7-氨基頭孢甲巰四氮唑的製備方法
2023-09-16 12:47:05
專利名稱：7-氨基頭孢甲巰四氮唑的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種頭孢類中間體7-氨基頭孢甲巰四氮唑的製備方法，該中間體用於頭孢甲肟、頭孢匹胺等的合成，屬醫藥化工技術領域。
背景技術：
7-氨基頭孢甲巰四氮唑，化學名稱7-氨基-3-[1_甲基-lH-四唑-5-硫甲
基]-頭孢-3-烯-4-羧酸。
化學結構式 7-氨基頭孢甲巰四氮唑，用於頭孢類產品如頭孢甲肟、頭孢匹胺等的合成，是由7-ACA與5-巰基-1-甲基四唑反應製得。 我們通過以不同工藝生產的7-氨基頭孢甲巰四氮唑為原料，製得鹽酸頭孢甲肟，通過質量研究及穩定性考察發現，製得的產品穩定性差，雜質含量高，易產生高分子聚合物雜質。大量的臨床試驗及研究已證實，P-內醯胺類抗生素過敏反應並非由藥物本身所致，而是與藥物中存在的高分子雜質有關。近年來臨床發現同一品種不同廠家的產品、同一品種不同批號的產品，有的易發生過敏反應，有的則不易發生過敏反應；也就是說，藥物的質量直接影響著過敏反應的發生率。高分子雜質的含量越低，過敏反應的發生率也就越低，反之，高分子雜質的含量越高，過敏反應的發生率也就越高。 本發明提供了一種新的7-氨基頭孢甲巰四氮唑的生產工藝，通過該工藝可以得到純度高、穩定性好的中間體7-氨基頭孢甲巰四氮唑，以此中間體為原料，可以生產出質量高、穩定性好的頭孢甲肟、頭孢匹胺等產品。 本發明的目的是提供一種能製得高純度7-氨基頭孢甲巰四氮唑的生產工藝，以解決以該中間體為母核的頭孢產品如頭孢甲肟、頭孢匹胺等的質量差、穩定性差、有關物質和聚合物等雜質高、含量低等問題，有助於提高產品質量和產品穩定性，更好的保證臨床用藥安全。 技術方案 以7_ACA、5-巰基-1-甲基四唑為起始原料，在乙腈中，冷至-10 l(TC ，加入三氟化硼_乙腈溶液，升溫至25 40°C ，攪拌3小時，冰浴冷卻至-10 l(TC 。攪拌下，將反應液傾入預冷至-10 l(TC的含EDTA和亞硫酸氫鈉的溶液中，維持0 l(TC用氨水調溶液pH2. 5，繼續攪拌1小時，過濾，濾餅用乙腈、水和丙酮洗滌，於40°C以下真空乾燥，得白色粉
發明內容具體實施方式
實施例1 在乾燥反應瓶中，加入7-ACA 2728(1.011101)、5-巰基-1-甲基四唑140g(l. 2mol)和乙腈1500ml，冷至0°C ，加入三氟化硼_乙腈溶液1200ml，升溫至25°C ，攪拌3小時，冰浴冷卻至0°C 。攪拌下，將反應液傾入預冷至0°C的2000ml含0. 5gEDTA的0. 25%的亞硫酸氫鈉溶液中，維持0 2t:用氨水調溶液pH2. 5，繼續攪拌lh，過濾，濾餅用乙腈、水30ml和丙酮洗滌，於4(TC以下真空乾燥，得白色粉末298g，重量收率110X，熔點263-265°C。
實施例2 在乾燥反應瓶中，加入7-ACA 2728(1.011101)、5-巰基-1-甲基四唑140g(l. 2mo1)和乙腈1500ml，冷至5°C ，加入三氟化硼_乙腈溶液1200ml，升溫至25°C ，攪拌3小時，冰浴冷卻至5°C 。攪拌下，將反應液傾入預冷至5°C的2000ml含0. 5gEDTA的0. 25%的亞硫酸氫鈉溶液中，維持0 2t:用氨水調溶液pH2. 5，繼續攪拌lh，過濾，濾餅用乙腈、水30ml和丙酮洗滌，於4(TC以下真空乾燥，得白色粉末305g，重量收率112%，熔點263-265°〇。
實施例3 在乾燥反應瓶中，加入7-ACA 2728(1.011101)、5-巰基-1-甲基四唑140g(l. 2mo1)和乙腈1500ml，冷至5°C ，加入三氟化硼_乙腈溶液1200ml，升溫至30°C ，攪拌3小時，冰浴冷卻至0°C 。攪拌下，將反應液傾入預冷至0°C的2000ml含0. 5gEDTA的0. 25%的亞硫酸氫鈉溶液中，維持0 2t:用氨水調溶液pH2. 5，繼續攪拌lh，過濾，濾餅用乙腈、水30ml和丙酮洗滌，於40°C以下真空乾燥，得白色粉末302g，重量收率111 % ，熔點263-265°C 。
COOH
H2N-
H H
、S
末，即7-氨基頭孢甲巰四氮唑c
化學反應式
COOH
HS
N-_
H H
H3 /
c丄
權利要求
一種頭孢類中間體7-氨基頭孢甲巰四氮唑的製備方法。其特徵為以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)(化合物III)與5-巰基-l-甲基四唑(化合物II)為起始原料，在適宜的溶劑(1)中，調節溫度-10～40℃，攪拌，加入適宜的抗氧劑，調節pH值，過濾，濾餅用適宜的溶劑(2)洗滌，真空乾燥，即得到該產品7-氨基頭孢甲巰四氮唑(化合物I)。FSA00000061651000011.tif
2. 如權利要求l所述的適宜的溶劑(1)，為二氯甲烷、乙腈、三氟化硼-乙腈、丙酮等如權利要求1所述的適宜的溶劑(2)，為乙腈、水、丙酮、乙酮等。
3. 如權利要求1所述的適宜的抗氧劑，為EDTA和亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等。
全文摘要
本發明提供一種頭孢類中間體7-氨基頭孢甲巰四氮唑的製備方法。該方法使用7-ACA為原料，在適宜的溶劑中，加入適宜的催化劑，與5-巰基-1-甲基四唑反應，得到中間體7-氨基頭孢甲巰四氮唑，該中間體應用於頭孢甲肟、頭孢匹胺等的合成。
文檔編號C07D501/04GK101787035SQ20101014426
公開日2010年7月28日 申請日期2010年3月17日 優先權日2010年3月17日
發明者徐斌 申請人:徐斌