一種治療中樞神經系統疾病的天麻苷元透皮凝膠劑的製作方法

2023-09-16 12:40:55

專利名稱：：一種治療中樞神經系統疾病的天麻苷元透皮凝膠劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及藥品
技術領域：
，具體涉及以對羥基苯甲醇(4-Hydroxybenzy1alcohol)為活性成分的藥物製劑。
背景技術：
：現代社會競爭日益激烈，生活節奏加快，精神壓力增大，失眠、眩暈、神經衰弱等等中樞神經疾病經常困擾著人們的工作與生活，而目前尚無治療此類疾病的特效藥物和方法，臨床上主要採用對症治療。其中，以天麻素為活性成分的注射與口服製劑為常用藥物。天麻素是從名貴中藥天麻中分離得到的活性成分，其水解後可生成天麻苷元。天麻苷元的化學名為對羥基苯甲醇(4-Hydroxybenzylalcohol)，化學結構式見下圖，它既能從天麻等植物中分離得到，也可採用化學合成的方法製備。天麻苷元為無色或淺黃色針狀晶狀物質，熔點為112115t:，微溶於水，可溶於乙醇等有機溶劑，常用作有機合成的中間體。藥理研究表明，天麻苷元的中樞抑制效應與天麻素相當，且毒性均較小。天麻素可在人體內代謝成天麻苷元而作用於腦部的苯二氮卓受體，產生鎮靜、鎮痛、抗驚厥等中樞抑制效應。但是，天麻素及其活性代謝產物天麻苷元在體內消除均較快，作用時間短，而中樞神經系統疾病往往病程較長，頻繁用藥給患者帶諸多不便。因此，有必要對天麻苷元的性能進行深入研究，以期尋求更為理想的給藥途徑。(A)(B)[oooe]天麻苷元(A)與天麻素(B)的化學結構
發明內容本發明所要解決的技術問題是針對中樞神經系統疾病的特點提供一種藥效持久的天麻苷元藥物製劑。本發明解決以上問題的技術方案如下所述—種治療中樞神經系統疾病的天麻苷元透皮凝膠劑，該凝膠劑由以下重量百分比的組分組成天麻苷元0.110%、透皮吸收促進劑0.52%、防腐劑0.031%、保溼劑510%、凝膠基質14%，醇溶劑535%，其餘為水；其中，所述的透皮吸收促進劑為氮酮、松節油、冰片或月桂硫酸鈉；所述的防腐劑為尼泊金乙酯、苯甲酸鈉、苯扎溴銨、三氯叔丁醇或山梨酸；所述的保溼劑為丙二醇或丙三醇；所述的基質為卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素或透明質酸；所述的醇溶劑為含乙醇或丙二醇。本發明所述的透皮凝膠劑，其中，所述的天麻苷元的優選含量範圍是15%，所述的醇溶劑最好是乙醇，在所述透皮凝膠劑中的重量百分比含量為30%。由於採用卡波姆為凝膠基質時，通常要加入適量的鹼(如三乙醇胺)進行鹼化，因此當所述的凝膠基質為卡波姆時，其在所述透皮凝膠劑中的含量為卡波姆與所加入鹼的用量之和。本發明所述的透皮凝膠劑可採用常規的凝膠劑的製備方法製備得到，本發明人推薦的方法如下所述取凝膠基質，加適量水溶解，再將天麻苷元、透皮吸收促進劑、防腐劑、保溼劑與醇溶劑混勻後加水至足量，攪勻，即得。儘管天麻素在人體內可代謝為天麻苷元而發揮治療作用，但因其脂溶性差，不易穿透皮膚，即使製備成透皮凝膠劑，也無法獲得理想的治療效果。然而，本發明人經實驗研究發現，天麻苷元卻具有良好的透皮特性，適合製備透皮製劑。在此基礎上，本發明人採用乙醇或丙二醇為溶劑，既增加了天麻苷元的溶解度，又加快了其穿透皮膚的速度，起到了進一步增效的作用。本發明所述的透皮凝膠劑通過皮膚局部給藥，藥物不斷從基質中釋放進入血液，持續補充體內被代謝掉的藥物，緩衝血藥濃度的波動，從而使血藥濃度更加平穩且藥效持久，彌補了天麻素現有注射與口服製劑作用時間短，需頻繁給藥的不足，更好地滿足了失眠、眩暈、神經衰弱等中樞神經系統疾病的治療需要。以下通過實驗進一步佐證本發明所述的透皮凝膠劑的上述有益效果。1天麻苷元與天麻素透皮特性的研究1.1天麻苷元的透皮性考察以天麻苷元飽和水溶液為供試液採用改良的Franz擴散池法進行測定。將處理好的皮膚(分別使用大鼠腹部與背部皮膚)固定於擴散池接口處，角質層面向供給池。有效擴散面積為1.77cm2，生理鹽水為接收液，接收池容量為17.5mL。，透皮擴散試驗儀的磁力攪拌轉速為200rpm，水浴溫度為(32±0.2)°C。於供給池內加入lmL供試液後開始計時，分別於1、2、4、6、8、10、12、21及24h從接受池中取樣200yL，同時補加等體積等溫生理鹽水。樣品適當稀釋後用超高效液相色譜(UPLC)法測定天麻苷元的濃度，並通過下式計算單位面積的累計透過量Qn(Pgcm—2)，formulaseeoriginaldocumentpage4式中Qn為t時間單位面積累積透過量，Cn為t時間濃度的測量值，&為t時間以前濃度的測量值，V。為接受液的總體積，、為每次取樣的體積，A為擴散池面積。以Qn對滲透時間t進行線性回歸，所得直線斜率即為穩態滲透速率常數Js(yg*cm—2『"，滲透係數P=J乂Cd(Cd為供試液藥物濃度)，直線截距為滯後時間Tlag(h)。結果見附圖l與表l。表1天麻苷元水飽和溶液的滲透參數(n=5)tableseeoriginaldocumentpage5由上述實驗可見，天麻苷元水飽和溶液的透皮速率較快，且無明顯時滯，經大鼠腹部皮腹24h累積透過量可達3218.4iigcm—2，明顯高於很多小分子藥物(如長春西汀259.2iigcm—V燈盞花素138.4yg.cm—2、炔雌醇8.6ygcm—2及倍他米松0.01ygcm—2)，表明天麻苷元具有良好的透皮特性，適合製備透皮製劑。1.2天麻素的透皮性考察取天麻素4mg*mL—1的供試液，採用上述透皮擴散試驗法，考察其透皮特性，結果在擴散液中未檢出天麻素，表明天麻素幾乎完全不能透過皮膚，這與其脂溶性差有關。1.3溶劑對天麻苷元透皮性的影響分別用水、10%乙醇、20%乙醇、30%乙醇及30%丙二醇配製含天麻苷元4mg'mL一1的供試液，採用上述透皮擴散試驗法，考察不同醇溶液對天麻苷元透皮性的影響。結果見附圖2和表2。表2天麻苷元在不同溶劑中的滲透參數(n=5)tableseeoriginaldocumentpage5本實驗數據顯示，乙醇與丙二醇對天麻苷元的透皮均有一定的促進作用，滲透係數隨醇濃度升高而增加，其中30%乙醇的促透效果最佳。以30%乙醇為溶劑製備天麻苷元的飽和溶液(溶解度為100.2mgmL—0，進行透皮擴散試驗，測得Js=(518.9±57.4)iigcm—2h—、P=(5.18±0.57)X10—3cmh—、Tlag=(0.21士0.21)h。由於溶解度顯著增加，與天麻苷元飽和水溶液相比，Js值提高近3倍。因此乙醇溶液作為溶劑兼具增溶與促透的效果，不僅能使天麻苷元透皮凝膠劑的載藥量加大，還能促進天麻苷元的吸收。2藥效學試驗2.1供試製劑的製備A、口服溶液將天麻苷元加入純水中，超聲使溶解，配製含天麻苷元4mg*mL—1的口服溶液。B、透皮凝膠本實驗中所使用的透皮凝膠為下述實施例1製得的本發明所述的天麻苷元透皮凝膠。2.2實驗方法取昆明種小鼠50隻，體重1822g，雌雄各半，隨機分成5組，每組10隻。分為陰性對照組於小鼠背部(剃毛面積為lcm2)塗抹空白凝膠，O.5h後腹腔注射戊巴比妥鈉；口服溶液I組灌胃天麻苷元100mgkg—、0.5h後腹腔注射戊巴比妥鈉；口服溶液II組灌胃天麻苷元100mg'kg—、3.Oh後腹腔注射戊巴比妥鈉；透皮凝膠I組經皮(背部，lcm2)給予天麻苷元凝膠50mgkg—、0.5h後腹腔注射戊巴比妥鈉；透皮凝膠II組經皮給予天麻苷元凝膠50mgkg—、3.Oh後腹腔注射戊巴比妥鈉。以上給予的戊巴比妥鈉均為催眠劑量40mg*kg—、以翻正反應消失達lmin以上作為睡眠的的判定標準，記錄各組小鼠的入睡潛伏時間及睡眠時間，結果見表3。表3天麻苷元含醇透皮凝膠對戊巴比妥鈉睡眠作用的影響組另u齊u量給戊巴比妥鈉入睡潛伏時間睡眠時間(tng'kg-1)時間(h)(min)(min)陰性對照組00.54.11±1.0941.71土14.12口服溶液I組1000.53.84±1.0669.89±35.99*口服溶液n組1003.03.53±0.6635.94±16.27透皮凝膠i組500.54.04±1.1255.86±28.42透皮凝膠n組503.03.32±0.7497.61±48.57"注與陰性對照組比較*P<0.05，**P<0.012.3實驗結果分析數據顯示，各組入睡潛伏時間的差異並不顯著，口服天麻苷元30min後能產生延長戊巴比妥鈉睡眠時間的作用，但給藥3h後這種效應消失，這與天麻苷元體內消除較快有關(在小鼠體內的生物半衰期約為15min)。而經皮給予天麻苷元含醇凝膠後，可持續地產生鎮靜催眠作用，並且中樞抑制效應隨時間延長而增強。3家兔皮膚剌激性試驗選取健康家免，採用同體左右側自身對比法進行皮膚剌激性試驗，設置兩個試驗組天麻苷元飽和溶液組與天麻苷元含醇凝膠劑組(含藥量5%)，每組3隻動物，單籠飼養。試驗前24h將家兔背部兩側毛剔除，去毛面積左、右各3cmX3cm，注意不要損傷皮膚。每天兩組動物右側去毛皮膚分別塗抹0.5mL天麻苷元飽和溶液(生理鹽水配製)或0.5g天麻苷元凝膠劑，左側皮膚則塗抹相應的空白基質作對照，然後用兩層紗布覆蓋，並用膠布加以固定。給藥6小時後除去覆蓋物，並用溫水清潔給藥部位，連續7d。在每次去除藥物後lh，再次貼敷前，以及術次給藥後1、24、48和72小時肉眼觀察，記錄紅斑及水腫、塗敷部位是否有色素沉著、出血點、皮膚粗糙或皮膚菲薄情況及其發生與消退時間，並按照表4與表5的標準對剌激性進行評價。計算觀察期內每天各組原發性剌激積分均值，結果見表6。表4皮膚剌激反應評分標準tableseeoriginaldocumentpage7表5皮膚剌激強度評價標準tableseeoriginaldocumentpage7表6家兔皮膚剌激試驗結果(n=3)tableseeoriginaldocumentpage7結果顯示試驗中兩組各有一隻家兔出現了輕度紅斑，停藥後反應消失，平均反應分值低於0.5，依照標準判定天麻苷元及其凝膠劑均無皮膚剌激性。圖1為天麻苷元飽和水溶液累積滲透曲線，其中，+是腹部皮膚累積滲透曲線，+是背部皮膚累積滲透曲線。圖2為天麻苷元在不同溶劑中的累積滲透曲線，其中，+是天麻苷元在水溶劑中的累積滲透曲線，+是天麻苷元在10%乙醇溶劑中的累積滲透曲線，+是天麻苷元在20%乙醇溶劑中的累積滲透曲線，一是天麻苷元在30%乙醇溶劑中的累積滲透曲線，+是天麻苷元在30%丙二醇溶劑中的累積滲透曲線。具體實施例方式實施例1處方天麻苷元5g卡波姆lg丙二醇5g三乙醇胺1.5g氮酮lg尼泊金乙酯0.03g乙酉享30g水56.47g製法取卡波姆溶於50ml水中，將天麻苷元、丙二醇、氮酮、尼泊金乙酯及乙醇混勻後加入，在攪拌下滴加三乙醇胺，並加水至100g，攪勻，即得澄明狀凝膠劑。實施例2處方天麻苷元lg卡波姆lg丙三醇10g三乙醇胺1.5g松節油lg苯甲酸鈉0.5g丙二醇20g水65g製法取卡波姆溶於50ml水中，將天麻苷元、丙三醇、松節油、苯甲酸鈉及丙二醇混勻後加入，在攪拌下滴加三乙醇胺，並加水至100g，攪勻，即得澄明狀凝膠劑。實施例3處方天麻苷元0.lg羧甲基纖維素鈉3g丙三醇10g冰片0.5g三氯叔丁醇0.lg乙醇5g水81.3g製法取卡羧甲基纖維素鈉溶於50ml水中，將天麻苷元、丙三醇、冰片、三氯叔丁醇及乙醇混勻後加入，並加水至100g，攪勻，即得澄明狀凝膠劑。實施例4處方天麻苷元10g透明質酸2.5g卡波姆0.丙二醇5g三乙醇胺0.月桂醇硫酸鈉2g苯扎溴銨0.乙醇35g水44.3g8製法取透明質酸與卡波姆溶於40ml水中，將天麻苷元、丙二醇、月桂醇硫酸鈉、苯扎溴銨及乙醇混勻後加入，在攪拌下滴加三乙醇胺，並加水至100g，攪勻，即得澄明狀凝膠劑。實施例5處方天麻苷元丙二醇山梨酸水5g10glg59g羥丙基甲基纖維素乙醇4glg20g製法取羥丙基甲基纖維素溶於50ml水中，將天麻苷元、丙二醇、氮酮、山梨酸及乙醇混勻後加入，並加水至100g，攪勻，即得澄明狀凝膠劑。9權利要求一種治療中樞神經系統疾病的天麻苷元透皮凝膠劑，該凝膠劑由以下重量百分比的組分組成天麻苷元0.1～10％，透皮吸收促進劑0.5～2％，防腐劑0.03～1％，保溼劑5～10％，凝膠基質1～4％，醇溶劑5～35％，其餘為水；其中所述的透皮吸收促進劑為氮酮、松節油、冰片或月桂醇硫酸鈉；所述的防腐劑為尼泊金乙酯、苯甲酸鈉、苯扎溴銨、三氯叔丁醇或山梨酸；所述的保溼劑為丙二醇或丙三醇；所述的凝膠基質為卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素或透明質酸；所述的醇溶劑為乙醇或丙二醇。2.根據權利要求1所述一種治療中樞神經系統疾病的天麻苷元透皮凝膠劑，其特徵在於所述的天麻苷元含量為15%。3.根據權利要求1或2所述的一種治療中樞神經系統疾病的天麻苷元透皮凝膠劑，其特徵在於所述的醇溶劑是乙醇，在所述透皮凝膠劑中的重量百分比含量為30%。全文摘要本發明提供一種治療中樞神經系統疾病的天麻苷元透皮凝膠劑，該凝膠劑由以下重量百分比的組分組成天麻苷元0.1～10％，透皮吸收促進劑0.5～2％，防腐劑0.03～1％，保溼劑5～10％，凝膠基質1～4％，醇溶劑5～35％，其餘為水。本發明所述透皮凝膠劑中的天麻苷元為中藥天麻的主要活性成分，具有良好的透皮特性，給藥後能迅速經皮膚吸收進入血液循環，發揮鎮靜、催眠等藥理作用，可用於失眠、眩暈、神經衰弱等中樞神經系統疾病的治療，具有持效、安全且易於生產製備的優點。文檔編號A61K47/36GK101785753SQ20101010901公開日2010年7月28日申請日期2010年2月4日優先權日2010年2月4日發明者劉中秋,吳越,蔡錚,黃娟申請人:南方醫科大學