二氧戊環、2-(1-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)乙烯基)-4，5-二苯基[1，3]二氧戊環、2-(1-甲基乙烯基)-[4R，5R]-4，5-二苯基-[1，3]二氧戊環、2-(1-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)乙烯基-[4R，5R]-4，5-二苯基[1，3]二氧戊環、2-(1-(4-甲基-3-戊烯基)乙烯基)-[4R，5R]-4，5-二苯基[1，3]二氧戊環、2-(1-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)乙烯基)-[4R，5R]-4，5-二苯基[1，3]二氧戊環、2-(1-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)乙烯基)-[4R，5R]-4，5-二苯基[1，3]二氧戊環、2-(1-甲基乙烯基)-[4S，5S]-4，5-二苯基-[1，3]二氧戊環、2-(1-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)乙烯基-[4S，5S]-4，5-二苯基[1，3]二氧戊環、2-(1-(4-甲基-3-戊烯基)乙烯基)-[4S，5S]-4，5-二苯基[1，3]二氧戊環、2-(1-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)乙烯基)-[4S，5S]-4，5-二苯基[1，3]二氧戊環、2-(1-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)乙烯基)-[4S，5S]-4，5-二苯基[1，3]二氧戊環、2-(1-甲基乙烯基)-[1，3]二氧戊環-4，5-二羧酸、2-(1-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)乙烯基)-[1，3]二氧戊環-4，5-二羧酸、2-(1-(4-甲基-3-戊烯基)乙烯基)-[1，3]二氧戊環-4，5-二羧酸、2-(1-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)乙烯基)-[1，3]二氧戊環-4，5-二羧酸、2-(1-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)乙烯基)-[1，3]二氧戊環-4，5-二羧酸2-(1-甲基乙烯基)-[1，3]二氧戊環-[4R，5R]-4，5-二羧酸、2-(1-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)乙烯基〕-[1，3]二氧戊環-[4R，5R]-4，5-二羧酸、2-(1-(4-甲基-3-戊烯基)乙烯基)-[1，3]二氧戊環-[4R，5R]-4，5-二羧酸、2-(1-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)乙烯基)-[1，3]二氧戊環-[4R，5R]-4，5-二羧酸、2-(1-(4，8，12-三甲-3，7，11-十三碳烷三烯基)乙烯基)-[1，3]二氧戊環-[4R，5R]-4，5-二羧酸2-(1-甲基乙烯基)-[1，3]二氧戊環-[4S，5S]-4，5-二羧酸、2-(1-(4，8，12-三甲基十三碳烷基)乙烯基〕-[1，3]二氧戊環-[4S，5S]-4，5-二羧酸、2-(1-(4-甲基-3-戊烯基)乙烯基)-[1，3]二氧戊環-[4S，5S]-4，5-二羧酸、2-(1-(4，8-二甲基-3，7-壬二烯基)乙烯基)-[1，3]二氧戊環-[4S，5S]-4，5-二羧酸、或2-(1-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基)乙烯基)-[1，3]二氧戊環-[4S，5S]-4，5-二羧酸。
通式III的取代3，4-二氫-2H-吡喃
其中R1為C1-C4烷基、C6-C18芳基、C7-C18芳烷基、C1-C4醯基、滷代的C1-C4醯基或其它易酸解的羥基保護基，X為-CN、-COOR3、-CHO、-CH2OR7或-CH(OR8)2，R2為C1-C23烷基、C2-C23烷烯基、C6-C18芳基或C7-C18芳烷基，R3為氫、C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基、C1-C4羥基烷基或C1-C4氨基烷基，R7為氫或C1-C4烷基，R8為C1-C4烷基或者兩個取代基是與兩個氧原子連接形成環狀縮醛的C2-C6亞烷基，該亞烷基任選為支鏈的或可以帶有一個或兩個羧基、環己基或苯基。
通式IV的取代的5-氧代四氫吡喃
其中X為-CN、-COOR3、-CHO、-CH2OR7或-CH(OR8)2，R2為C1-C23烷基、C2-C23烷烯基、C6-C18芳基或C7-C18芳烷基，R3為氫、C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基、C1-C4羥基烷基或C1-C4氨基烷基，R7為氫或C1-C4烷基，R8為C1-C4烷基或者兩個取代基是與兩個氧原子連接形成環狀縮醛的C2-C6亞烷基，該亞烷基任選為支鏈的或可以帶有一個或兩個羧基、環己基或苯基。
通式VI的取代苯並吡喃-6-酮衍生物
其中X為-CN、-COOR3、-CHO、-CH2OR7或-CH(OR8)2，R2為C1-C23烷基、C2-C23烷烯基、C6-C18芳基或C7-C18芳烷基，R3為氫、C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基、C1-C4羥基烷基或C1-C4氨基烷基，R4、R5、R6各自獨立地為氫或C1-C4烷基，R7為氫或C1-C4烷基，R8為C1-C4烷基或者兩個取代基是與兩個氧原子連接形成環狀縮醛的C2-C6亞烷基，該亞烷基任選為支鏈的或可以帶有一個或兩個羧基、環己基或苯基。
根據本發明方法的第一步、在4+2環加成(雜狄爾斯—阿德耳反應)中，通式I的二烯和通式II的烯進行反應。
缺電子烯組分例如丙烯酸酯、丙烯醛、烯丙醇或巴豆酸酯和丙烯醛或在1或2位上烷基化的丙烯醛進行雜環狄爾斯—阿德耳反應為已知的。
已經知道，在(雜)狄爾斯—阿德耳反應條件(200℃，2小時)下，等摩爾的甲基乙烯酮和甲基丙烯酸甲酯能轉變為混和的狄爾斯—阿德耳產物(2-(甲氧羰基)-2，6-二甲基-3，4-二氫-2H-吡喃)和甲基乙烯酮的二聚物，其比例為1∶1(B.P.Mundy，R.D.Otzenberger，A.R.DeBemadis，有機化學雜誌，36，1971，2390頁)。最近的研究證實了這樣的結果(J.G.Jun，D.W.Lee，四面體通訊，1997，38，第8207頁最後一行到第8208頁第二段)。另外，B.P.Mundy等在上面的公開出版物中描述了甲基乙烯酮和位置2烷基化的丙烯醛(甲基丙烯醛)反應，不能得到所需要的雜狄爾斯—阿德耳產物，然而甲基乙烯酮和丙烯醛可以轉化為狄爾斯—阿德耳產物。1-甲基丙烯醛和2-甲基-烯丙醇反應經雜狄爾斯—阿德耳反應得到雙環的天然物質frontalin(B.P.Mundy，K.B.Lipkowitz，G.W.Dirks雜環化合物，1977，6，第64頁方程式11)。Gore等指出，2-甲基-1-戊烯基-3-酮和巴豆酸甲酯進行反應，不能得到所需要的區域異構的雜狄爾斯—阿德耳產物，然而，2-甲基-1-戊烯基-3-酮和甲基丙烯酸甲酯反應可以得到所需要的區域異構的雜狄爾斯—阿德耳產物(W.E.Gore，G.T.Pearce，R.M.Silverstein，有機化學1976，41，603-604)。此外，Smith等進一步描述了烷基化丙烯醛與烷基取代的烷基乙烯基醚和丙烯酸酯的雜狄爾斯—阿德耳反應(US2514，168；C.W.Smith，D.G.Norton，S.A.Ballard，美國化學會志1951，5267-5272頁)。
已經知道，具有供電子性質的取代基引入1-甲基烯丙醛的2位後，大大降低了1-甲基丙烯醛作為二烯組分在狄爾斯—阿德耳反應中的活性(D.L.Boger，S.M.Weinreb，有機合成中的雜狄爾斯—阿德耳方法，Academic Press，Inc，1987，185f頁)。已知的只有一個實例，即3-三甲基甲矽烷氧基-3-丁烯-2-酮(3-丁烯-2-酮的位置3相應於1-甲基丙烯醛的位置2)的狄爾斯—阿德耳的二聚反應，其中在位置2具有甲矽烷氧基的甲基丙烯醛成功地進行狄爾斯—阿德耳二聚反應(S.Murai；I.Ryu，Y.Kadono，H.Katayama，K.Kondo，N.Sonoda，Chem.Lett.1977，1219f.)。在位置2有供電子基團的丙烯醛和親二烯體進行的混和狄爾斯—阿德耳反應只有幾個例子(D.L.Boger，S.M.Wemreb，Loc.cit.)。丙烯醛還可以在位置2具有苯硫基並和富電子的烯組分例如乙基乙烯醚進行專一反應(K.Takaki，M.Yamada，K.Negoro，有機化學1982，47，5246-5250)。Funk等描述了一個鐿催化的混和的雜狄爾斯—阿德耳反應，在2位有苯甲醯氧基的丙烯醛和富電子的烯組分乙基乙烯醚進行反應(有機化學1996，61，2599，反應(e))。
根據本發明通式I氧代官能作用的二烯組分和缺電子的烯組分II反應，得到以前未知的通式III的3，4-二氫-2H-吡喃。
該反應可以在已知的雜環狄爾斯—阿德耳反應條件下進行(D.L.Boger，S.M.Weinreb，loc.cit)。
兩個組分的反應在單純加熱，優選在自壓下進行，一般溫度是從100℃到250℃，或加入路易斯酸例如四氯化錫、三氟化硼、四氯化鈦、二滷化烷基鋁、滷化二烷基鋁、滷化鎂和鑭系滷化物和鑭系三氟甲磺酸鹽。反應可以在有機溶劑存在下反應，例如脂族的，芳香的，任選被滷代的烴或醚，或可以不使用溶劑。優選的有機溶劑為二甲苯、甲苯、庚烷、THF、二烷、二氯甲烷或氯仿。
反應一般進行6到24小時。得到的3，4-二氫-2H-吡喃可以用已知的方法，例如用熱分離法如蒸餾從反應溶液中分離出來。
在優選的通式III的取代3，4-二氫-2H-吡喃中，取代基R1，R2和X具有下面的含義R1CH3或COCH3，R2CH3、4，8，12-三甲基-十三碳烷基或4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基XCN、COOH、COOCH3、COO-CH2-CH2-OH、COO-CH2-CH2-Cl、COO-CH2-CH2-N(CH3)2、CHO、CH2OH、CH2OCH3或CH(OCH3)2或下面的X1-X7中的任意一個
優選的通式的III3，4-二氫-2H-吡喃中取代基組合的實例如下
根據本發明總方法的下一步，通式III的3，4-二氫-2H-吡喃和酸進行反應，這樣用酸催化脫去R1基並釋放出醇，接著醇互變異構成為通式IV的5-氧代四氫吡喃。
通式III的取代的3，4-二氫-2H-吡喃和酸按已知方法反應(J.March，高等有機化學，4th edition，1992，J.Wiley sons，373f頁)。根據本發明，酸為布朗斯臺德酸和它們的水溶液，可以提及的例子為無機酸如鹽酸、硫酸、高氯酸和任選滷代即被Cl-、Br-、I-、F-取代的羧酸例如甲酸、乙酸、丙酸、氯代乙酸、三氟乙酸。較低濃度的酸水溶液例如0.01-12M足以將醇醚轉變為醇。可以提及的實例為2M的鹽酸。
反應在上述提到的有機溶劑中進行，優選為二氯甲烷。
反應持續的時間和反應溫度依賴於R1基而變化。反應一般在室溫下進行2到12小時。
在優選的通式IV的取代5-氧代四氫吡喃中，R2和X基含義如下R2CH3、4，8，12-三甲基十三碳烷基或4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基和XCN、COOH、COOCH3、COO-CH2-CH2-OH、COO-CH2-CH2-Cl、COO-CH2-CH2-N(CH3)2、CHO、CH2OH、CH2OCH3或CH(OCH3)2或上面提到通式III取代3，4-二氫-2H-吡喃的X1-X7中的任意一個。
優選的通式的IV的取代的5-氧代四氫吡喃中，基團組合的實例如下
根據本發明總方法的下一步，通式IV的5-氧代四氫吡喃和通式V的取代的乙烯酮進行羅比森成環反應(J.March，高等有機化學，4th edition，1992，J.Wiley sons 943-944頁)。
R4、R5和R6基各自獨立為氫或如R1所述的C1-C4烷基，特別為甲基，優選通式V的乙烯酮為4-甲基-4-己烯-3-酮(R4＝R5＝R6＝甲基)，4-己烯-3-酮(R4＝氫；R5＝R6＝甲基)3-甲基-4-戊烯-2-酮(R4＝R5＝甲基，R6＝氫)和3-戊烯-2-酮(R4＝R6＝氫，R5＝甲基)。羅比森成環反應可以按已知方法實施(M.E.Jung，四面體1976、32、3-31；T.Sato等，四面體通訊，1990，31，1581-1584和它所引用的公開出版物、和F.Eicher，K.Wanner，Arch.der pharmazie 1984，317，958-962)。
在優選的具體實例中、反應以已知的烯胺方法進行(G.Storck等，美國化學會志1963，85，207)。這樣必須首先使通式IV取代的5-氧代四氫吡喃和通式VIII仲胺進行反應，HN(R9)2VIII得到相應的通式IX的烯胺
兩個R9基為相同或不同的如上述R1中提到的C1-C4烷基，優選甲基或乙基，或者為苯基、或者兩個R9為C2-C6亞烷基，例如亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞新戊基或亞己基，或者其中的一個或兩個亞甲基被氧原子替代的C2-C6亞烷基，例如-CH2-O-CH2-或-CH2-CH2-O-CH2-CH2-的橋基，這樣形成環胺。
優選的通式VIII的仲胺為二甲基胺、二乙基胺、吡咯烷或嗎啉，其中吡咯烷或嗎啉為特別優選的。
這需要在上述的合成化合物III所用的的有機溶劑中，使通式IV的取代的5-氧代四氫吡喃首先與通式VIII的仲胺進行反應，用水合乾燥劑例如硫酸鎂、硫酸鈉或四氯化鈦製備得到式IV的烯胺。在另外一個具體的實例中，使用例如苯、甲苯、戊烷或CH2Cl2作為夾帶劑進行共沸蒸餾除去生成的水。反應溫度不是很嚴格，使用乾燥劑的溫度一般為室溫。反應一般持續12到24小時。
從式IV生成的式IX的烯胺然後和通式V的取代的乙烯基酮按已知方法進行麥可加成反應(Nelson等有機化學1969，34，1225)。
得到相應的通式X的酮烯胺
然後通過加入酸，例如無機酸如鹽酸或硫酸，或它們的水溶液將式X的酮烯胺轉變成為相應的式XI的二酮化合物
通過已知的方法(M.E.Jung，四面體，1976，32，3；R.E.Ganley合成1976，777)加入鹼將作為中間體的式XI二酮轉變為通式VI的取代的苯並吡喃-6-酮衍生物，加入的鹼例如為二異丙基乙基胺、二乙基醯胺鋰或C1-C4醇鈉例如甲醇鈉或乙醇鈉。
在通式VI優選的取代苯並吡喃-6-酮衍生物中，R2、R4、R5、R6基的含義如下R2CH3、4，8，12-三甲基十三碳烷基或4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳三烯基，R4、R5、和R6各自獨立為氫或甲基和XCN、COOH、COOCH3、COO-CH2-CH2-OH、COO-CH2-CH2-Cl、COO-CH2-CH2-N(CH3)2、CHO、CH2OH、CH2OCH3或CH(OCH3)2或上面提到的通式III取代3，4-二氫-2H-吡喃的X1-X7中的任意一個。
優選的通式VI苯並吡喃-6-酮衍生物的基團組合的實例如下
根據本發明，在方法的最後一步中，通過加入脫氫試劑例如Pd(C)、MnO2、S、Se或DDQ(二氯二氰基醌；4，5-二氯-3，6-二氧代-1，4-環己基二烯-1，2-二腈)，用已知的方法(R.P.Fu，R.G.Harvey，Chem.Rev.1978，78，317)，將通式VI的苯並吡喃-6-酮衍生物進行脫氫，得到通式VII取代的苯並二氫吡喃。
本發明的方法為製備通式VII苯並二氫吡喃衍生物的新方法，而且本方法利用了廉價的起始物質。另外本方法解決了現有技術方法中對富電子芳香系統進行親電取代存在的區域選擇問題，並在苯並二氫吡喃結構中的芳香基部分建立具有可塑性的取代方式。除了這些，本方法使用了新的、易處理的中間體，它還是新藥物試劑、調味品、香料，以及維生素和食品添加劑的有用中間體。
下面的實施例用於說明本發明。實施例1製備2-甲基-2-甲氧基羰基-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-吡喃(IIIa)
1a)不加入路易斯酸製備0.2摩爾的α-甲氧基丙烯醛溶於100毫升的二甲苯中，然後加入0.2摩爾甲基丙烯酸甲酯。在自壓下，180℃條件下，將混合物攪拌12小時。真空蒸餾混合物，分離出0.08摩爾(理論產量的40％)的產品2-甲基-2-甲氧基羰基-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-吡喃，無色油狀物。MS(EI)186(M+，48％)，155(33％)，127(62％)13C-NMR174.5，140.5，122.9，76.1，55.0，52.4，29.8，25.1，19.91b)加入路易斯酸製備0.2摩爾的α-甲氧基丙烯醛溶於100毫升的二甲苯中，然後冷卻，加入10毫摩爾的四氯化錫，然後加入0.2摩爾甲基丙烯酸甲酯。在自壓下，120℃條件下，將混合物攪拌12小時。真空蒸餾混合物，分離出32％理論產量的產品2-甲基-2-甲氧基羰基-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-吡喃，淺黃色油狀物。理化數據見1a。實施例2製備2-甲基-2-甲醯基-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-吡喃(IIIb)
0.2摩爾的α-甲氧基丙烯醛溶於100毫升的二甲苯中，然後加入0.2摩爾甲基丙烯醛，在自壓下，180℃條件下，將混合物攪拌12小時。真空蒸餾混合物，分離出0.11摩爾(理論產量的55％)的產品2-甲基-2-甲醯基-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-吡喃，無色油狀物。MS(CI)156(M+，12％)，141(14％)，87(100％)實施例3製備2-甲基-2-羥甲基-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-吡喃(IIIc)
0.2摩爾的α-甲氧基丙烯醛溶於100毫升的二甲苯中，然後加入0.2摩爾甲基烯丙醇，在自壓下，180℃條件下，將混合物攪拌12小時。真空蒸餾混合物，分離出0.15摩爾(理論產量的75％)的產品2-甲基-2-羥甲基-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-吡喃，無色油狀物。MS(CI)158(M+，4％)，141(9％)，127(33％)，87(100％)實施例4製備2-甲基-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-吡喃2-甲酸2-羥乙基酯(IIId)
0.2摩爾的α-甲氧基丙烯醛溶於100毫升的二甲苯中，然後加入0.2摩爾甲基丙烯酸2-羥乙基酯。在自壓下，180℃條件下，將混合物攪拌12小時。真空蒸餾混合物，分離出產品2-甲基-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-吡喃-2-甲酸2-羥乙基酯，無色油狀物，產率為48％。MS(EI)216(M+，88％)，127(100％)，185(10％)，154(9％)實施例5製備2-甲基-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-吡喃-2-甲酸2-氯乙基酯(IIIe)
0.2摩爾的α-甲氧基丙烯醛溶於100毫升的二甲苯中，然後加入0.2摩爾甲基丙烯酸2-氯乙基酯。在自壓下，180℃條件下，將混合物攪拌12小時。真空蒸餾混合物，分離出產品2-甲基-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-吡喃-2-甲酸2-氯乙基酯，無色油狀物，產率為45％。MS(EI)234(M+，12％)，199(27％)，113(100％)實施例6製備2-甲基-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-吡喃-2-甲酸2-二甲基氨基乙基酯(IIIf)
0.2摩爾的α-甲氧基丙烯醛溶於100毫升的二甲苯中，然後加入0.2摩爾甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙基酯。在自壓下，180℃條件下，將混合物攪拌12小時。將混合物進行柱層析，分離出產品2-甲基-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-吡喃-2-甲酸2-二甲基氨基乙基酯，產率為52％。NMRδ(13C)ppm198.1；173.6，140.5，123.1，62.6，57.2，55.1，45.2，29.8，24.5，21.6實施例7通過水解2-甲基-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-吡喃-2-甲酸2-氯乙基酯(IIIe)製備2-甲基-5-氧代四氫吡喃-2-甲酸2-氯乙基酯(IVe)
將3.72g(20毫摩爾)的2-甲基-5-甲氧基-3，4-二氫-2H-吡喃-2-甲酸2-氯乙基酯(IIIe)溶於20毫升的二氯甲烷中，在室溫下，加入20毫升鹽酸水溶液(2M)，攪拌混合物，直到用TCL檢測不到前體為止(4小時)。分開兩相，乾燥有機相，去除溶劑，得到3.20g(74％)的2-甲基-5-氧代四氫吡喃-2-甲酸2-氯乙基酯(IVe)，黃色油狀物。MS(EI)220(M+，10％)，151(4％)，113(100％)
權利要求
1.製備通式VII的取代苯並二氫吡喃衍生物的方法
其中X為-CN、-COOR3、-CHO、-CH2OR7或-CH(OR8)2，R2為C1-C23烷基、C2-C23烷烯基、C6-C18芳基或C7-C18芳烷基，R3為氫、C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基、C1-C4羥基烷基或C1-C4氨基烷基，R4、R5、R6各自獨立地為氫或C1-C4烷基，R7為氫或C1-C4烷基，R8為C1-C4烷基或兩個取代基是與兩個氧原子連接形成環狀縮醛的C2-C6亞烷基，該亞烷基任選為支鏈的或可以帶有一個或兩個羧基、環己基或苯基，該方法包括，第一步，通式I取代的丙烯醛
其中R1為C1-C4烷基、C6-C18芳基、C7-C18芳烷基、C1-C4醯基、滷代的C1-C4醯基或其它易酸解的羥基保護基，和通式II的丙烯腈、丙烯酸酯、丙烯醛、丙烯縮醛、烯丙醇或烯丙基醚進行反應
得到相應的通式III的3，4-二氫-2H-吡喃
在第二步，用酸和後者反應得到通式IV的5-氧代四氫吡喃
在第三步，後者與通式V的取代的乙烯基酮進行反應
得到通式VI的苯並吡喃-6-酮衍生物
第四步，對後者進行脫氫得到通式VII取代的苯並二氫吡喃衍生物。
2.通式III的取代3，4-二氫-2H-吡喃
其中R1為C1-C4烷基、C6-C18芳基、C7-C18芳烷基、C1-C4醯基、滷代的C1-C4醯基或其它易酸解的羥基保護基，X為-CN、-COOR3、-CHO、-CH2OR7或-CH(OR8)2，R2為C1-C23烷基、C2-C23烷烯基、C6-C18芳基或C7-C18芳烷基，R3為氫、C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基、C1-C4羥基烷基或C1-C4氨基烷基，R7為氫或C1-C4烷基，R8為C1-C4烷基或兩個取代基是與兩個氧原子連接形成環狀縮醛的C2-C6亞烷基，該亞烷基任選為支鏈的或可以帶有一個或兩個羧基、環己基或苯基。
3.權利要求2的通式III取代的3，4-二氫-2H-吡喃，其中的取代基具有下面的含義R1CH3或COCH3R2CH3、4，8，12-三甲基十三碳烷基或4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基和XCN、COOH、COOCH3、COO-CH2-CH2-OH、COO-CH2-CH2-Cl、COO-CH2-CH2-N(CH3)2、CHO、CH2OH、CH2OCH3或CH(OCH3)2或下面的X1-X7中的任意一個
4.製備權利要求2通式III的取代3，4-二氫-2H-吡喃的方法，該方法包括通式I的取代丙烯醛
和通式II的丙烯腈、丙烯酸酯、丙烯醛、丙烯縮醛、烯丙醇或烯丙基醚進行反應
5.通式IV的取代的5-氧代四氫吡喃
其中X為-CN、-COOR3、-CHO、-CH2OR7或-CH(OR8)2，R2為C1-C23烷基、C2-C23烷烯基、C6-C18芳基或C7-C18芳烷基，R3為氫、C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基、C1-C4羥基烷基或C1-C4氨基烷基，R7為氫或C1-C4烷基，R8為C1-C4烷基或兩個取代基是與兩個氧原子連接形成環狀縮醛的C2-C6亞烷基，該亞烷基任選為支鏈的或可以帶有一個或兩個羧基、環己基或苯基。
6.權利要求5的通式IV的5-氧代四氫吡喃，其中取代基具有下面的含義R2CH3、4，8，12-三甲基十三碳烷基或4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基和XCN、COOH、COOCH3、COO-CH2-CH2-OH、COO-CH2-CH2-Cl、COO-CH2-CH2-N(CH3)2、CHO、CH2OH、CH2OCH3或CH(OCH3)2或下面的X1-X7中的任意一個
7.製備權利要求6通式IV的取代的5-氧代四氫吡喃的方法，其中包括通式I取代的丙烯醛
其中R1為C1-C4烷基、C6-C18芳基、C7-C18芳烷基、C1-C4醯基、滷代的C1-C4醯基或其它易酸解的羥基保護基，和通式II的丙烯腈、丙烯酸酯、丙烯醛、丙烯縮醛、烯丙醇或烯丙基醚進行反應
得到相應的通式III的3，4-二氫-2H-吡喃
和在第二步，用酸將後者轉化為通式IV的5-氧代四氫吡喃。
8.通式VI的取代苯並吡喃-6-酮衍生物
其中X為-CN、-COOR3、-CHO、-CH2OR7或-CH(OR8)2，R2為C1-C23烷基、C2-C23烷烯基、C6-C18芳基或C7-C18芳烷基，R3為氫、C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基、C1-C4羥基烷基或C1-C4氨基烷基，R4、R5、R6各自獨立地為氫或C1-C4烷基，R7為氫或C1-C4烷基，R8為C1-C4烷基或兩個取代基是與兩個氧原子連接形成環狀縮醛的C2-C6亞烷基，該亞烷基任選為支鏈的或可以帶有一個或兩個羧基、環己基或苯基。
9.權利要求8的通式VI的取代的苯並吡喃-6-酮衍生物，其中的取代基具有以下含義R2CH3、4，8，12-三甲基十三碳烷基或4，8，12-三甲基-3，7，11-十三碳烷三烯基，R4、R5和R6各自獨立為氫或甲基和XCN、COOH、COOCH3、COO-CH2-CH2-OH、COO-CH2-CH2-Cl、COO-CH2-CH2-N(CH3)2、CHO、CH2OH、CH2OCH3或CH(OCH3)2或下面的X1-X7中的任意一個
10.製備權利要求8通式VI的取代苯並吡喃-6-酮衍生物的方法，該方法包括通式IV的取代5-氧代四氫吡喃
和通式V的取代乙烯酮進行反應
11.權利要求10的製備方法，其中通式IV的取代5-氧代四氫吡喃
和通式VIII的仲胺進行反應HN(R9)2VIII其中R9為C1-C4烷基或苯基，或者兩個R9基團為形成環胺的C2-C6亞烷基或C2-C6烷氧基亞烷基橋，得到相應的通式IX的烯胺
通式IX的烯胺和通式V的取代乙烯基酮反應
得到相應通式X的酮烯胺
通過加入酸、將式X的酮烯胺轉變成為相應的通式XI的二酮化合物，
加入鹼、將通式XI二酮轉變為通式VI的取代苯並吡喃-6-酮衍生物。
全文摘要
本發明涉及製備通式Ⅶ的取代苯並二氫吡喃衍生物的方法,和該方法的新中間體,其中通式Ⅶ中的X、R
文檔編號C07D407/04GK1264705SQ9912296
公開日2000年8月30日 申請日期1999年12月22日 優先權日1998年12月22日
發明者R·斯蒂默爾, K·－U·巴登尼爾斯 申請人:Basf公司