可注射的含水眼用組合物及其應用方法
2023-09-15 23:40:15
專利名稱：可注射的含水眼用組合物及其應用方法
技術領域：
本發明涉及可注射的含水眼用組合物。更具體而言，本發明涉及可注射的含水眼用組合物，其包含當將組合物注射至人或動物的眼中時用於增強該組合物的藥物遞送能力的複合劑(complexing agent)(例如,帶正電荷的聚合物或其它的化合物)。發明背景
玻璃體內注射劑通常用於將治療劑遞送至眼、特別是遞送至眼玻璃體液用於治療眼部疾病諸如年齡相關性黃斑變性(AMD)、糖尿病性黃斑水腫(DME)、炎症等。由於相對於其它的遞送機制諸如局部遞送而言，玻璃體內注射劑可以在眼的目標位置(例如，視網膜)提高生物利用度，所以經常是特別符合需要。玻璃體內注射劑雖然一般提供了需要的藥物遞送形式，但也有缺點，且可存在多種不同的併發症。許多治療劑甚至在玻璃體內注射之後仍然有穿透目標眼組織的困難。在一些情況下，穿透困難可由治療劑的溶解度或親水性低引起。在其它的情況下，難穿透的原因可以是由於治療劑的大小、分子量或其他的特性造成的低滲透性。玻璃體內注射劑還可能受困於其他的缺點。例如，對於含顆粒形式(例如，懸浮的亞微米顆粒或納米粒)的治療劑的玻璃體內注射劑，如果顆粒以不希望的方式分散，則所述玻璃體內注射劑能阻礙視覺。再例如，由於改變的注射角度和不同的眼睛大小可以引起遞送位置的顯著變化，所以使用玻璃體內注射劑會難以始終如一地向目標位置附近提供治療劑。又例如，特別是當治療劑為相對可溶時，玻璃體內注射劑可以導致向目標位置或其它的地方遞送不希望的高濃度的治療劑。除上文所述之外，通過玻璃體內注射劑遞送時，由於治療劑在注射後會經常在眼中快速分散，所以所遞送的治療劑會缺乏持續一段時間的作用。由於這種缺乏持續一段時間的作用會需要更高的注射頻率，所以特別不希望其出現。綜上所述,特別需要提供克服上文討論的缺點中的一個或所述缺點的任何組合的玻璃體內注射劑。因此，本發明提供了能實現更希望的玻璃體內注射的眼用組合物、系統和方法。發明概沭本發明涉及可注射的眼用組合物。所述組合物通常包含治療劑、複合劑和水。所述複合劑通常以一旦將組合物注射至眼中後足以在人眼的玻璃體液中形成粘度増加的物質的量提供。所述粘度増加的物質通常通過在玻璃體液中分解所述物質和/或治療劑從所述粘度増加的物質中擴散出來，而釋放治療劑。這有利地使得治療劑的釋放歷經延長了的時間。所述複合劑通常是帶正電荷的。優選的複合劑可選自聚-胺基酸、半乳甘露聚糖聚合物(例如，陽離子的-衍生的半乳甘露聚糖聚合物)、季銨化合物、纖維素聚合物或其組合。所述複合劑優選能與內源性透明質酸、膠原或這二者在玻璃體中複合(complex)以形成粘度増加的物質。發明詳沭本發明基於提供特別適於作為玻璃體內注射劑遞送的眼用組合物。所述眼用組合物通常包含眼用治療劑、複合劑和水。ー經注射後，複合劑即與玻璃體內源性成分(例如，透明質酸)複合(例如，產生離子相互作用)以在玻璃體中形成粘度増加的物質。有利地是，所述粘度増加的物質能有助於以下的ー項或多項a)減緩眼中的治療劑的釋放；b)阻止治療劑在眼中的不希望的移動；c)提供在眼中自然分解的緩釋介質；和/或d)通過降低視網膜暴露於高的治療濃度而減少ー些治療劑的視網膜毒性，或者其任意組合。除非另有指明，否則所有成分的濃度以％ (w/v)列出。本發明眼用組合物的治療劑通常顯示ー種或多種特定的性質，所述性質對於作為玻璃體內注射劑遞送該治療劑時通常將成為問題。由於治療劑的疏水性或其他性質，該治 療劑可顯示相對低的溶解度。或者，由於治療劑的親水性或其他性質，該治療劑可顯示相對高的溶解度。此外或作為選擇地，治療劑可具有相對高的分子量，這可影響所述治療穿透生物膜的能力。治療劑可以以固體、半固體或液體形式提供。尤其涉及所述治療劑作為顆粒以固體狀態存在(例如，亞微米或納米顆粒)，用複合劑形成的複合物(例如，陽離子的/陰離子的聚合物複合物)將包埋所述顆粒並通過一種或多種機制(至少是本文所述的機制中的ー些)釋放所述治療劑。當作為顆粒提供時，平均粒度通常是至少I納米、更通常是至少約10納米，且通常是小於10微米、更通常小於I微米、且甚至可能小於約500納米。本發明的具有相對低的溶解度治療劑意指所述治療劑顯示在水中的溶解度小於O. 01 %、更通常小於O. 005%。除非另外特別指出，否則用於本文中的在水中的溶解度在25°C和大氣壓下測定。這些相對不溶於水的治療劑通常是疏水的。因此，這些治療劑通常具有超過O. 3的log D，log D更優選超過O. 8、更優選超過I. 5且甚至可能超過2. 7或甚至超過5. O。用於本文的log D為在兩相中每ー相的所有形式的治療劑(離子化的加非離子化的)的濃度總和的比，所述兩相為辛醇相和水相。為測定分配係數，將水相的pH緩衝至7.4以使PH不被化合物的引入明顯幹擾。在一種溶劑中溶質的多種形式的濃度總和與另ー種溶劑中其形式的濃度總和之比的對數稱作Log D log D辛醇/水=log([溶質]辛醇/([溶質]離子化的水+[溶質]中性水))具有相對低的溶解度的治療劑的實例非限制性地包括甾族化合物(例如，皮質甾類)諸如地塞米松、潑尼松龍(例如，醋酸潑尼松龍)、氟代-留族化合物(例如，氟米龍)、曲安奈德等；具有多靶結合性質的受體酪氨酸激酶抑制劑(RTKi)，諸如N-[4-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基]-N' -(2-氟-5-甲基苯基)脲；和/或前列腺素H合成抑制劑(Cox I或Cox II)，也稱為環加氧酶I型和II型抑制劑，諸如雙氯芬酸、氟比洛芬、酮咯酸、舒洛芬、奈帕芬胺、氨芬酸、吲哚美辛、萘普生、布洛芬、溴芬酸、酮基布洛芬、甲氯芬那酸鹽(meclofenamate)、卩比羅昔康、舒林酸、甲芬那酸、ニ氟尼柳(diflusinal)、嚼丙嗪、託美汀、非諾洛芬、環丙沙星、苯噁洛芬、萘丁美酮(nabumetome)、依託度酸、保泰松、阿司匹林、羥基保泰松。
本發明的具有相對高的溶解度的治療劑意指所述治療劑顯示在水中的溶解度為至少0.3%，更通常至少1.0%。這些相對可溶於水的治療劑通常是親水的。因此，這些治療劑通常具有小於約O. I的log D，log D更通常小於約O. 05且甚至可能小於約O. 01。具有相對高的溶解度的治療劑的實例非限制性地包括氟喹諾酮類諸如莫西沙星、萬古黴素、加替沙星等，以及蛋白質類和/或肽類諸如蘭尼單抗(ranizumab)、貝伐單抗等，以及某些抗病毒藥物諸如更昔洛韋。本發明的具有高分子量的治療劑意指治療劑的平均分子量為至少1000道爾頓、更通常至少10，000道爾頓且甚至更通常為至少50，000道爾頓。平均分子量通常小於150，000道爾頓，而且可能小於80，000道爾頓。具有相對高分子量的治療劑的實例非限制性地包括蘭尼單抗、貝伐單抗、培加他尼(培加他尼鈉)等。用於本文的術語複合劑是能與ー種或多種玻璃體的內源性組分複合以形成粘度 增加的物質的化合物。所述複合優選通過複合劑和玻璃體的ー種或多種組分之間的離子相互作用(例如，吸引)而發生，儘管其他的相互作用(例如，化學反應)可作為選擇地或另外地形成複合物。優選的複合劑是帶陽離子(即，正)電荷的，因此它能與內源性透明質酸、膠原或這二者在玻璃體中形成離子複合物以形成粘度増加的物質。還優選所述複合劑是帶正電荷的聚合物。另外優選所述複合劑是生物學上相容的。還優選所述複合劑、所述複合劑和內源性玻璃體組分(例如，透明質酸)之間形成的複合物和由此形成的粘度增加的物質在玻璃體中是生物溶蝕的，以有助於所述粘度增加的物質和/或複合物在形成之後的逐步分解。所述粘度増加的物質和/或複合物的形成和分解在下文進ー步討論。有多種不同的可用作複合劑的化合物。高度優選的化合物非限制性地包括聚胺基酸、半乳甘露聚糖(例如，陽離子衍生物(cationic-derivatized))、胺化合物、纖維素化合物(例如，陽離子纖維素化合物)、季銨化合物或其任意組合。當然，根據化學特性一種複合劑可被歸類至超過ー種的這些類別。每ー種這些複合劑可以以聚合物和/或帶正電荷的形式提供。複合劑在本發明的組合物中通常以至少O. 01W/v%、更通常至少O. lW/v%且甚至更通常為至少O. 5w/V%的量存在。複合劑的濃度通常還不超過約10w/V%、更通常不超過約3w/v%且甚至可能不超過I. 0w/v%。聚-胺基酸可以包括胺基酸的多個重複單元形成的任何聚合物。實例非限制性地包括聚賴氨酸、聚精氨酸、聚組氨酸等。當使用時，聚胺基酸在組合物中通常以至少O. 05w/V %、更通常以至少O. 2W/v%且甚至更通常以至少O. 7W/v%的濃度存在，以及通常以小於10. 0w/v%、更通常以小於5. 0w/v%且甚至更通常以小於I. 4w/v%的濃度存在。聚賴氨酸是優選的聚胺基酸。聚賴氨酸通常具有以下化學式II (I) (C6H12N2O)n其中η = 2 至 10，000。示例性的聚賴氨酸包括聚-L-賴氨酸、聚-D-賴氨酸、外消旋聚-DL-賴氨酸、其衍生物及其組合物。除非另外特別指出，否則預期任何的α聚賴氨酸、ε聚賴氨酸、聚-L-賴氨酸、聚-D-賴氨酸、其任何衍生物、其任何組合等均可用於本發明。然而，聚-ε -L-賴氨酸是優選的，且因此組合物的賴氨酸可以完全是或基本上完全是聚-ε -L-賴氨酸。當涉及聚-ε -L-賴氨酸吋，術語「基本上完全」意指組合物中以重量計至少70%且更優選以重量計至少90%的賴氨酸是聚-ε -L-賴氨酸。根據以下流程可以形成聚-ε -L-賴氨酸
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實施例
實施例I將聚-L-賴氨酸水溶液(I % )注射至基質材料中。聚-賴氨酸上的胺基團具有約10. 5的PKa值，且帶正電荷，並可溶於酸性至中性溶液(其中電荷密度取決於pH)。基質材料由從切除的豬眼或兔眼獲得的玻璃體液形成。因此，所述基質材料通常包含透明質酸和膠原。一旦注射後，聚-L-賴氨酸與透明質酸和/或膠原在基質材料中形成凝膠複合物形式的粘度增加的物質。之後，每種粘度增加的物質歷經不同的延長了的時間緩慢地溶蝕。實施例2將陽離子瓜爾膠C261N(1%水溶液)注射至基質材料中。基質材料由從切除的豬眼或兔眼獲得的玻璃體液形成。因此，所述基質材料通常包含透明質酸和膠原。一旦注射後，陽離子瓜爾膠與透明質酸和/或膠原在基質材料中形成凝膠複合物形式的粘度増加的物質。之後，每種粘度増加的物質歷經不同的延長了的時間緩慢地溶蝕。
實施例3將脫こ醯殼多糖和脫こ醯殼多糖的水溶性衍生物諸如脫こ醯殼多糖乳酸鹽和羧基甲基脫こ醯殼多糖注射至基質材料中。脫こ醯殼多糖上的胺基團具有約6. 5的pKa值，且帶正電荷，並可溶於酸性至中性溶液(其中電荷密度取決於PH和こ醯化值％程度)。基質材料由從切除的豬眼獲得的玻璃體液形成。因此，所述基質材料通常包含透明質酸和膠原。一旦注射後，脫こ醯殼多糖及其衍生物與透明質酸和/或膠原在基質材料中各自形成凝膠複合物形式的粘度増加的物質。之後，每種粘度増加的物質歷經不同的延長了的時間緩慢地溶蝕。實施例4將不同等級的羥基こ基纖維素的季銨鹽(S0FTCAT聚合物)注入實施例I中所述的基質材料中。所述聚合物與透明質酸和/或膠原在基質材料中各自形成凝膠複合物形式的粘度增加的物質。之後，每種粘度增加的物質歷經不同的延長了的時間緩慢地溶蝕。實施例5將不同等級的CELQUAT聚合物注入實施例I中所述的基質材料中。所述聚合物與透明質酸和/或膠原在基質材料中各自形成凝膠複合物形式的粘度増加的物質。之後，每種粘度増加的物質歷經不同的延長了的時間緩慢地溶蝕。申請人:明確引入了本公開內容中所有引用的文獻的全部內容。此外，當量、濃度或其它值或參數是作為範圍、優選範圍或一系列優選的上限值和優選的下限值給出時，應當將其理解為具體公開了由任何範圍上限或優選值和任何範圍下限或優選值的任何ー對所形成的所有範圍，而不論該範圍是否被単獨公開。當本文述及數值範圍時，除非另有說明，否則所述範圍意在包括其端值及範圍內所有的整數和分數。當限定某一範圍時，並不意味著本發明的範圍受限於所述及的特定的值。通過考慮本說明書和實施本文所公開的發明，本發明其它實施方案對於本領域的技術人員將是顯而易見的。本說明書和實施例僅僅應被理解為是示例性的，本發明真正的範圍和主g如所附權利要求及它們的等同內容所示。
權利要求
1.可注射的眼用組合物，其包含 治療劑； 複合劑，所述複合劑的量在一旦將所述組合物注射至人眼中後足以在眼的玻璃體液中形成粘度增加的物質；和 水； 其中所述粘度増加的物質歷經延長了的時間在玻璃體液中分解以釋放所述治療劑和/或所述治療劑歷經延長了的時間從所述粘度増加的物質中擴散出來。
2.權利要求I中的組合物，其中所述複合劑是帶正電荷的，且選自半乳甘露聚糖聚合物、聚-胺基酸、季銨化合物、纖維素聚合物或其組合。
3.權利要求I或2中的組合物，其中所述治療劑是蛋白質或肽。
4.權利要求1、2或3中的組合物，其中所述治療劑是親水的。
5.權利要求1、2或3中的組合物，其中所述治療劑是疏水的，且作為納米粒、亞微米顆粒、微粒或其組合而被包埋。
6.前述權利要求中任意一項的組合物，其中所述複合劑的量至少是組合物的O.Olw/V %但不超過組合物的10w/v%。
7.前述權利要求中任意一項的組合物，其中所述複合劑使得形成的粘度増加的物質具有能夠使所述物質在所述延長了的時間中的大部分時間中相對於眼保持基本穩定的密度。
8.權利要求6中的組合物，其中所述大部分是指所述延長了的時間的至少50%。
9.權利要求6或7中的組合物，其中所述基本穩定意指在所述延長了的時間中的大部分時間中所述物質的中心的移動不超過5毫米。
10.前述權利要求中任意一項的組合物，其中所述延長了的時間至少是20天。
11.前述權利要求中任意一項的組合物，其中所述複合劑與內源性透明質酸、膠原或這二者形成複合物以形成所述粘度增加的物質。
12.前述權利要求中任意一項的組合物，其中所述組合物基本上或完全不含透明質酸。
13.前述權利要求中任意一項的組合物，其中所述組合物包含在注射器中，所述注射器具有適於玻璃體內注射劑的針頭。
14.形成和/或施用玻璃體內注射劑的方法，所述方法包括 將權利要求1-13中任意一項中的組合物裝入注射器；和 使用所述注射器將組合物注射至人眼中。
全文摘要
本發明涉及提供適用於玻璃體內注射劑的眼用組合物。所述組合物包含一定量的複合劑，所述複合劑與眼中的一種或多種內源性組分(例如，透明質酸)反應以形成粘度增加的物質。所述粘度增加的物質能有助於創造符合需要的治療劑的釋放特性。
文檔編號A61K47/34GK102695497SQ201080042658
公開日2012年9月26日 申請日期2010年9月21日 優先權日2009年9月23日
發明者E·J·卡斯蒂略, M·A·喬罕, T·C·霍曼, W·W·韓 申請人:愛爾康研究有限公司