苯並二氫吡喃衍生物的製作方法

2023-09-15 22:14:50

專利名稱：苯並二氫吡喃衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及通式(I)的苯並二氫吡喃衍生物及其鹽， 其中R1是具有1至6個碳原子的醯基、-CO-R5或氨基保護基，R2是H或具有1至6個碳原子的烷基，R3、R4各自分別代表H、具有1至6個碳原子的烷基、CN、滷素或COOR2，R5是未被取代的苯基或被具有1至6個碳原子的烷基、OR2或滷素單取代或雙取代的苯基，X是H、H或O，滷素是F、Cl、Br或I，本發明還涉及這些化合物的光學活性體、消旋體、對映異構體以及水合物和溶劑化物，例如醇化物。
類似化合物在EP0707007中公開。
本發明基於發現新型化合物的目的，該化合物可被特別是作為藥物合成的中間體使用。
已經發現通式(I)的化合物及其鹽是藥物製備中重要的中間體，特別是那些顯示例如在中樞神經系統中起作用的藥物。
本發明涉及通式(I)的苯並二氫吡喃的衍生物及其鹽。
如果沒有其它特別說明，本文上下所述的基團R1、R2、R3、R4、R5和X具有通式(I)和(II)中指出的意義。
在上述通式中，烷基具有1至6個碳原子，優選1、2、3或4個碳原子。烷基優選甲基或乙基、此外優選丙基、異丙基、另外還有丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。醯基具有1至6個碳原子，優選具有1、2、3或4個碳原子。醯基特別優選乙醯基、丙醯基或丁醯基。
R2優選H、另外還有甲基、乙基或丙基。
R3和R4優選H。
R5優選，例如苯基，鄰、間或對甲苯基，鄰、間或對羥基苯基，鄰、間或對甲氧基苯基，鄰、間或對氟苯基。基團R1為醯基、-CO-R5或其它本身已知的氨基保護基，特別優選乙醯基。
表示的「氨基保護基」通常是已知的，並且涉及用於保護(用於封鎖)氨基、使之不發生化學反應的基團，但是在分子的其它位置上期望的化學反應完成之後，該氨基保護基很容易脫除。這一類典型的基團特別是，未取代的醯基、芳基、芳烷氧甲基或芳烷基。因為這些氨基保護基在期望的反應(或反應系列)結束後被除去，所以它們的性質和大小不是嚴格限定的。然而，這些基團優選具有1至20個碳原子，優選具有1至8個碳原子。表示的「醯基」在與本方法和本化合物有關方面要做最廣義的解釋。它包括從脂肪酸、芳香脂肪酸、芳香酸或雜環羧酸或磺酸衍生的醯基，並且特別包括烷氧羰基、芳氧羰基，尤其是芳烷氧羰基。該類型醯基的例子是，烷羰基例如乙醯基、丙醯基、丁醯基；芳烷羰基例如苯乙醯基；芳羰基例如苯甲醯基或甲苯甲醯基；芳氧烷羰基；例如苯氧乙醯基；烷氧羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基，BOC(叔丁氧羰基)、2-碘乙氧羰基；芳烷氧羰基；例如CBZ(苄氧羰基，也叫做「Z」)、4-甲氧苄氧羰基、FMOC(9-芴基甲氧羰基)；芳基磺醯基例如Mtr(4-甲氧-2，3，6-三甲基苯基磺醯基)。優選氨基保護基是BOG和Mtr，此外CBZ或FMOC。
通式I的化合物具有1個或多個手性中心，因此存在各種立體異構體。通式I包括所有這些異構體。
此外本發明涉及根據權利要求1的通式I的苯並二氫吡喃衍生物及其鹽的製備方法，通式I中X是O，其特徵為通式II的化合物 其中R1、R2、R3、R4具有權利要求1中指出的意義，且X是O，藉助對映異構富集的催化劑的輔助進行氫化。
本發明還涉及根據權利要求1的通式I的苯並二氫吡喃衍生物及其鹽的製備方法，通式I中X是H，H，其特徵為通式II的化合物 其中R1、R2、R3、R4具有權利要求1中指出的意義，且X是O，藉助對映異構富集的催化劑進行氫化，然後以常規方式還原。
尤其是，已經發現(2-乙醯氨基甲基)苯並吡喃-4-酮可以用各種對映異構純二磷酸銠複合物氫化得到對映異構富集的(2-乙醯氨基甲基)苯並二氫吡喃-4-酮。
本發明還涉及通式I的苯並二氫吡喃衍生物的製備方法，其特徵為對映異構富集的催化劑是過渡金屬複合物。
特別優選，催化劑是含選自銠、銥、釕和鈀的金屬的過渡金屬複合物。
本發明進一步涉及通式I的苯並二氫吡喃衍生物的製備方法，其特徵是催化劑是過渡金屬複合物，其中過渡金屬是與手性二磷烷配位體複合的。
下述配位物可以實例的方式說明(S)-EtDuphos BINAp (S，S)-Chiraphos (S，S)-DIOP (S，S)-Skewphos(BDPP) (S，S)-BPPM (R，R)-Norphos (S，R)-BPPFOH (S，R)-PFctBu 取決於催化劑中配位物的(R)或(S)對映體的選擇，(R)或(S)對映體以過量得到。
用於手性配位物的前體是下面一些化合物，例如，Rh(COD)2OTf(環辛二烯三氟甲磺酸(triflate)銠)、[Rh(COD)Cl]2，Rh(COD)2BF4，[Ir(COD)Cl]2、Rr(COD)2BF4或[Ru(COD)Cl2]x。
通式I的化合物以及製備它們的原料通過本身已知的方法另行製備，例如如文獻(即如Houbeh-Weyl，Methoden der organischenChemie(Mehtods of Organic Chemistry)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)上描述的，主要在已知的和適合於提到的反應的反應條件下進行。在這種情況下，還可以利用本身已知的、在此未詳述的變通方法。
如果期望，原料也可以「一勺燴」的方式形成，即它們不從反應混合物中分離，而是立即進一步反應得到通式I的化合物。
有些情況中的通式II的化合物是已知的；未知化合物可以類似已知化合物的方法很容易地製備。
X為O的通式II的化合物轉變為X為O的通式I的化合物是根據本發明用氫氣以藉助對映異構富集的催化劑在惰性溶劑，例如甲醇或乙醇中進行的。
適合的惰性溶劑還有例如烴類化合物如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴類如三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇類如異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二氧六環；乙二醇醚類如乙二醇單甲醚或單乙醚(乙二醇甲醚或乙二醇乙醚)，乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮類如丙酮或丁酮；醯胺類如乙醯胺，二甲基乙醯胺或二甲基甲醯胺(DMF)；腈類如乙腈；亞碸類如二甲基亞碸(DMSO)；二硫化碳；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯類如乙酸乙酯，以及任選的提到的溶劑彼此間的混合物或溶劑與水的混合物。
對映選擇性氫化的反應時間取決於使用的條件，介於幾分鐘至14天之間；反應溫度在0至150℃之間，通常在20至130℃之間。
常規地，催化劑/底物的比例在1∶2000至1∶50之間，特別優選1∶1000和1∶100。反應時間，例如在3至20小時之間。氫化在1至200bar氫氣壓，優選3-100bar中進行。
X為O的通式II的化合物轉變為X為H，H的通式I的化合物是根據本發明用氫氣以藉助對映異構富集的催化劑在惰性溶劑，例如甲醇或乙醇中進行，例如如上描述，隨後根據已知條件使4-氧代基團轉變為亞甲基。還原優選用氫氣在過渡金屬催化劑上進行(例如在Raney鎳或鈀/碳上、在惰性溶劑，例如甲醇或乙醇中氫化)。
R3、R4為COO烷基的通式I的化合物轉變為R3、R4為COOH的通式I的化合物，例如在NaOH或KOH、水/THF或水/二氧六環中進行，溫度在0至100℃。
基團R1從通式I的化合物中除去的反應取決於所使用的保護基，例如用強酸，方便地使用TFA(三氟乙酸)或高氯酸，而且也可用其它強無機酸，例如鹽酸或硫酸，強有機羧酸，例如三氯乙酸或磺酸，例如苯磺酸或對甲苯磺酸。附加的惰性溶劑的存在是可能的，但不是總是必須的。適合的惰性溶劑是優選有機溶劑，例如羧酸如乙酸，醚類如四氫呋喃或二氧六環，醯胺類如二甲基甲醯胺，滷化烴如二氯甲烷，此外還有醇類如甲醇、乙醇或異丙醇以及水。另外，上述提到的溶劑的混合物是可能的。沒有其它溶劑加入時優選TFA過量使用，高氯酸呈乙酸與70％高氯酸比例為9∶1的混合物形式。有利的反應溫度大約在0和大約50℃之間，反應溫度優選在15至30℃之間。
BOC基團優選用TFA在二氯甲烷中或用大約3N至5N鹽酸在二氧六環中在15至30℃之間脫除。
乙醯基的脫除根據常規方法(P.J.Kocienski，ProtectingGroups，Georg Thieme Verilag，Stuttgart，1994)進行。
氫解可除去的保護基(例如CBZ或苄基)可以被除去，例如，通過在催化劑(例如貴金屬催化劑如鈀，有利的是在如碳的載體上)存在下與氫反應。在這種情況下適合的溶劑是上述表示的那些，特別是，例如醇如甲醇或乙醇，或醯胺如DMF。通常，氫解在溫度為大約1與100℃之間和壓力在大約1與200bar之間進行，優選在20至30℃和1-10bar之間。
通式I的鹼可以用酸轉變為相關的酸加合鹽，例如通過當量的鹼和酸在惰性溶劑如乙醇中反應，隨後蒸發。對於這一反應，特別適合的酸是那些產生生理可以接受的鹽的酸。因此，無機酸可以使用，例如硫酸、硝酸、氫滷酸如鹽酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，此外，有機酸，特別是脂肪的、脂肪環的、芳香脂肪的、芳香的或雜環單或多元羧酸，磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘單磺酸和萘二磺酸以及月桂基硫酸。與生理可以接受的酸形成的鹽，如苦味酸鹽可被用於通式I的化合物的分離和/或純化。
另一方面，通式I的化合物用鹼(如氫氧化鈉或氫氧化鉀或碳酸鈉或碳酸鉀)可轉變為相應的金屬鹽，尤其是鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，或轉變為相應的銨鹽。
本發明進一步涉及通式I的化合物作為藥物合成中間體的應用，適合的藥物，例如在EP0707007中描述。
因此本發明特別涉及根據權利要求1的通式I的化合物在(R)-2-〔5-(4-氟苯基)-3-吡啶甲氨甲基〕-苯並二氫吡喃及它們的鹽的合成中的應用，特徵是a)通式II的化合物 其中R1具有權利要求1表示的意義，R2、R3和R4是H，且X是O，藉助對映異構富集的催化劑進行氫化，b)特徵還有，從獲得的通式I的化合物對映異構富集的(R)和(S)的混合物中，其中R1具有權利要求1表示的意義，R2、R3和R4是H，且X是O，通過結晶方法得到通式I的對映異構純的(R)化合物，其中R1具有權利要求1表示的意義，R2、R3和R4是H，且X是0，特徵還有c)然後以常規方法使通式I的對映異構純的(R)化合物還原，其中R1具有權利要求1表示的意義，R2、R3和R4是H，且X是0，特徵還有d)從得到的通式I的(R)化合物中除去基團R1，其中R1具有權利要求1表示的意義，R2、R3和R4是H，且X是H，H，特徵還有e)上述得到的(R)-(苯並二氫吡喃-2-基甲基)胺轉變為它的酸加成鹽，該反應以已知的方式得到(R)-2-〔5-(4-氟苯基)-3-吡啶甲氨基甲基〕苯並二氫吡喃，如果合適，轉變為它的酸加成鹽，其中也可以在c)階段或d)階段之後從對映異構富集的(R，S)混合物中通過結晶回收(R)對映體。
本發明進一步還涉及通式I的化合物作為顯示中樞神經系統作用的藥物的合成中間體的應用。
本文上下所述的所有溫度以℃表示，在下述實施例中，「常規後處理」的意義為如果必要，加入水，取決於最終產物的結構，如果必要，調混合物的pH在2至10之間，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離有機相，用硫酸鈉乾燥，蒸發，殘留物用矽膠柱層析和/或結晶純化，Rf為在矽膠板上的值。
實施例實驗數據(複合物製備、氫化、分析方法) 所有反應在惰性條件下進行(即無水和無氧反應條件)1.催化劑/底物溶液的製備1.1實施例11.2mg Rh(COD)2OTf(環辛二烯triflate(三氟甲磺酸)銠)溶解在5ml甲醇中，冷卻至0℃，然後加入冷的1.1當量的二磷烷〔例如，12.6mg的(R，R)-Skewphos〕的5ml甲醇溶液。室溫攪拌10分鐘後，混合物溶液用由110mg的(2-乙醯氨基甲基)苯並吡喃-4-酮和10ml的甲醇底物組成的溶液處理。
1.2實施例51.4mg[Rh(COD)2Cl]2溶解在4 ml甲苯/甲醇5∶1的混合溶劑中，混合物溶液用由5 ml甲苯，1ml甲醇和1.1當量的二磷烷〔例如130.6mg的(R)-BINAP〕組成的溶液處理。1ml該催化劑複合物溶液加至510.8mg的(2-乙醯氨基甲基)苯並吡喃-4-酮溶解在15ml的甲苯和3ml甲醇的溶液中。
2.對映選擇性氫化用於氫化的催化劑/底物溶液置於高壓鍋內逆流保護氣體中，保護氣氛用氫氣(1-5bar氫氣壓)灌充幾次。物料類似於1.1，在室溫及5bar氫氣壓下進行反應，以類似於1.2的催化劑在50℃和80bar的氫氣中得到最好的結果。根據規律，氫化在15小時後結束。
3.取樣和分析方法樣品置於逆流保護氣氛中，對映體過量(enantiomeric excesses)測定之前，複合物通過矽膠柱層析(洗脫劑∶乙酸乙酯)分離，氫化產物的對映體過量在手性HPLC柱上測定。柱 Daicel Chiralcel OJ(I.D.×長/mm4.6×250)洗脫劑 正己烷∶異丙醇＝9∶1流速 0.8ml/min(18bar，28℃)檢測器 UV250nm保留時間 Rt(R)＝27min；Rt(S)＝29min粗氫化溶液的濃縮可導致產物的沉澱，對映體過量的增加通過部分結晶測定。
4.進一步還原完全轉化測定之後，酮基還原通過鈀/碳以「一鍋反應」進行。均相氫化得到的粗酮溶液用10％重量水-溼Pd/C(例如100mg水-溼Pd/C至1g(2-乙醯氨基甲基)苯並吡喃-4-酮)和1ml冰醋酸處理，氫化在7bar氫氣壓下和50℃進行14小時。
5.後處理和分析方法過濾除去鈀/碳，氫化產物的對映體過量在手性HPLC柱上測定。柱Daicel Chiralcel OJ(I.D.×長/mm4.6×250)洗脫劑正己烷∶異丙醇＝9∶1流速 0.8ml/min(18bar，28℃)檢測器UV250nm保留時間 Rt(R)＝27min；Rt(S)＝27minPd/C還原過程中，對映體過量保持不變。
粗氫化溶液的濃縮導致產物的沉澱，對映體過量的增加通過部分結晶測定。
均相氫化的對映選擇性 合成複合物金屬陰離子 溶劑 壓力 ％ee編號配體(加合物)1. 18 Rh-OTf-(R，R)-EtDuphos CH2Cl21 55S2. 13 Rh-OTf-(R，R)-EtDuphos THF1 44S3. 14 Rh-OTf-(R，R)-EtDuphos MeOH 1 64S4 15 Rh-OTf-(R，R)-EtDuphos EE 1 33S5. 6 Rh-OTf-(R，R)-EtDuphos iPrOH 1 20S6.23a Rh-OTf-(R，R)-EtDuphos MeOH 1 34S7.23b Rh-OTf-(R，R)-EtDuphos MeOH 1 36S8.23c Rh-OTF-(R，R)-EtDuphos MeOH 5 45S9.23d Rh-OTf-(R，R)-EtDuphos MeOH 5 31S10.12 Ru-Cl2-(R)-BINAP iPrOH 5 50S(AgOOCCF3)11.19 Rh-ClO4-(S，S)-Chiraphos iPrOH 1消旋12.20 Rh-OTf-(S，S)-DIOP THF1消旋13.20 Rh-OTf-(S，S)-DIOP THF3 8R14.21 Rh-OTf-(R，R)-Skewphos THF1 -15. 22b Rh-OTf-(S，S)-BPPM MeOH 1 7S16. 24a Rh-OTf-(R，S)-BPPFOH MeOH 1 54R17. 24b Rh-OTf-(R，S)-BPPFOH MeOH 1 54R18. 24c Rh-OTf-(R，S)-BPPFOH MeOH 5 63R19. 25a Rh-OTf-(R)-BINAP MeOH 1 1R20. 25b Rh-OTf-(R)-BINAP MeOH 5消旋21. 26a Rh-OTf-(S，S)-Norphos MeOH 1 42R22. 26b Rh-OTf-(S，S)-Norphos MeOH 5 60R23. 26c Rh-OTf-(S，S)-Norphos iPrOH 5 12R24. 26d Rh-OTf-(S，S)-Norphos THF5 3R25. 27a Rh-OTf-(S，S)-Norphos MeOH 8 64R26. 27b Rh-Cl-(S，S)-Norphos MeOH 8 40R27. 27c Rh-OTf-(S，S)-Norphos MeOH 3065R28. 27d Rh-OTf-(S，S)-Norphos MeOH 6064R29. 28a Rh-OTf-(R，R)-EtDUPhos MeOH 1016S30. 28b Rh-OTf-(R，R)-EtDUPhos MeOH 3028S31. 29a Rh-OTf-(R，S)-BPPFOH MeOH 1055R32. 29b Rh-OTf-(R，S)-BPPFOH MeOH 3056R33.37 Rh-ClO4-(S，S)-Chiraphos MeOH 1030R34.38 Rh-OTf-(S，S)-DIOP MeOH l0 消旋35.39 Rh-OTf-(R，R)-Skewphos MeOH 1046S36.40 Rh-OTf(S，S)-BPPM MeOH 10 9S37.4l Ir-Cl-(S，S)-DIOP MeOH 10 8R38.42 Ir-Cl-(S，S)-DIOP CH2Cl210 7S0.43Ir-Cl-(S，S)-DIOP(+I)MeOH 10-1.44Ir-Cl-(S，S)-DIOP(+I)MeOH 30-2.45Ir-Cl(S，S)-DIOP(+I MeOH 10-+CH3COOH)3.46Ir-OTf-(S，S)-DIOP MeOH 10 11R4.47Ir-OTf-(S，S)-DIOP(+I) MeOH 10 39R5.49Rh-oTf-(S，S)-NorphosMeOH10，RT57R6.50Rh-OTf-(S，S)-NorphosMeOH 10，50℃ 60R7.52Rh-BF4-(R，S)-PFctB MeOH 10，50℃ 33S8 54Rh-Cl-(R)-BINAP Tol∶MeOH5∶1 80，50℃ 91S9.59Rh-Cl-(S，S)-Norphos Tol∶MeOH5∶1 80，50℃ 19Rl0. 62粗59//Pd/C Tol∶MeOH5∶1 7，50℃ 18R
權利要求
1.通式I的苯並二氫吡喃衍生物及其它們的鹽。 其中R1是具有1至6個碳原子的醯基，-CO-R5或氨基保護基，R2是H或具有1至6個碳原子的烷基，R3、R4是分別代表H、具有1至6個碳原子的烷基、CN、滷素或COOR2，R5是未被取代的苯基或被1至6個碳原子的烷基、OR2或滷素單取代或雙取代的苯基，X是H、H或O，滷素是F、Cl、Br或I。
2.通式I的化合物的對映體。
3.根據權利要求1的通式I的化合物a)N-(4-氧代苯並二氫吡喃-2-基甲基)乙醯胺；b)N-(苯並二氫吡喃-2-基甲基)乙醯胺；c)(S)-N-(4-氧代苯並二氫吡喃-2-基甲基)乙醯胺；d)(R)-N-(4-氧代苯並二氫吡喃-2-基甲基)乙醯胺；e)(S)-N-(苯並二氫吡喃-2-基甲基)乙醯胺；f)(R)-N-(苯並二氫吡喃-2-基甲基)乙醯胺。
4.權利要求1的具有通式I的苯並二氫吡喃衍生物以及它們的鹽的製備方法，通式I中X是O，其特徵為通式II化合物 其中R1、R2、R3、R4具有權利要求1中指出的意義，且X是O，藉助對映異構富集的催化劑進行氫化。
5.權利要求1的具有通式I的苯並二氫吡喃衍生物以及它們的鹽的製備方法，通式I中X是H，H，其特徵為通式II化合物 其中R1、R2、R3、R4具有權利要求1中指出的意義，且X是O，藉助對映異構富集的催化劑進行氫化，然後以常規方法還原。
6.根據權利要求4和5的具有通式I的苯並二氫吡喃衍生物的製備方法，特徵為對映異構富集的催化劑是過渡金屬複合物。
7.根據權利要求4、5和6的具有通式I的苯並二氫吡喃衍生物的製備方法，特徵為催化劑是包含選自銠、銥、釕和鈀的金屬的過渡金屬複合物。
8.根據權利要求4、5、6和7的具有通式I的苯並二氫吡喃衍生物的製備方法，特徵為催化劑是過渡金屬複合物，其中過渡金屬是與手性二磷烷配體絡合。
9.根據權利要求1的通式I的化合物作為藥品合成中間體的應用。
10.根據權利要求1的通式I的化合物作為顯示中樞神經系統作用的藥品合成中間體的應用。
11.根據權利要求1的通式I的化合物在(R)-2-〔5-(4-氟苯基)-3-吡啶甲基氨基甲基〕苯並二氫吡喃以及它們的鹽的合成中的應用，特徵是a)通式II的化合物 其中R1的意義如權利要求1中指出的意義，R2、R3和R4是H，並且X是O，藉助對映異構富集的催化劑進行氫化，b)特徵是，從上述得到的對映異構富集的通式I(R)和(S)化合物的混合物中，其中R1具有權利要求1中指出的意義，R2、R3和R4是H，且X是O，通過結晶製得通式I的對映異構純(R)化合物，其中R1的意義如權利要求1中指出的意義，R2、R3和R4是H，並且X是O，特徵是c)通式I的對映異構純的(R)化合物，其中，R1具有權利要求1中指出的意義，R2、R3和R4是H，且X是O，然後以常規方法還原，特徵是，d)從上述得到的通式I的(R)化合物中除去基團R1，其中R1具有權利要求1中指出的意義，R2、R3和R4是H，且X是H，H，特徵是，e)得到的(R)-(苯並二氫吡喃-2-基甲基)胺轉變為它的酸加合鹽，該化合物以已知的方式反應得到(R)-2-〔5-(4-氟苯基)-3-吡啶甲氨基甲基〕苯並二氫吡喃，如果合適，轉變為它的酸加合鹽，其中也可以在c)階段或d)階段之後從對映異構富集的(R，S)混合物中通過結晶回收(R)對映體。
全文摘要
公開的是通式(Ⅰ)的苯並二氫吡喃衍生物,其中R
文檔編號C07D405/12GK1329606SQ99814224
公開日2002年1月2日 申請日期1999年12月1日 優先權日1998年12月17日
發明者H·－H·博克爾, P·馬克爾特, C·米爾曼, N·施維克爾特 申請人:默克專利股份公司