人工肝用微囊懸浮型攪拌池式生物反應器的製作方法

2023-09-16 01:52:55 3

專利名稱：人工肝用微囊懸浮型攪拌池式生物反應器的製作方法
技術領域：
本發明屬於生物醫學技術領域，涉及一種醫療設備，尤其涉及一種應用於生物型 或混合型生物人工肝治療的核心裝置人工肝用微囊懸浮型攪拌池式生物反應器。
背景技術：
當前，肝衰竭病情危重，進展迅速，病死率極高，針對肝衰竭的治療一直是世界性 難題。而目前人工肝治療已經成為重型肝炎肝衰竭一個不可替代的治療手段，尤其是生物 人工肝在理論上可以代償肝臟的全部功能，代表著今後人工肝的發展潮流，面臨著巨大的 臨床需求，具有著廣泛的臨床應用前景。生物人工肝的基本原理是患者的血液或血漿流經 載有生物活性細胞的生物反應器，在此過程中，生物活性細胞一方面完成血液(血漿)中毒 性物質的代謝，同時將其合成的生物活性物質釋放入血，糾正內環境紊亂，暫時替代衰竭肝 髒的部分功能，為自體肝臟恢復或肝移植贏得機會，從而降低患者死亡率，達到治療目的。
生物反應器作為生物型或混合型生物人工肝治療的核心裝置，是外源性肝細胞和 病人血漿進行交換的場所，理想的生物反應器應該儘可能的提高肝細胞與病人血漿之間物 質交換的效率。當前國外已進行I-III期臨床驗證的生物人工肝裝置有BLSS、 AMC-BAL、 ELAD、 MELS、 H印atAssist等，多未達到預期的臨床療效。特別是目前應用最多的中空纖維 生物反應器，其細胞分布不均，粘附性差以及易成團的缺點已經限制了其進一步的發展。而 肝細胞微囊化由於三維的肝細胞生長環境及免疫隔離作用等諸多優點則成為人工肝領域 新的研究方向。依託肝細胞微囊化而構建的微囊化肝細胞生物反應器人工肝支持系統，在 提高物質交換效率方面的獨特優勢，可以更為高效的發揮生物人工肝的治療作用。微囊化 肝細胞生物反應器最初是採用固化床式生物反應器，但是其內的大量微囊化肝細胞的低灌 注狀態，及高剪切力作用，成為其極大的缺陷。因此當前的多為流化床式生物反應器，使得 微囊成懸浮流動狀態。然而當前研製成功的諸多微囊懸浮型生物反應器，其原理大多在於 藉助一定的流速使得微囊成懸浮流動狀態，必須有一個泵以更大的泵速帶動血漿形成充分 的流速，這樣必須配備一儲液池，在來自人體的低速血漿泵速與推動微囊灌流的高速泵速 之間起到一定的緩衝作用。儲液池的設置勢必增加了體外流出的血漿量，對於治療對象總 的血漿容量的要求有所提高，從而限制了人工肝治療的適用範圍。

發明內容
本發明的目的在於針對現有技術的不足，提供一種人工肝用微囊懸浮型攪拌池式 生物反應器。 本發明的目的是通過以下技術方案來實現的一種人工肝用微囊懸浮型攪拌池式 生物反應器，它包括上蓋部、主體部、微囊化肝細胞和磁力攪拌子；其中，所述上蓋部和主體 部螺紋配合銜接，上蓋部上設有液體進口和氣壓平衡孔；微囊化肝細胞和磁力攪拌子裝在 由上蓋部和主體部組成的腔內；主體部側壁接近底部有一液體出口，主體部內壁在液體出 口處設有緊貼內壁的細胞篩網，該細胞篩網直徑大於液體出口的管徑。
進一步地，所述氣壓平衡孔的孔內有濾膜。所述濾膜厚0. 22微米，濾膜材料為混
合纖維素酯。 進一步地，所述篩網為尼龍材料，孔徑為600至800目。所述上蓋部和主體部的材 料為塑料或有機玻璃。 本發明的有益效果是，本發明的人工肝用微囊懸浮型攪拌池式生物反應器呈立體 圓柱型，既藉助氣壓平衡孔起到普通儲液池的緩衝作用，又通過磁力攪拌作用使得反應器 內微囊成懸浮流動狀態，從而充分與重肝血漿相互作用，更加有效的發揮生物人工肝的治 療作用。本發明提供的人工肝用微囊懸浮型攪拌池式生物反應器還可根據臨床的具體實踐 要求，對內外雙腔容積大小比例進行重新設置，擴大或縮小，從而更加合理的應用於臨床。


圖1為人工肝用微囊懸浮型攪拌池式生物反應器的立體結構示意圖； 圖2為人工肝用微囊懸浮型攪拌池式生物反應器上蓋部和主體部示意圖； 圖3為人工肝用微囊懸浮型攪拌池式生物反應器的側面觀示意圖； 圖4為人工肝用微囊懸浮型攪拌池式生物反應器外接系統輔助裝置的示意圖； 圖中，1 、液體進口 ， 2、氣壓平衡孔，3、上蓋部，4、微囊化肝細胞，5、主體部，6、液體
出口，7、磁力攪拌子，8、磁力攪拌器，9、血漿分離器，10、膜氧合器，11、人工肝用微囊懸浮型
攪拌池式生物反應器，12、免疫吸附器。
具體實施例方式
如圖1所示，本發明的人工肝用微囊懸浮型攪拌池式生物反應器，總體外觀呈立 體圓柱型，可分為上蓋部3和主體部5上下兩部分。上蓋部3上有液體進口 l和氣壓平衡 孔2，液體進口 1供重肝血漿進入反應器腔內，氣壓平衡孔2可將反應器內腔與池外連通，保 持池內外大氣壓平衡，氣壓平衡孔2在孔內設置0. 22微米的濾膜，保證池內無菌狀態。上 蓋部3為外旋接口 ，與主體部5可螺紋配合緊密銜接，上蓋部3與主體部5通過螺旋口的設 計，使得微囊的裝入十分簡易。主體部5內裝有微囊化肝細胞4和磁力攪拌子7，主體部5 側壁有一液體出口 6，主體部5內壁在液體出口 6處設有緊貼內壁的細胞篩網，該細胞篩網 直徑略大於液體出口 6的管徑，緊貼於生物反應器的腔內壁，篩網為尼龍材料，孔徑為600 至800目。 如圖2所示，上蓋部3為外旋接口，與主體部5通過螺旋口經旋轉後可緊密銜接。 該生物反應器在打開後，可在無菌狀態下，向主體部5裝入滅菌後的磁力攪拌子7及微囊化 肝細胞4。 如圖1和圖4所示，該反應器上蓋部3有一液體進口 1和一氣壓平衡孔2，其中液 體進口 l外依次連接膜氧合器10及血漿分離器9的管道，由泵帶動，不斷經液體進口 1向 反應器內泵入重肝血漿。氣壓平衡孔2可將反應器內腔與外部連通，保持反應器內外大氣 壓平衡，氣壓平衡孔2在孔內設置0. 22微米的濾膜，保證池內無菌狀態。濾膜材料可為混 合纖維素酯等。反應器側壁接近底部有一液體出口6，其腔內側裝有細胞濾網。細胞篩網直 徑略大於液體出口 6的管徑，緊貼於生物反應器的內壁，篩網為尼龍材料，孔徑為600至800 目。經液體出口 6向外連接返回人體的血漿管道，其中途徑吸附免疫大分子的免疫吸附器12。本發明需要配套使用一磁力攪拌器8，通過設置適當的攪拌轉速，使得反應器內的肝細 胞微囊成懸浮流動狀態。 如圖4所示，反應器配套使用磁力攪拌器8，液體進口 1以塑料制血液淨化迴路管 外接膜氧合器IO，膜氧合器10以塑料制血液淨化迴路管外接血漿分離器9，液體出口 6以 塑料制血液淨化迴路管外接用於吸附免疫大分子的免疫吸附器12。通過設置磁力攪拌器8 適當的攪拌轉速，使得反應器內的肝細胞微囊成懸浮流動狀態。 反應器外殼材料可為塑料或有機玻璃，大小尺寸為反應器腔內半徑為5cm，除去 壁厚，反應器高為15cm，腔內容積約800ml。實際製作時可根據臨床實踐需要放大或縮小， 制定出最佳的尺寸。 本發明的人工肝用微囊懸浮型攪拌池式生物反應器與以往的微囊懸浮型生物反 應器相比，優勢在於 本發明提供的人工肝用微囊懸浮型攪拌池式生物反應器不僅僅可以起到反應器 的作用，還可以同時起到儲液池的作用。首先，本發明採用的是磁力攪拌作用，使得微囊成 懸浮流動狀態。因為在既往的實驗研究中，肝細胞微囊的製備工藝多為AC海藻酸鈉-殼聚 糖，ACA海藻酸鈉_殼聚糖_海藻酸鈉，APA海藻酸鈉_多聚賴氨酸_海藻酸鈉，其微囊極易 沉積下來，容易黏附在一起，難以分開。尤其是普通的微囊懸浮型流化床式生物反應器，其 在實際操作過程中液體的流速過高則對微囊有極大剪切力影響，太慢則微囊聚集成團，難 以分開。本發明採用磁力攪拌器，通過攪拌作用使得微囊成懸浮流動狀態，則避開了以上缺 陷。並且在具體實踐過程中，可以根據生物反應器內的微囊懸浮狀況，隨時選擇合適的攪拌 速度，增強了反應器的可操作性。另外，本發明藉助一氣壓平衡孔，使得生物反應器同時起 到了普通儲液池的緩衝作用，減少了整個系統中儲液池的配置，從而減少了體外流出的血 漿容量，從而降低了治療過程中治療對象的血容量改變帶來的危險，使得整個人工肝治療 過程中的安全性得到增加。 本生物人工肝用微囊懸浮型攪拌池式生物反應器，設計合理，功能全面，操作簡 易，適用性強，應用範圍廣泛，具有很好的應用前景。
權利要求
一種人工肝用微囊懸浮型攪拌池式生物反應器，其特徵在於，它包括上蓋部(3)、主體部(5)、微囊化肝細胞(4)和磁力攪拌子(7)。其中，所述上蓋部(3)和主體部(5)螺紋配合銜接，上蓋部(3)上設有液體進口(1)和氣壓平衡孔(2)；微囊化肝細胞(4)和磁力攪拌子(7)裝在由上蓋部(3)和主體部(5)組成的腔內；主體部(5)側壁接近底部有一液體出口(6)，主體部(5)內壁在液體出口(6)處設有緊貼內壁的細胞篩網，該細胞篩網直徑略大於液體出口(6)的管徑。
2. 根據權利要求1所述人工肝用微囊懸浮型攪拌池式生物反應器，其特徵在於，所述 氣壓平衡孔(2)的孔內有濾膜。
3. 根據權利要求1和2所述人工肝用微囊懸浮型攪拌池式生物反應器，其特徵在於，所 述濾膜厚0. 22微米，濾膜材料可為混合纖維素酯等。
4. 根據權利要求1所述人工肝用微囊懸浮型攪拌池式生物反應器，其特徵在於，所述 篩網為尼龍材料，孔徑為600至800目。
5. 根據權利要求1所述人工肝用微囊懸浮型攪拌池式生物反應器，其特徵在於，所述 上蓋部(3)和主體部(5)的材料可為塑料或有機玻璃。
全文摘要
本發明公開了一種人工肝用微囊懸浮型攪拌池式生物反應器，它包括上蓋部、主體部、微囊化肝細胞和磁力攪拌子；本發明的人工肝用微囊懸浮型攪拌池式生物反應器呈立體圓柱型，既藉助氣壓平衡孔起到普通儲液池的緩衝作用，又通過磁力攪拌作用使得反應器內微囊成懸浮流動狀態，從而充分與重肝血漿相互作用，更加有效的發揮生物人工肝的治療作用。本發明提供的人工肝用微囊懸浮型攪拌池式生物反應器還可根據臨床的具體實踐要求，對內外雙腔容積大小比例進行重新設置，擴大或縮小，從而更加合理的應用於臨床。
文檔編號A61M1/00GK101711898SQ200910155040
公開日2010年5月26日 申請日期2009年12月14日 優先權日2009年12月14日
發明者呂國良, 張安業, 朱春俠, 李蘭娟, 潘小平, 趙立夫, 郭靜 申請人:浙江大學